Acción y mecanismo

Antiviral anti-retrovirus, inhibidor de la proteasa del VIH. La proteinasa VIH es un enzima que produce roturas específicas de las proteínas precursoras virales en las células infectadas para originar partículas virales con capacidad infecciosa. Ritonavir es un inhibidor reversible y selectivo de las proteinasas VIH-1 y VIH-2, lo que origina la producción de partículas de VIH con morfología inmadura que han perdido la capacidad de iniciar nuevos ciclos de infección. Su afinidad por las protienasas virales es mucho mayor que por las humanas. Tiene un efecto entre sinérgico y aditivo con diversos inhibidores de la transcriptasa inversa (ej: zidovudina, zalcitabina, didanosina).

Farmacocinética

Vía oral: Alcanza una concentración sérica máxima de 11.2 µg/ml (en equilibrio estacionario con dosis orales de 600 mg/12 h) al cabo de 4 h. Los alimentos aumentan la absorción oral.
Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 20-40 l, siendo distribuido en el organismo de forma amplia, siendo hígado, glándulas suprarrenales, páncreas, riñon y tiroides donde se obtuvieron las concentraciones mayores (estudios realizados en ratas). Difunde escasamente a través de la barrera hematoencefálica. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 98-99%.
Es metabolizado ampliamente en el hígado, por el sistema P-450 (principalmente por el isoenzima CYP3A4), dando lugar a metabolitos, uno de ellos posee actividad antiviral similar a la del fármaco original (no obstante el AUC del metabolito es el 3% del fármaco original). Es eliminado en un 86% con las heces. Su semivida de eliminación es de 3 a 5 h (se incrementa en pacientes con insuficiencia hepática). Prácticamente no es eliminable mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Indicaciones

-[SIDA]:en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 (adultos y niños mayores de 2 años).
En pacientes previamente tratados con inhibidores de proteasa la elección de ritonavir debería basarse en pruebas de resistencia viral e historia del tratamiento del paciente.

Posología

Adultos y niños mayores de 12 años (oral): 600 mg/12 h.
* Tratamiento combinado con un solo inhibidor de proteasa (IP): iniciar el tratamiento con 300 mg/12 h durante 3 días, aumentando a intervalos de 100 mg/12 h, hasta alcanzar la dosis de 600 mg/12 h, en un periodo máximo de 14 dias. Los pacientes no deben estar mas de 3 días con un tratamiento de 300 mg/12 h.
* Tratamiento combinado con dos inhibidores de proteasa (IP): la experiencia clínica con terapia doble que incluyan dosis terapéuticas de ritonavir con otro inhibidor de proteasa es limitada. Ritonavir inhibe extensamente el metabolismo de la mayoría de los inhibidores de proteasa disponibles. Por tanto, cualquier consideración de terapia doble con ritonavir debe tener en cuenta la interacción farmacocinética y los datos de seguridad de los medicamentos involucrados. Existe una resistencia cruzada extensa en esta clase de medicamentos. Se debe considerar la combinación de dos IP con el mínimo de solapamiento de patrones de resistencia. El uso de ritonavir en estos regímenes debe guiarse por estos factores.
Ritonavir como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa (IP): en la práctica clínica, ritonavir se utiliza frecuentemente como un potenciador farmacocinético (a dosis bajas de 100 – 200 mg una o dos veces al día) para elevar las concentraciones plasmáticas de otros IP, en los pacientes adultos infectados por el VIH.
El uso de ritonavir con saquinavir ha sido utilizado con una cuidadosa titulación de la dosis iniciando la dosificación de ritonavir con 300 mg dos veces al día.
El uso de ritonavir con indinavir ha sido utilizado con una cuidadosa titulación de la dosis iniciando la dosificación de ritonavir con 200 mg de ritonavir dos veces al día, aumentando a intervalos de 100 mg dos veces al día, hasta alcanzar 400 mg dos veces al día durante dos semanas.
Niños mayores de 2 años: Dosis inicial 250 mg/m2, con aumentos de dosis a razón de 50 mg/m2/12 h cada 2-3 días hasta alcanzar la dosis recomendada de 350 mg/m2/12 h, y sin exceder de 600 mg/12 h.
– Insuficiencia renal: actualmente no existen datos específicos en este grupo de pacientes. Ya que ritonavir se liga en elevada proporción a proteínas, es poco probable que se elimine significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.
– Insuficiencia hepática: ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Los datos farmacocinéticos indican que no parece necesario un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático medio a moderado.
– Normas para la correcta administración: Tomar preferentemente con alimento (se sugiere tomar la solución junto con un batido de chocolate para enmascarar el sabor amargo).

