Acción y mecanismo

Antiepiléptico, benzodiazepina de acción prolongada. Actúa como agonista de los receptores BZ cerebrales, potenciando el efecto neurotransmisor inhibidor del GABA. Posee todos los efectos farmacológicos de las benzodiazepinas: anticonvulsivante, sedante, miorrelajante y ansiolítico. Su mecanismo de acción anticonvulsivante es desconocido. Clonazepam disminuye rápidamente muchos tipos de actividad paroxística: descargas de puntas y ondas en las crisis de ausencias típicas (pequeño mal), ondas y puntas lentas, ondas ypuntas generalizadas, puntas de localización temporal o de otro tipo y ondas y puntas irregulares.
Clonazepam se ha mostrado eficaz en crisis de ausencia resistentes a la terapia convencional (etosuximida o ácido valproico). Las convulsiones parciales complejas y las crisis focales suelen responder mejor a otros fármacos. Clonazepam es tan efectivo como diazepam en el tratamiento del status epiléptico, aunque presenta mayor riesgo de depresión respiratoria.

Farmacocinética

– Absorción: Su biodisponibilidad oral es del 90%. (Tmax=1-4 h). El tiempo preciso para que aparezca la acción tras la administración oral es de 20-60 min y la duración de la misma es de 6-8 h en niños y hasta 12 h en adultos. Las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio tras dosis múltiples de 2 mg 3 veces al día por vía fueron de 55 ng/ml (la concentración plasmática anticonvulsivante se situó entre 20-70 ng/ml).
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 86%. El volumen de distribución es de 3 l/kg.
– Metabolismo: Es metabolizado extensamente en el hígado, mayoritariamente por reducción a 7-amino-clonazepam y por N-acetilación a 7-acetamino-clonazepam. También se produce la hidroxilación del C-3. El citocromo hepático C-450 3A4 está implicado en la nitrorreducción del clonazepam a sus metabolitos
farmacológicamente inactivos.
– Eliminación: Es eliminado mayoritariamente con la orina, conjuntamente con sus metabolitos en forma de sulfatos o glucurónidos conjugados. Solo una porción muy pequeña se excreta en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 30-40 h. El aclaramiento es de 55 ml/min.
– Neonatos: La semivida de eliminación y el aclaramiento en los recién nacidos son similares a los descritos en los adultos.
– Insuficiencia renal: No afecta a la farmacocinética de clonazepam.
– Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la farmacocinética en estos pacientes.

Indicaciones

– [EPILEPSIA]: Sólo o combinado a otros tratamientos en epilepsia del lactante y del niño, especialmente:
[SINDROME DE LENNOX GASTAUT] (pequeño mal atípico), [AUSENCIAS], [CRISIS ACINETICAS], [CONVULSIONES MIOCLONICAS], [CONVULSIONES TONICO – CLONICAS] generalizadas, primarias o secundarias.
– Epilepsias del adulto y en [CRISIS EPILEPTICAS FOCALES].
– [STATUS EPILEPTICO].

