Acción y mecanismo

Rimonabant es un agente empleado en las terapias de reducción de peso en pacientes con sobrepeso y obesidad. Actúa como antagonista selectivo de los receptores CB1 cannabinoides. El sistema endocannabinoide está presente en cerebro y tejidos periféricos, incluyendo adipocitos, donde se encuentra implicado en múltiples funciones que afectan al equilibrio energético, al metabolismo de la glucosa y, especialmente, de los lípidos, así como en las neuronas del sistema mesolímbico, donde modula el sistema de recompensa/motivación implicado en la regulación del apetito y de la adicción a las drogas.
El fármaco facilita la reducción de una media de 5 kg a lo largo de un año (en relación al placebo), aunque el efecto es algo menor en los pacientes con diabetes de tipo 2 (alrededor de 4 kg al año).
Tras un año de tratamiento, la reducción media de peso obtenida con rimonabant es de 6,2-6,9 kg, frente a 1,5-1,8 con placebo. Esta diferencia se mantiene durante un segundo año de tratamiento (7,5 vs. 2,5 kg). Es importante indicar que la mayor parte de la pérdida de peso se produce durante los primeros 9 meses de tratamiento, manteniéndose el peso de forma más o menos constante con la continuación del tratamiento. La suspensión del tratamiento conduce a la recuperación del peso perdido.
Aunque no se dispone de estudios clínicos directamente comparativos con otros fármacos uti-lizados en el tratamiento de la obesidad, como orlistat y sibutramina, se ha llevado a cabo un meta-análisis (Rucker, 2007) en el que se ha observado que la reducción media de peso a lo largo de un año de tratamiento, en circunstancias similares, es de 2,9 kg con orlistat, 4,2 kg con sibutramina y 4,7 kg con rimonabant.
Como ocurre con orlistat y sibutramina, hay una alta tasa de abandonos del tratamiento con rimonabant, que se sitúa en torno al 45-50%, muy similar a la observada con placebo. Por otro lado, y también de forma similar a lo que ocurre con los otros agentes antiobesidad, se ha observado que los pacientes recuperan el peso perdido tras la suspensión del tratamiento.

Farmacocinética

– Absorción: Se desconoce la biodisponibilidad oral. Las Cmax se alcanzaron en aproximadamente 2 horas con unos niveles plasmáticos en estado estacionario alcanzados en 13 días (Cmáx = 196 ± 28,1 ng/ml; Ctrough = 91,6 ± 14,1 ng/ml; AUC0-24 = 2960 ± 268 ng.h/ml). El análisis farmacocinético de la población demostró menos fluctuaciones en la concentración plasmática desde el pico hasta el valle pero no hubo diferencias en el AUC en el estado estacionario a medida que el peso se incrementó. A medida que el peso se incrementa de 65 a 200 kg se espera una disminución de la Cmáx del 24 % y se espera un aumento de la Ctrough del 5 %. El tiempo hasta
alcanzar el estado estacionario es más largo en pacientes obesos (25 días) como consecuencia del mayor
volumen de distribución en estos pacientes.
* Efecto de los alimentos: La administración en ayunas o con una alimentación alta en grasa demostró que la Cmáx y el AUC se incrementaron un 67 % y un 48 % respectivamente, en condiciones de alimentación. En estudios clínicos, se tomó por la mañana y normalmente antes de desayunar.
– Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es alta (> 99,9 %). El volumen aparente de distribución parece
estar relacionado con el peso corporal, con pacientes obesos que poseen un volumen de distribución más
alto que los sujetos con un peso normal.
– Metabolismo: Rimonabant se metaboliza in vitro vía CYP3A y vía amidohidrolasa (predominantemente hepática). Los metabolitos carecen de actividad farmacológica.
– Eliminación: Se elimina principalmente por metabolismo y posterior excreción biliar de los metabolitos.
Sólo aproximadamente un 3 % de la dosis de rimonabant se elimina por la orina, mientras que
aproximadamente el 86 % de la dosis se excreta en las heces como fármaco inalterado y metabolitos. En
pacientes obesos, la semivida de eliminación es más larga (alrededor de 16 días) que en pacientes no obesos (alrededor de 9 días) debido al mayor volumen de distribución.
– Poblaciones especiales:
* Raza: Los sujetos de raza negra pueden tener hasta un 31 % más baja la Cmáx y un 43 % más bajo el AUC que pacientes de otras razas.
* Género: La farmacocinética fue similar en los pacientes mujeres y hombres.
* Ancianos: Los pacientes ancianos tienen una exposición ligeramente mayor que los pacientes jóvenes. Se estima que un paciente de 75 años tendrá un 21 % más alta la Cmáx y un 27 % más alto el AUC que un paciente de 40 años.
* Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática leve no altera la exposición a rimonabant. Los datos son insuficientes en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se han evaluado pacientes con insuficiencia hepática grave.
* Insuficiencia renal: No se ha estudiado específicamente. Los datos limitados sugieren un incremento en la exposición en pacientes con insuficiencia renal moderada (incremento del 40 % en el AUC). No hay datos en insuficiencia renal grave.