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.
– Ritonavir no debe administrarse simultáneamente con fármacos que tengan una estrecha ventana terapéutica y que sean sustratos de CYP3A4 y CYP2D6, tales como terfenadina, cisaprida, astemizol, alprazolam, triazolam, midazolam, amiodarona, clozapina ni derivados de la ergotamina, debido al riesgo de reacciones graves o peligrosas para la vida.
– Ritonavir no debe administrarse concomitantemente con rifabutina, debido al riesgo de efectos adversos por rifabutina como uveitis.
– Atazanavir+ritonavir no debe administrarse en combinación con omeprazol y por precaución con ningún inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol o rabeprazol) por el riesgo de disminución de los niveles plasmáticos de atazanavir y pérdida de su eficacia.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] grave.

Precauciones

– [DIARREA]: Es un síntoma frecuente durante el tratamiento con ritonavir, que puede afectar la absorción y el cumplimiento del tratamiento. Los vómitos intensos y persistentes acompañados o no de diarrea podrían afectar la función renal. Se recomienda el control de la misma en pacientes con insuficiencia renal.
– [DIABETES], [HIPERGLUCEMIA]: Observadas nuevas apariciones de diabetes mellitus o de hiperglucemia (ocasionalmente severa), o exacerbación de una diabetes mellitus preexistente, en pacientes infectados por el VIH que estaban recibiendo terapia con inhibidores de la proteasa. En algunos casos la hiperglucemia
fue grave y estuvo asociada a cetoacidosis.
– [LIPODISTROFIA]: La terapia antirretroviral combinada, incluyendo regímenes que contienen un inhibidor de la proteasa se asocia con el síndrome de lipodistrofia, que cursa con cambios metabólicos, manifestados por aumento del perímetro abdominal, disminución de los pliegues cutáneos de la cara y extremidades, aumento de la grasa subcutánea dorsocervical (joroba de búfalo), reducción de la grasa de las mejillas y labios, aumento del tamaño de las mamas (en mujeres) y aumento de síntomas abdominales, así como alteraciones metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. En el examen clínico debe incluirse una evaluación de los signos físicos de la redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta las determinaciones de los lípidos séricos y de la glucosa en sangre. Actualmente, se desconoce los mecanismos de estos eventos y sus consecuencias a largo plazo, tal como un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular.
– [HEMOFILIA]: Se han comunicado aumentos de los procesos hemorrágicos, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia de tipo A y de tipo B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos comunicados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se prosiguió o se volvió a instaurar si había sido suspendido. Se desconoce el mecanismo de acción. Por consiguiente, los pacientes hemofílicos deben ser advertidos de la posibilidad de un aumento de los procesos hemorrágicos.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada pueden precisar una reducción de la dosis de indinavir debido al descenso del metabolismo y excreción de ritonavir. Evitar su uso en insuficiencia hepática grave.
Los pacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la información relevante del producto para estos medicamentos. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deberían ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.
– [OSTEONECROSIS]: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.
– [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento debe administrarse preferentemente con alimentos. Los alimentos aumentan la absorción de ritonavir.
– El vaso dosificador o la jeringa oral deberá limpiarse inmediatamente después de usarlo con agua caliente y jabón. El vaso debe estar seco antes de su utilización.
– El sabor amargo de la solución puede mejorar si se mezcla con un batido de chocolate.
– El paciente no debe modificar la dosis ni suspender el tratamiento sin el consentimiento del médico.
– La solución contiene un 43% del alcohol, lo que deberá tener en cuenta a la hora de conducir o manejar maquinaria peligrosa.
– Este medicamento puede aumentar los efectos adversos del sildenafilo. La dosis de sildenafilo no debe exceder de 25 mg en 48 horas.
– Las pacientes que estén tomando anticonceptivos orales deben adoptar medidas anticonceptivas alternativas, ante el riesgo de embarazo.
– Advierta al paciente de que este medicamento no reduce el riesgo de transmisión del VIH por contacto sexual o por sangre contaminada.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Al inicio del tratamiento el aumento gradual de la dosis de ritonavir puede ayudar a mejorar la tolerancia al tratamiento.
– Ritonavir es un potente inhibidor de las isoenzimas CYP3A y CYP2D6 lo que deberá tener en cuenta para evitar posibles interacciones.
– Aún no se dispone de datos farmacocinéticos en humanos de la combinación de ritonavir con fármacos antirretrovirales que no sean zidovudina y didanosina (ddI). Aunque el uso clínico de combinaciones con zalcitabina (ddC) y estavudina (d4T), en un número de pacientes relativamente limitado, no pareció asociarse con efectos desfavorables, el uso de combinaciones de ritonavir con otros análogos de nucleósidos debe realizarse con un cuidadoso control terapéutico y de seguridad.
– La frecuencia relativamente elevada de diarrea durante el tratamiento con ritonavir puede afectar a la absorción y a la eficacia del tratamiento en curso.
– La solución oral contiene alcohol (43% v/v), por lo que deberá evitarse la administración con disulfiram o con medicamentos que provoquen reacciones Antabus (ej: metronidazol).
– El tabaco puede reducir la eficacia del ritonavir.