Posología

– Oral. Adultos: 0,5 mg/8 h, aumentando la dosis diaria en 0,5 mg cada tres días hasta una dosis de mantenimiento de 3-6 mg/día. Dosis máxima: 20 mg/día.
– Niños (<10 años o hasta 30 kg de peso): dosis inicial, 0,01-0,03 mg/kg/día, divididos en 2 ó 3 tomas. La dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5 mg cada 3 días hasta que se alcance una dosis de mantenimiento aproximada de 0,1 mg/kg/día. Dosis máxima: 0,2 mg/kg/día.
– Niños y adolescentes de 10-16 años. La dosis inicial, 1-1,5 mg/día, divididos en 2 ó 3 tomas. Esta dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5 mg cada 3 días hasta la dosis de mantenimiento de 3-6 mg/día.
– 1 gota = 0,1 mg de principio activo.
– Asociación con otros FAE: Puede asociarse a otros fármacos antiepiléticos con el ajuste posológico correspondiente.
Parenteral iv:
* Status epilepticus: Lactantes y niños: 0,5 mg (1/2 ampolla) iv lenta o por infusión iv lenta. Adultos: 1 mg iv lenta o por infusión iv lenta. Pudiendo repetirse en caso necesario cada 4-6 h. 1-4 mg suelen ser suficientes para anular el estado epiléptico.
IM: La vía i.m. debe reservarse para casos excepcionales o cuando la vía i.v. resulte impracticable; el Tmáx por vía i.m. es de 3 horas.
– Insuficiencia renal: De acuerdo con los estudios farmacocinéticos no se precisa ningún ajuste posológico.
– Ancianos: Se debe tener especial cuidado durante el ajuste a dosis elevadas.
– Normas para la correcta administración: Adultos, la velocidad de inyección no debe superar los 0,25-0,5 mg (0,5-1,0 ml de la solución preparada) por minuto; en total, la dosis administrada no debe superar los 10 mg.
– Inyección iv lenta: A una ampolla (1 mg de principio activo) añadir 1 ml de diluyente, con el fin de evitar la irritación venosa local. La solución inyectable debe prepararse inmediatamente antes de su utilización. La
inyección i.v. debe administrarse lentamente, en una vena de grosor suficiente, y siempre con supervisión continua del EEG, la respiración y la tensión arterial. Si la inyección es demasiado rápida o el grosor de la vena resulta insuficiente, existe riesgo de tromboflebitis que puede originar una trombosis.
– Gotas: Deben mezclar con agua, te o zumos de frutas y se administrarán con una cuchara. Nunca deben administrase las gotas directamente desde el envase a la boca.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A BENZODIAZEPINAS].
– [MIASTENIA GRAVE], insuficiencia respiratoria grave, .
[COMA], [SINCOPE]: debido a la posibilidad de provocar una potenciación de la debilidad muscular.
– [DROGODEPENDENCIA], [ALCOHOLISMO CRONICO].
– Insuficiencia hepática grave.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener alcohol bencílico no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos. Dosis de alcohol benzílico superiores a 90 mg/kg/día puede producir reacciones tóxicas mortales en menores de 3 años de edad, por lo que se recomienda evitar sobrepasar estas dosis.

Precauciones

– Debe utilizarse con especial precaución en las siguientes situaciones: ataxia medular, ataxia cerebelosa, intoxicación aguda por alcohol o fármacos, insuficiencia hepática grave (p.ej.: cirrosis hepática) y en pacientes con apnea del sueño.
– Las benzodiazepinas deben utilizarse con gran precaución en los pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO]: se ha registrado algunos casos de empeoramiento. En los casos agudos su uso está contraindicado.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se metaboliza mayoritariamente en el hígado, debe ajustarse la dosis al gradiente de incapacidad funcional del mismo.
– [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA] grave, [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]: puede producir depresión respiratoria, hipersecreción bronquial e hipersalivación, empeorando los procesos con insuficiencia respiratoria.
– [PORFIRIA]: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinados enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a un aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.
– La dosis debe ajustarse individualmente con especial cuidado en los pacientes con neumopatías (p. ej.: enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o hepatopatías, así como en quienes estén recibiendo antiepilépticos u otros fármacos de acción central.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene etanol. Se recomienda revisar la composición para conocer la cantidad exacta de etanol por dosis.
* Cantidades inferiores a 100 mg/dosis se consideran pequeñas y no suelen ser perjudiciales, especialmente en niños.
* Cantidades superiores a 100 mg/dosis pueden resultar perjudiciales para personas con [ALCOHOLISMO CRONICO], y deberá ser tenido en cuenta igualmente en mujeres embarazadas y lactantes, niños, y en grupos de alto riesgo, como pacientes con [HEPATOPATIA] o [EPILEPSIA].
* Cantidades superiores a 3 g/dosis podrían disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria, y podría interferir con los efectos de otros medicamentos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Dosis de alcohol benzílico inferiores a 90 mg/kg/día pueden ocasionar reacciones anafilactoides y tóxicas en niños menores de tres años.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– No se debe cambiar de dosis o suspender el tratamiento sin el consentimiento del médico.
– Conviene evitar la conducción de vehículos, el manejo de maquinaria y otras actividades peligrosas, muy especialmente durante los primeros días.
– Se aconseja evitar el consumo de bebidas alcohólicas.
– Las gotas se deben mezclar con agua, té o zumos de frutas y se administrarán con una cuchara. Nunca deben administrase las gotas directamente desde el envase a la boca.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: Durante tratamientos prolongados: fórmula sanguínea y enzimas hepáticas.
– Advertir al paciente de la posibilidad de amnesia anterógrada (olvido de acontecimientos próximos).
– Evitar la interrupción brusca de tratamientos prolongados ante el riesgo de aparición de un status epiléptico.
– En lactantes y niños pequeños, puede provocar hipersalivación e hipersecreción bronquial. Por tanto, es preciso prestar especial atención al mantenimiento de las vías respiratorias.
– El antagonista benzodiazepínico flumazenilo, no está indicado en los pacientes epilépticos tratados con benzodiazepinas, pues el antagonismo benzodiazepínico puede provocar convulsiones en estos pacientes.
– Para la administración iv elegir una vena de grosor adecuado para evitar el riesgo de tromboflebitis, y la administración se realiza muy lentamente con una monitorización continua de la respiración y la presión sanguínea.
– Los comprimidos son bioequivalente con las gotas orales en solución.

