Acción y mecanismo

Antineoplásico, rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, que representa una inmunoglobulina glocosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las secuencias de las regiones variables de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas. Se une específicamente al antígeno de membrana CD20, una fosfoproteína no-glucosilada localizada en los linfocitos pre-B y B maduros. El antígeno se expresa en más del 95% de todos los linfomas no Hodgkin de células B (LNH).
Ha demostrado eficacia en pacientes intensamente pretratados (50% de respuesta global). Con posibilidad de retratamiento (44% de respuesta global). Disminución del tamaño del tumor ( 87% de los pacientes). En combinación con quimioterapia CHOP (95% de respuesta).

Farmacocinética

Vía iv: Tras la infusión de la primera y cuarta dosis de 375 mg/m2/semana se obtuvieron respectivamente los siguientes valores: la semivida plasmática fue de 68.1 h y 189.9 h, la Cmax de 238.7 mcg/ml y 480 mcg/ml y el aclaramiento plasmático medio fue de 0.0459 l/h y 0.0145 l/h. Las concentraciones séricas de rituximab fueron significativamente mayores en pacientes que presentaban respuesta comparado con los que no la presentaban. Las concentraciones plasmáticas se correlacionaron negativamente con la carga tumoral. Rituximab se detectó durante 3-6 meses.

Indicaciones

[LINFOMA NO HODGKINIANO]:
– Tratamiento de pacientes con linfoma folicular no-Hodgkin estadio III-IV que son quimiorresistentes o tienen su segunda o posterior recidiva tras la quimioterapia.
– En combinación con quimioterapia CVP en el tratamiento de pacientes con linfoma folicular no-Hodgkin estadio III-IV que no hayan sido tratados previamente.
– Tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular no-Hodgkin en recidiva o refractario que respondan a la terapia de inducción con quimioterapia sola o en combinación con rituximab.
– En combinación con quimioterapia CHOP en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivas.
– [ARTRITIS REUMATOIDE]: En combinación con metotrexato para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa severa que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerante o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

Posología

Se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si rituximab no se va a administrar en combinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides (CHOP o CVP) para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin.
Linfoma folicular no-Hodgkin:
– Adultos, iv: posología recomendada en monoterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal una vez por semana durante cuatro semanas. La posología recomendada en combinación con quimioterapia CVP es de 375 mg/m 2 de superficie corporal durante 8 ciclos (21 días/ciclo) el primer día de cada ciclo de quimioterapia tras la administración i.v. del componente glucocorticoide de CVP.
– Retratamiento tras recidiva en el linfoma no-Hodgkin: 375 mg/m2 de superficie corporal administrada en forma de perfusión i.v. una vez por semana durante cuatro semanas.
– Tratamiento de mantenimiento: 375 mg/m2 de superficie corporal una vez cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo máximo de 2 años.
– Linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes: En combinación con quimioterapia CHOP. La posología recomendada es de 375 mg/m2 de superficie corporal el primer día de cada ciclo de quimioterapia, durante 8 ciclos, tras la administración i.v. del componente glucocorticoide del CHOP. No se han establecido la seguridad y eficacia de la combinación de rituximab con otras quimioterapias.
– Primera perfusión: La velocidad de perfusión inicial recomendada es de 50 mg/h; después de los primeros 30 min, se puede intensificar en incrementos de 50 mg/h cada 30 min, hasta un máximo de 400 mg/h.
– Posteriores perfusiones: se pueden perfundir dosis posteriores a una velocidad inicial de 100 mg/h, e ir aumentando 100 mg/h a intervalos de 30 min, hasta un máximo de 400 mg/h.
– Ajustes de dosis durante el tratamiento: No se recomienda reducciones de dosis. Cuando se administre en combinación con quimioterapia CHOP se deben efectuar las reducciones de dosis estándar de los fármacos quimioterápicos.
Artritis Reumatoide
Cada ciclo se compone de dos perfusiones i.v. de 1000 mg. La dosis recomendada es de 1000 mg en perfusión i.v., seguida, dos semanas más tarde, de una segunda perfusión i.v. de 1.000 mg. La actividad de la enfermedad se debe monitorizar periódicamente. Existen datos clínicos limitados sobre la seguridad y eficacia con más ciclos de tratamiento.
En un pequeño estudio de cohortes observacional, aproximadamente 600 pacientes que presentaban evidencias de actividad continuada de la enfermedad se repitió el tratamiento con 2-5 ciclos a los 6 a 12 meses después del ciclo anterior. Algunos pacientes han desarrollado anticuerpos humanos antiquiméricos (HACA) después del primer ciclo de tratamiento. La presencia de los HACA puede estar asociada con un agravamiento de las reacciones relacionadas con la perfusión o de las reacciones alérgicas después de la segunda perfusión de los ciclos siguientes. Además, en un caso con HACA, se ha observado fallo en la depleción de células B después de recibir más ciclos de tratamiento. Por tanto, el balance beneficio/riesgo debe ser cuidadosamente considerado antes de administrar los siguientes ciclos. Si se considera repetir un ciclo de tratamiento, no se debe administrar a intervalos menores de 16 semanas. Durante el tratamiento se puede continuar con el tratamiento base glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos. Los pacientes con artritis reumatoide deben recibir tratamiento con 100 mg de metilprednisolona i.v. 30 minutos antes para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones agudas a la perfusión.
– Primera perfusión de cada ciclo: La velocidad de perfusión inicial recomendada es de 50 mg/h; después de los primeros 30 min, se puede intensificar en incrementos de 50 mg/h cada 30 min, hasta un máximo de 400 mg/h.
– Segunda perfusión de cada ciclo: Las dosis posteriores se pueden perfundir con una velocidad inicial de 100 mg/h, y aumentar, en incrementos de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.
Poblaciones especiales
– Uso en pediatría: No está recomendado para uso en niños debido a la ausencia de datos sobre seguridad y
eficacia.
– Ancianos: No se requiere ajustar la dosis en los pacientes ancianos.
– Normas para la correcta administración: Infusión inicial: Para la infusión extraer la cantidad necesaria y diluir en glucosa 5% o ClNa 0.9% hasta una concentración de 1-4 mg/ml. Conservación de la solución preparada: 12 h temperatura ambiente, 24 h en frigorífico (2-8ºC).