Interacciones

Ritonavir posee una afinidad elevada por diversas formas isoméricas del citocromo P450 (CYP) con el siguiente orden: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. El ritonavir es un potente inhibidor enzimático del citocromo P450, por lo que podría elevar considerablemente las concentraciones plasmáticas de medicamentos tales como: amiodarona, astemizol, bepridil, bupropión, cisaprida, clozapina, dihidroergotamina, encainida, ergotamina, flecainida, meperidina, pimozida, piroxicam, propafenona, propoxifeno, quinidina, y terfenadina. Estos fármacos tienen un riesgo conocido de producir arritmias, alteraciones hematológicas, convulsiones y otros efectos adversos potencialmente graves. Adicionalmente, la administración conjunta de ritonavir y ergotamina o dihidroergotamina se ha asociado con toxicidad ergótica aguda caracterizada por vasoespasmo periférico e isquemia. Estos medicamentos no deberán administrarse conjuntamente con ritonavir. Además, es probable que ritonavir provoque aumentos importantes en el metabolismo de los siguientes sedantes e hipnóticos: clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam y triazolam. Debido a la posibilidad de que estos fármacos produzcan una sedación profunda y depresión respiratoria, no deberán administrarse simultáneamente con ritonavir.
– Alprazolam: después de 10 días de administración de ritonavir (500 mg/12 h), la AUC de alprazolam no se vio afectada significativamente. La administración a corto plazo de ritonavir (200 mg/12 h durante 2 días) produjo un aumento de la AUC de alprazolam de 2,5 veces. Alprazolam puede administrarse con ritonavir en terapias crónicas (> de 10 días). La administración conjunta de alprazolam debe hacerse con precaución durante los primeros días después de iniciar el tratamiento con ritonavir, antes de que haya ocurrido la inducción del metabolismo de alprazolam.
– Amprenavir: dosis potenciadoras de ritonavir administradas con amprenavir producen aumentos clínicamente significativos en la AUC y Cmin con efectos variables en la concentración máxima. Cuando se administran en combinación en adultos, se deberían utilizar dosis reducidas de ambos medicamentos (600 mg de amprenavir, dos veces al día, y 100 mg de ritonavir, dos veces al día).
– Anticonceptivos orales (etinilestradiol): hay un estudio en el que se ha registrado disminución del área bajo curva (40%) del anticonceptivo, con posible inhibición de su efecto. Considerar medidas anticonceptivas alternativas.
– Atovacuona: ritonavir puede aumentar el metabolismo de la atovacuona, con una reducción de sus niveles plasmáticos. Monitorizar los efectos terapéuticos de la atovacuona, y revisar la necesidad de aumentar sus dosis.
– Claritromicina: debido al amplio rango terapéutico de claritromicina, no debería ser necesaria una reducción de la dosis en pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal se tendrá en cuenta el siguiente ajuste de la dosis: para aclaramiento de creatinina (CLCR) de 30 a 60 ml/min, la dosis de claritromicina deberá reducirse un 50%, y para CLCR < 30 ml/min, la dosis de claritromicina deberá reducirse en un 75%. No deberán administrarse conjuntamente ritonavir con dosis de claritromicina superiores a 1 g/día.
– Didanosina: hay un estudio en el que se ha registrado un descenso del área bajo curva (13%) de didanosina.
– Efavirenz: la administración de 500 mg de ritonavir/12 h, con efavirenz 600 mg/24 h, aumentó un 21% la AUC en equilibrio estacionario de efaviren. Se observó un aumento asociado de la AUC de ritonavir de un 17%. Los pacientes que han utilizado este régimen de dosis han experimentado una incidencia mas alta de reacciones adversas (ej: vértigo, nauseas,parestesia) y anomalias de los parametros de laboratorio (elevación de las enzimas hepáticas).