Indicaciones

– [OBESIDAD], [SOBREPESO]: Como adyuvante de la dieta y el ejercicio para el tratamiento de pacientes obesos (IMC >30 kg/m2), o pacientes con sobrepeso (IMC > 27 kg/m2) con factor(es) de riesgo asociados, como la diabetes tipo 2 o dislipemia.

Posología

– Adultos, oral: 20 mg/24 h.
– Duración del tratamiento: La seguridad y eficacia de rimonabant no han sido evaluadas más allá de los 2 años.
– Ancianos: No se precisan ajustes de dosis en pacientes ancianos. Debe utilizarse con precaución en pacientes mayores de 75 años.
– Insuficiencia hepática: No se precisan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.
– Insuficiencia renal: No se precisan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave.
Niños: No está recomendado en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre eficacia y
seguridad.
– Normas para la correcta administración: Tomar por la mañana antes del desayuno. El tratamiento debe acompañarse de una dieta ligeramente baja en calorías.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– Embarazo y lactancia.
– [DEPRESION] y/o tratamiento antidepresivo en curso: Se han notificado casos de trastornos depresivos o alteraciones del humor con síntomas depresivos en hasta un 10% de los pacientes en tratamiento con rimonabant, e ideación suicida en hasta un 1 %. No debe utilizarse rimonabant en pacientes con [TENDENCIAS SUICIDAS] en el momento actual y/o historia de ideación suicida y trastorno depresivo, a menos que los beneficios del tratamiento se consideren mayores que los riesgos en el paciente concreto.