Interacciones

El citocromo hepático CYP3A4 está implicado en el metabolismo de clonazepam. Los medicamentos inhibidores de este isoenzima pueden incrementar los niveles plasmáticos de clonazepam.
– Alcohol etílico: hay estudios con otras benzodiazepinas (diazepam, clordiazepóxido, lorazepam) en loa que se ha registrado potenciación mutua de los efectos depresores sobre el sistema nervioso central, especialmente sobre la actividad psicomotriz.
– Amiodarona: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de clonazepam, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Antidepresivos (fenelzina): hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de fenelzina, con aparición de cefalea, debido a acumulación de serotonina.
– Carbamazepina: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de clonazepam (19-37%), con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Clozapina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con depresión respiratoria, hipotensión. No se ha establecido el mecanismo.
– Disulfiramo: hay estudios con otras benzodiazepinas (diazepam, clordiazepóxido) en los que se ha registrado disminución de su aclaramiento, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Fenitoína: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiazepina y en otros de la fenitoína, por posible alteración mutua de sus metabolismos hepáticos.
– Fenobarbital: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de clonazepam con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Levodopa: hay estudios con otras benzodiazepinas (diazepam, clordiazepóxido) en los que se ha registrado posible inhibición del efecto de levodopa por antagonismo sobre los centros extrapiramidales del cerebro.
– Sales de litio (carbonato de litio): hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con aparición de síndrome neurotóxico. No se ha establecido el mecanismo.
– Valproico: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de clonazepam, con aparición de somnolencia, por adición de sus efectos depresores sobre el sistema nervioso central.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre animales han registrado efectos teratógenos. El clonazepam atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de tranquilizantes menores (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiazepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratógenos con la administración conjunta de antiepilépticos. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformación congénita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Es aconsejable monitorizar los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos; también se recomienda suplemento de ácido fólico durante el embarazo. Los métodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad fértil en tratamiento con antiepilépticos que quieran evitar un embarazo.

Lactancia

El clonazepam se excreta con la leche materna (relación leche/sangre, 0,33). Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. Los niños expuestos a este fármaco “in utero” o durante la lactancia deben ser monitorizados respecto a los niveles séricos del fármaco y a la depresión del sistema nervioso central o apnea.

Niños

Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas sobre el SNC. En niños pequeños y lactantes puede producirse hipersalivación y secreciones bronquiales. Se han registrado casos aislados de pubertad precoz incompleta en niños. Con el uso a largo plazo, también se han registrado casos de efectos adversos en el comportamiento (irritabilidad, agresividad, hiperactividad, desobediencia, actividades antisociales). No obstante, el efecto de la administración a largo plazo en el desarrollo físico y mental del niño no ha sido establecido, por lo que el fármaco no debe ser administrado a pacientes pediátricos con epilepsia a menos que el beneficio supere los posibles riesgos.

Ancianos

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiazepinas sobre el SNC. En estos pacientes también puede ser más probable la apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco por administración de benzodiazepinas parenterales. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos, caídas y sedación excesiva.