– Fluticasona: se han notificado casos de síndrome de Cushing y supresión adrenal cuando se ha dministrado ritonavir, principalmente a dosis altas, conjuntamente con propionato de fluticasona.
– Fusídico ácido: posible aumento de las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos que puede dar lugar a hepatotoxicidad.
– Hipérico: los niveles séricos de ritonavir pueden reducirse por el uso concomitante de Hipérico. Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción de enzimas. Evitar el uso conjunto. Si un paciente está tomando Hipérico, comprobar los niveles de ritonavir y si es posible los niveles virales e interrumpir el Hipérico. Los niveles de ritonavir pueden aumentar con la interrupción del Hipérico. La dosis de ritonavir puede necesitar un ajuste. El efecto inductor puede permanecer durante al menos 2 semanas, después de cesar el tratamiento con Hipérico.
– Inhibidores de HMG-CoA reductasa: es de esperar que para los inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como lovastatina y simvastatatina, cuyo metabolismo es altamente dependiente del CYP3A, se produzca un aumento marcado de las concentraciones plasmáticas cuando se administran conjuntamente con Norvir. Ya que un aumento de las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de HMG-CoA reductasa puede producir miopatía, incluyendo rabdomiolisis, no se recomienda la combinación de estos medicamentos con ritonavir. El metabolismo de atorvastatina es menos dependiente del CYP3A. Se recomienda administrar la dosis mas baja posible de atorvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no es dependiente del CYP3A y no se esperan interaccionesr. Se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina si estuviera indicado el tratamiento con inhibidores de HMG-CoA reductasa.
– Indinavir: ritonavir inhibe el metabolismo de indinavir. En voluntarios sanos, 200 mg a 400 mg de ritonavir administrados con una dosis única de 400 mg a 600 mg de indinavir aumentó la AUC de 185% a 475%, la Cmax de 21% a 110%, cuando se compara con 400 mg a 600 mg de indinavir administrado solo. La administración concomitante de 400 mg de ritonavir y 400 mg de indinavir, dos veces al día, con una comida produjo una AUC similar de indinavir, un aumento de 4 veces en la Cmin y un descenso del 50% al 60% en la Cmax, cuando se compara con la resultante de la administración de 800 mg de indinavir tres veces al día en ayuno. La administración conjunta de ritonavir con indinavir producirá un aumento de las concentraciones séricas de indinavir. Existen datos disponibles limitados del uso de esta combinación en pacientes. El riesgo de nefrolitiasis puede aumentar cuando dosis de indinavir iguales o mayores de 800 mg/12 h, se administran con ritonavir. Se debe asegurar una hidratación adecuada y un control de los pacientes.
– Inmunosupresores: se han descrito casos clínicos de pacientes estabilizados con un tratamiento inmunosupresor con ciclosporina, tacrolimús o sirolimús, que describieron un drástico aumento de las concentraciones plasmáticas del inmunosupresor y/o fenómenos de toxicidad, al administrar ritonavir. El ritonavir se comporta como un potente inhibidor del metabolismo hepático de los inmunosupresores, aumentando su semivida.
– Metadona: la administración concomitante de ritonavir y metadona produjo una reducción de la AUC media de metadona del 36%. Dependiendo de la respuesta del paciente, puede ser necesario un aumento de la dosis de metadona.
– Morfina: no existen datos farmacocinéticos del uso concomitante de morfina y ritonavir. Considerando el
metabolismo de la morfina (glucoronidación), puede esperarse una disminución de los niveles de morfina.