Precauciones

– [PSICOSIS], [ESQUIZOFRENIA] y otros trastornos psiquiátricos: No se recomienda el tratamiento con rimonabant en pacientes con enfermedad psiquiátrica no controlada. Si la enfermedad psiquiátrica se diagnostica durante la terapia con rimonabant, el tratamiento debe interrumpirse.
– Pueden aparecer trastornos depresivos en pacientes que no tienen factores de riesgo evidentes aparte de obesidad. Tras la comercialización del medicamento más de la mitad de los pacientes presentan estos trastornos durante el primer mes de tratamiento, subiendo esta proporción a un 80% de los pacientes durante los tres primeros meses. Si se diagnosticase depresión durante el tratamiento con rimonabant, éste deberá interrumpirse.
– [EPILEPSIA]: No se ha estudiado en pacientes en tratamiento para la epilepsia. En los ensayos clínicos no se
observaron diferencias en la incidencia de convulsiones entre los pacientes en tratamiento con rimonabant
y los que recibieron placebo. Sin embargo, el tratamiento con rimonabant debe utilizarse con precaución
en estos pacientes.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Se metaboliza a través del hígado, por lo que se aconseja precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Ausencia de datos en insuficiencia hepática grave, por lo que no se recomienda su uso.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia renal moderada. No existen datos en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no se debe administrar en caso de embazazo o lactancia. Las pacientes deben informar a su médico si se quedan embarazadas durante el tratamiento.
– Se aconseja tomar por la mañana antes del desayuno.
– No se debe modificar la dosis, sin el consentimiento del médico.
– Los pacientes, especialmente a aquellos con historial de trastornos depresivos/alteraciones del humor (y familiares u otras personas próximas) deben vigilar posibles síntomas de depresión o cambios de humor, y comunicarlo de inmediato al médico.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El uso de este medicamento está contraindicado en pacientes que tengan depresión mayor y/o estén recibiendo tratamiento antidepresivo. Se estudiará cuidadosamente si el paciente ha tenido algún episodio depresivo en el pasado con el objeto de evaluar los riesgos potenciales del tratamiento con rimonabant.
– No se recomienda su uso en pacientes que presenten tendencias suicidas, o con antecedentes de las mismas y trastorno depresivo, a menos que los beneficios superen a los riesgos, por lo que cada caso se evaluará individualmente.
– No se recomienda su uso en pacientes con enfermedad psiquiátrica no controlada.
– Después del inicio del tratamiento con rimonabant, deberá realizarse un seguimiento activo de signos y síntomas de trastornos psiquiátricos en el paciente, especialmente depresión. Los trastornos depresivos pueden aparecer en pacientes que no tienen factores de riesgo evidentes aparte de obesidad ya que se ha observado que tras la comercialización del medicamento más de la mitad de los pacientes presentan estos trastornos durante el primer mes de tratamiento, subiendo esta proporción a un 80% de los pacientes durante los tres primeros meses.
– Si se diagnosticase depresión o una enfermedad psiquiátrica durante el tratamiento con rimonabant, éste deberá interrumpirse, realizándose un seguimiento del paciente para tratarlo adecuadamente.
– Debe utilizarse con precaución en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona).
– Los pacientes que sufrieron un acontecimiento cardiovascular (p. ej. infarto de miocardio, ictus) en los 6
meses previos, se excluyeron de los estudios con rimonabant.
– El tratamiento debe acompañarse de una dieta ligeramente baja en calorías.

Interacciones

* Rimonabant se metaboliza a través del CYP3A y amidohidrolasa (predominantemente hepática). La administración conjunta con inhibidores del CYP3A4 dará lugar a un incremento en la exposición a rimonabant. La administración conjunta con inductores del CYP3A4 se espera que reduzca la exposición a rimonabant.
– Inhibidores del CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona): .
Ketoconazol es un potente inhibidor del CYP3A4 que incrementa el AUC de rimonabant un 104 %. Con otros inhibidores potentes del CYP3A4, se espera un incremento similar en la exposición. Se recomienda precaución durante el uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4.
– Inductores del CYP3A4 (p. ej rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hierba de San Juan): Teóricamente cabe esperar que la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 pueda reducir la concentración plasmática de rimonabant y dar lugar a una pérdida de eficacia.
– La administración conjunta de orlistat, etanol o lorazepam no tuvo efecto significativo en los niveles
plasmáticos de rimonabant.
– Capacidad de rimonabant de afectar a otros medicamentos: No se ha estudiado el efecto inhibidor in vivo sobre CYP2C8. Sin embargo, in vitro, rimonabant tuvo un efecto inhibidor leve sobre CYP2C8. El potencial inhibidor in vivo sobre CYP2C8 parece ser bajo. Rimonabant no inhibe o induce otras enzimas CYP o P-glicoproteínas (P-gp), in vitro. Esto se confirmó clínicamente con estudios específicos utilizando midazolam (sustrato CYP 3A4) y warfarina (sustrato CYP 2C9) y digoxina (un sustratro P-gp).
El estado de equilibrio farmacocinético de una combinación de anticonceptivos orales, etinilestradiol y levonorgestrel, no se alteró significativamente tras la administración concomitante de rimonabant.

Embarazo

Los datos en animales no son concluyentes pero sugieren posibles efectos tóxicos sobre el desarrollo embrional/fetal. Te tal manera, que los estudios en animales de experimentación indican que para el desarrollo normal del embrión, el transporte ductal del óvulo y la implantación, son necesarios niveles muy precisos del endocannabinoide anandamida. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos, aunque hay alguna comunicación donde se cita el resgo de embarazos ectópicos en mujeres jóneves con el uso de este medicamento. No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. No se recomienda su uso durante el embarazo. Las pacientes deben informar a su medico si se quedan embarazadas durante el tratamiento.