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes o a las proteínas murinas.

Precauciones

– [HIPOTENSION]/[ESPASMO BRONQUIAL]: Se han comunicado hipotensión transitoria y broncoespasmo, reversibles con la interrupción de la infusión. Cuando los síntomas mejoren, puede continuar la infusión a una velocidad menor a la previa. Se aconseja retirar la medicación antihipertensiva 12 h antes de iniciar la infusión, debido al riesgo de hipotensión transitoria.
Se puede administrar premedicación para aliviar el dolor y para prevenir las reacciones de hipersensibilidad (ej: paracetamol y defenhidramina).
– Alteraciones cardiacas: Se han observado casos de angina recurrente o arritmias cardiacas en pacientes con alteración cardiaca previa.
– [DEPRESION MEDULAR]: aunque rituximab no es mielosupresor, se aconseja vigilancia clínica en pacientes con recuento de neutrófilos <15000/mm3 y/o plaquetas <75000/mm3.
– La administración intravenosa de proteínas puede originar reacciones de hipersenbilidad de diversa gravedad, por lo que se dispondrá de tratamiento antialérgico adecuado durante la infusión.

Advertencias/consejos

– Monitorización: Recuentos sanguíneos completos periódicamente durante el tratamiento.

Interacciones

Los pacientes con títulos de anticuerpos anti-murinos o anti-quiméricos humanos (HAMA/HACA) pueden presentar reacciones de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos monoclonales.

Embarazo

Categoría C de la FDA. No se han realizado estudios adecuados en humanos. No obstante, las inmunoglubulinas IgG atraviesan la placenta. Rituximab puede producir en el feto deplección de células B. El uso de este medicamento sólo se acepta en ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Las pacientes en edad fértil deberán adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y 12 meses después de la conclusión del mismo.

Lactancia

Se desconoce si este medicamento se excreta con la leche materna. Las inmunoglobulinas IgG se excretan con la leche materna, por ello teóricamente el rituximab podría causar inmunodepresión en el recién nacido. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este fármaco.

Niños

No se han establecido la seguridad y eficacia en niños. Uso no recomendado en menores de 18 años.

Ancianos

No se han descrito alteraciones específicas en este grupo de edad.

Reacciones adversas

Los efectos adversos son, en general, de intensidad leve o moderada, reversibles y de aparición predominante en la primera infusión.
Las reacciones advervas comunicadas con mayor frecuencia durante en los ensayos clínicos, relacionados o no con el fármaco son:.
– Relacionadas con la infusión: fiebre (50%), escalofríos (sobre todo durante la infusión inicial, dentro de las dos primeras horas). Con menor frecuencia, náuseas (18%), vómitos (7%), urticaria (8%), astenia (16%), cefalea (16%), disnea, broncoespasmo (8%), laringoespasmo, angioedema (13%), faringitis, rinitis, hipotensión transitoria (10%), rubor, dolor tumoral. Excepcionalmente, empeoramiento de alteraciones cardíacas preexistentes (angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva). La incidencia de efectos adversos disminuye en infusiones posteriores.
– Sanguíneas: Neutropenia (7%, grave 1.9%), trombocitopenia (7%, grave 1.3%), anemia (1%). Rara vez, anemia hemolítica. Se ha comunicado un caso de anemia aplásica transitoria. Aunque produce deplección de células B, que se puede asociar con disminución de inmunoglobulinas séricas, la incidencia de infección fue similar a la población general, y las infecciones graves u oportunistas fueron más bajas que con la quimioterapia convencional.
– Hepatobiliares: alteraciones leves y transitorias de pruebas de función hepática.
– Pulmonares: broncoconstricción (un 2% preciso de broncodilatadores, incluyendo oxígeno). Descrito un único caso de bronquiolitis obliterante.
Reacciones adversas observadas en >=1% de los pacientes:.
– Cardiovasculares: hipertensión, bradicardia, taquicardia, arritmia, hipotensión ortostática, dolor torácico.
– Dermatológicas: sudor, herpes simplex, herpes zoster.
– Digestivas: diarrea, dispepsia, anorexia, alteración del gusto, dolor abdominal, dilatación abdominal.
– Metabólicas: hiperglucemia, edema periférico, hipocalcemia, aumento de LDH.
– Oculares: conjuntivitis.
– Osteomusculares: artralgia, mialgia, hipertonía, dolor de espalda.
– Neurológicas/psicológicas: mareo, ansiedad, parestesia, hiperestesia, agitación, insomnio, nerviosismo.
– Respiratorias: tos, sinusitis, bronquitis.