– Nelfinavir: es probable que en la interacción estén implicadas una inhibición y una inducción del citocromo P450. La administración concurrente, dos veces al día, aumenta significativamente las concentraciones de M8 (el mayor metabolito activo de nelfinavir) y produce un aumento más pequeño en las concentraciones de nelfinavir. En un estudio en 10 pacientes, nelfinavir 750 mg y ritonavir 400 mg dos veces al día, produjo una AUC de nelfinavir ligeramente mas alta (160%), Cmax (121%) y Cvalle (123%) que 750 mg de nelfinavir, tres veces al día. La AUC del M8 aumento un 347%.
– Nevirapina: la administración conjunta con ritonavir a dosis terapéuticas no produjo cambios clínicos relevantes en los niveles plasmáticos de ritonavir o nevirapina.
– Omeprazol (y el resto de inhibidores de la bomba de protones): cuando se administra la asociación atazanavir+ritonavir se ha descrito que conjuntamente con omeprazol, se registra una disminución de los niveles plasmáticos de atazanavir, por un posible descenso de su absorción digestiva.
– Rifabutina: hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad de rifabutina (ej: uveitis), por posible inhibición del metabolismo hepático de rifabutina, por lo que la asociación está contraindicada.
– Rifampicina: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de ritonavir, por posible inducción de su metabolismo hepático. Se aconseja evitar en lo posible la asociación de rifampicina con saquinavir/ritonavir debido al riesgo de toxicidad hepática aguda.
– Saquinavir: la administración conjunta de 400 mg de ritonavir, dos veces al día, produce un aumento de varias veces en los niveles plasmáticos en equilibrio estacionario de saquinavir (AUC, 17 veces; Cmax 14 veces). Dosis mayores de 400 mg, dos veces al día, de ambos fármacos se asociaron con un aumento en la
incidencia de las reacciones adversas. En pacientes infectados por el VIH, Invirase y Fortovase en combinación con ritonavir a dosis de 1000/100 mg, dos veces al día, proporciona una mayor exposición sistémica de saquinavir en 24 horas que la alcanzada con Fortovase 1200 mg, tres veces al día.
– Sildenafilo: se ha observado un aumento del 300% en la Cmax de sildenafilo y un aumento del 1000% (11 veces) en la AUC plasmática de sildenafilo. No se recomienda el uso concomitante de sildenafilo con ritonavir y en ningún caso las dosis de sildenafilo deben sobrepasar 25 mg en 48 horas.
– Tabaco: posible disminución de los niveles plasmáticos de ritonavir, con reducción de su actividad terapéutica, por inducción de su metabolismo hepático debido a la presencia de hidrocarburos policíclicos en el tabaco.
– Teofilina: hay un estudio en el que se ha registrado disminución del área bajo curva (43%) de teofilina, con posible inhibición de su efecto. No se conoce el mecanismo.
– Triazolam: la administración conjunta a corto plazo de ritonavir y triazolam produjo un gran aumento (> 20 veces) de la AUC de triazolam. Evitar la asociación.
– Trimetoprim: hay un estudio en el que se ha registrado un aumento del área bajo curva (20%) de trimetoprim.
– Zidovudina: hay un estudio en el que se ha registrado descenso del área bajo curva (25%) de zidovudina.
– Zolpidem: la administración conjunta a corto plazo de ritonavir y zolpidem produjo un pequeño aumento (<30%) de la AUC de zolpidem. Estos datos justifican que zolpidem y ritonavir pueden administrarse conjuntamente con un control cuidadoso de los efectos sedantes excesivos.
– Interacción por despalzamiento de unión a proteínas plasmáticas: se ha descrito la aparición de eventos cardíacos y neurológicos cuando se ha administrado ritonavir conjuntamente con disopiramida, mexiletina, nefazadona o fluexetina, debido probablemente a desplazamiento de su unión a las proteínas plasmáticas.
– Alimentos: los alimentos pueden provocar un ligero aumento en la absorción del fármaco administrado por vía oral. Se aconseja su administración conjunta con alimentos. La mezcla de la solución oral con nutrición enteral o con batidos de chocolate no afecta a la farmacocinética y ayuda a enmascarar su sabor amargo.