Lactancia

Se excreta en la leche materna en ratas, adicionalmente podría inhibir el reflejo succionador en el lactante. No se sabe si rimonabant se excreta en leche humana. Uso contraindicado.

Niños

Debido a la falta de datos sobre eficacia y seguridad no se recomienda en niños menores de 18 años.

Ancianos

No se han observado efectos adversos específicos en este grupo de edad. No obstante, debe utilizarse con
precaución en pacientes mayores de 75 años.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Rimonabant carece de efecto significativo sedativo o cognitivo.

Reacciones adversas

Un 14% de los pacientes abandonan el tratamiento alegando reacciones adversas, frente un 8% con placebo. Los efectos adversos más frecuentes son de naturaleza digestiva: (náuseas, diarrea, y vómitos) y neurosiquiátricos (ansiedad, insomnio, mareos y síntomas depresivos). La incidencia de efectos adversos graves fue ligeramente superior al placebo (5,9 vs. 4,2%)
Se notificaron trastornos depresivos en el 3,2% de los pacientes obesos o pacientes con sobrepeso con
factores de riesgo asociados, fueron de gravedad leve o moderada, y desaparecieron en todos los casos con un tratamiento correctivo o tras la suspensión del rimonabant.
– Infecciones: (>10%): [INFECCIONES RESPIRATORIAS]. (1-10%): [GASTROENTERITIS], [SINUSITIS].
– Psiquiátricos: (1-10): [DEPRESION], [ALTERACIONES DEL HUMOR] con síntomas depresivos, [ANSIEDAD], [IRRITABILIDAD], [NERVIOSISMO], [TRASTORNOS DEL SUEÑO], [INSOMNIO]. (0.1-1%): [ANGUSTIA], [COLERA], disforia, [TENDENCIAS SUICIDAS], [AGRESIVIDAD]. (0.01-0.1%): [ALUCINACIONES].
Los trastornos depresivos pueden aparecer en pacientes que no tienen factores de riesgo evidentes aparte de obesidad. Tras la comercialización del medicamento más de la mitad de los pacientes han presentado estos trastornos durante el primer mes de tratamiento, subiendo esta proporción a un 80% de los pacientes durante los tres primeros meses. Si se diagnosticase depresión durante el tratamiento con rimonabant, éste deberá interrumpirse.
– Sistema nervioso: (1-10%): [AMNESIA], [MAREO], [HIPOESTESIA], [CIATICA], [PARESTESIA]. (0.1-1%): [LETARGO].
– Vasculares: (1-10%): [SOFOCOS].
– Respiratorios: (0.1-1%): [HIPO].
– Gastrointestinales: (>10%): [NAUSEAS]. (1-10%): [DIARREA], [VOMITOS], [DISPEPSIA], [SEQUEDAD DE BOCA].
– Piel: (1-10%): [PRURITO], [EXCESO DE SUDORACION]. Con menor frecuencia, [EXCESO DE SUDORACION] por la noche.
– Musculoesqueléticos: (1-10%): [TENDINITIS], [CALAMBRES MUSCULARES], espasmos musculares.
– Generales: (1-10%): [ASTENIA]/fatiga, [GRIPALES, SINTOMAS], caída , contusión, sobrecarga en articulaciones.

Sobredosis

– Síntomas: En un estudio de tolerabilidad a dosis únicas, fueron administradas dosis de hasta 300 mg, a un número limitado de sujetos y solamente se notificaron dolor de cabeza, euforia, fatiga e insomnio. El perfil farmacocinético demuestra que se alcanza un plateau de exposición a los 180 mg.
– Tratamiento: No existe antídoto específico para rimonabant; por lo tanto en caso de sobredosis se deben iniciar las medidas de soporte necesarias. El tratamiento debería consistir en las medidas generalmente utilizadas para el manejo de las sobredosis, como mantener las vías respiratorias sin obstrucción, monitorización de la función cardiovascular y medidas de soporte y sintomáticas generales.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril de 2008.