Análisis clínicos

– Elevación de la gamma glutamil transpeptidasa (GGT) (12%). Frecuentemente: elevación de CPK, triglicéridos y alanin transaminasa (SGPT). Ocasionalmente, elevaciones de SGOT, amilasa y ácido úrico, hipopotasemia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipermagnesemia, hiperbilirrubinemia, y fosfatasa alcalina elevada. La hiperglucemia, hipercolesterolemia e hiperuricemia estuvieron claramente relacionadas con la terapia de ritonavir.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Los estudios sobre ratas y conejos no han registrado efectos teratógenos, aunque sí se ha observado toxicidad en el desarrollo (embrioletalidad, reducción del peso corporal del feto, retrasos en la osificación y cambios viscerales, incluido el descenso tardío de los testículos) se produjeron principalmente a dosis tóxicas para la madre de 75 mg/kg/día. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado con la leche materna. Existe riesgo de efectos adversos en el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. No se recomienda la lactancia materna en pacientes infectadas de VIH, existe posibilidad de transmisión del virus al recién nacido.

Niños

Se acepta su uso en niños mayores de 2 años (ver indicaciones). La seguridad y eficacia en niños de 6 meses y mayores está en investigación. Los efectos adversos más frecuentes observados hasta la fecha en estos niños son: molestias GI y elevación de las concentraciones séricas de triglicéridos y de AST y ALT.

Ancianos

La seguridad y eficacia del uso de ritonavir en ancianos no han sido sistemáticamente evaluadas. Uso precautorio.

Efectos sobre la conducción

No existen datos que sugieran que indinavir afecte a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, debe informarse a los pacientes que se ha comunicado la aparición de mareo y somnolencia durante el tratamiento con ritonavir. La solución oral contiene alcohol (43 %).

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes cuando se administró en terapia única fueron: náuseas, diarrea, vómitos, astenia, disgeusia, parestesia perioral y periférica y vasodilatación.
– Alérgicas/Dermatológicas: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [EXCESO DE SUDORACION], [FIEBRE] y [ANGIOEDEMA]. Excepcionalmente, [ANAFILAXIA] y [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON].
– Cardiovasculares: frecuentemente, vasodilatación, [RUBORIZACION]; ocasionalmente, [HIPOTENSION ORTOSTATICA], [PALPITACIONES].
– Digestivas: [NAUSEAS] (47.5%), [DIARREA] (44.9%), [VOMITOS] (23.6%), [DOLOR ABDOMINAL] (11.6%); frecuentemente, [DISPEPSIA], [ANOREXIA], [TRASTORNOS DEL GUSTO]. Ocasionalmente, [SEQUEDAD DE BOCA], [AEROFAGIA], [FLATULENCIA], [ULCERA BUCAL], erupto. Se ha observado [DESHIDRATACION] asociada a síntomas gastrointestinales que en ocasiones han dado lugar a hipotensión, síncope, o insuficiencia renal. A veces se han descrito estos mismos síntomas pero sin deshidratación.
– Neurológicas/Psicológicas: [ASTENIA] (22.3%), [PARESTESIA] perioral (26.6%), parestesia periférica (15.4%), [CEFALEA] (15.5%). Frecuentemente, [MAREO], [HIPERESTESIA], [SOMNOLENCIA]; ocasionalmente,[NEUROPATIA PERIFERICA], [INSOMNIO] y [ANSIEDAD]. Casos aislados de [CONVULSIONES].
– Osteomusculares: Se ha comunicado [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA], [MIALGIA], [MIOSITIS] y, raramente, [RABDOMIOLISIS], con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con análogos de nucleósidos.
– Respiratorias: Ocasionalmente, [FARINGITIS], [TOS SECA].
– Metabólicas/Endocrinas: [PERDIDA DE PESO], [DISLIPEMIA] y disminución de los niveles de tiroxina, [HIPERGLUCEMIA].
[LIPODISTROFIA]: la terapia antirretroviral combinada, incluyendo los regimenes que contienen un inhibidor de la proteasa, se asocia en algunos pacientes con el síndrome de lipodistrofia caracterizado por redistribución de la grasa corporal y alteraciones metabólicas. Incidencia 5-75% dependiendo del periodo de seguimiento.
– Sanguíneas: [LEUCOPENIA] (16%); ocasionalmente, disminución de hemoglobina, [NEUTROPENIA] o neutrofilia, [EOSINOFILIA], [LEUCOCITOSIS], elevación del tiempo de protrombina.
– Hepatobiliares:[INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] hasta cinco veces el límite superior normal, así como [HEPATITIS] e [ICTERICIA].
– Se ha observado la aparición de [PANCREATITIS], incluyendo aquellos que desarrollaron [HIPERTRIGLICERIDEMIA]. En algunos casos se han observado muertes. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de aumento de los triglicéridos y de aparición de pancreatitis. Debe considerarse la posibilidad de pancreatitis si aparecen los síntomas clínicos (nauseas, vómitos, dolor abdominal) y de anomalías en los parámetros de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa o amilasa sérica) que sugieren un diagnóstico de pancreatitis. Los pacientes que presenten estos signos o síntomas deben evaluarse e interrumpir el tratamiento si se ha diagnosticado una pancreatitis.
– Generales: [DOLOR]. Ha habido informes espontáneos de [MENORRAGIA].
– Infecciosas[SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.
Se han notificado casos de [OSTEONECROSIS], especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Sobredosis

La sintomatología por sobredosis es muy limitada. Hay registrado un caso de parestesia tras la ingestión de 1500 mg/día durante dos días. Los signos de toxicidad observados en animales de experimentación incluyeron descenso de la actividad, ataxia, disnea y temblores.
Tratamiento: sintomático y de soporte, incluyendo lavado gástrico y la administración de carbón activo.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo de 2005.