Efectos sobre la conducción

Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual). No tome bebidas alcohólicas.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de clonazepam son, en general, frecuentes y moderadamente importantes, sulen desaparecer sin necesidad de interrumpir el tratamiento, ya sea de forma espontánea o tras reducir la dosis.
El perfil toxicológico de este fármaco es similar al del resto de benzodiazepinas ansiolíticas. El 50% de los pacientes experimenta somnolencia transitoria, durante los primeros días del tratamiento
– Psiquiátricos: [REDUCCION DE LA CONCENTRACION], [CONFUSION] y [DESORIENTACION]. Puede aparecer depresión, que puede ser debida a otra enfermedad subyacente. Se han observado las siguientes reacciones paradójicas: excitabilidad, [IRRITABILIDAD], conducta agresiva, [AGITACION], nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastornos del sueño, pesadillas. En raros casos se ha producido [REDUCCION DE LA LIBIDO]. Sobre todo en niños puede haber [ALTERACIONES DE LA CONDUCTA].
– Sistema nervioso: Muy frecuentes, [SOMNOLENCIA], [ASTENIA]. Frecuente, lentitud en los reflejos, [HIPOTONIA MUSCULAR], [MAREO], [ATAXIA]. Suelen ser pasajeros y generalmente desaparecen sin necesidad de interrumpir el tratamiento, ya sea de forma espontánea o tras reducir la dosis. Pueden prevenirse en parte aumentando de forma paulatina la dosis al comienzo del tratamiento. En raros casos se ha observado [CEFALEA]. Durante tratamientos prolongados o dosis elevadas pueden aparecer [ATAXIA], especialmente en ancianos y debilitadosngados. También se ha comunicado [TEMBLOR].
Se ha descrito [AMNESIA] anterógrada (dosis dependiente). Los efectos amnésicos pueden ir asociados a alteraciones del comportamiento.
En algunas formas de epilepsia puede producirse un aumento de la frecuencia de las crisis durante el tratamiento a largo plazo.
– Oculares: [DIPLOPIA] con dosis elevadas o tratamientos prolongados. .
– Respiratorios: [DEPRESION RESPIRATORIA], sobre todo por vía i.v. El riesgo de depresión respiratoria es mayor en pacientes con obstrucción de las vías respiratorias o daño cerebral previo, así como cuando se administran a la vez otros fármacos depresores del centro respiratorio. En los lactantes y niños pequeños, puede dar lugar a [HIPERSALIVACION] e [HIPERSECRECION BRONQUIAL], por lo que han de extremarse las precauciones para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias.
– Gastrointestinales: Se han observado [NAUSEAS] , [DOLOR EPIGASTRICO], [ESTREÑIMIENTO], [SEQUEDAD DE BOCA].
– Piel: En raros casos se produce [URTICARIA], [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], alopecia pasajera, alteraciones de la pigmentación.
– Musculoesqueléticos: Relativamente frecuente, [MIASTENIA] y [DISARTRIA], suelen ser pasajeros y pueden prevenirse en parte aumentando de forma paulatina la dosis al comienzo del tratamiento.
– Sangre: En raros casos se ha producido [TROMBOPENIA], [LEUCOPENIA] [ANEMIA], [EOSINOFILIA].
– Inmunológicos: Casos aislados de [ANAFILAXIA] producidos por benzodiazepinas.
– Endocrinos: Rara vez, pubertad precoz incompleta en niños de ambos sexos.
– Renales: En raros casos puede producirse [INCONTINENCIA URINARIA], [NICTURIA].
– Aparato reproductor: En raros casos puede producirse [IMPOTENCIA SEXUAL].
– Generales: Frecuente, [ASTENIA], desaparece sin necesidad de interrumpir el tratamiento.
Se ha observado un aumento del riesgo de caídas y fracturas en pacientes ancianos.
– [DEPENDENCIA]: Todo tratamiento con benzodiazepinas puede dar lugar a la aparición de dependencia física o psíquica. El riesgo de dependencia, que aumenta en relación directa con la dosis y la duración del tratamiento, es especialmente elevado en los pacientes con antecedentes de alcoholismo o
drogadicción. Una vez desarrollada la dependencia al medicamento, la suspensión brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de abstinencia.
– Vasculares: Riesgo de [TROMBOFLEBITIS] (vía iv), o incluso trombosis, si la velocidad de inyección es excesiva o el calibre de la vena no es el adecuado.

Sobredosis

– Síntomas: Las benzodiazepinas producen frecuentemente somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo.
Ocasionalmente se produce coma, hipotensión y depresión respiratoria pero estas reacciones son raramente de naturaleza grave si la sobredosis se debe únicamente a la benzodiazepina, y no está asociada a la administración de otros medicamentos. Si se produce coma, normalmente dura sólo unas horas pero se puede prolongar y hacer cíclico, especialmente en pacientes ancianos. Los efectos depresores respiratorios son más graves en aquellos pacientes con enfermedad respiratoria.
Las benzodiazepinas potencian los efectos de otros depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol.
– Tratamiento: Monitorizar las constantes vitales y establecer medidas de soporte y sintomático para paliar los efectos cardiorrespiratorios o los efectos sobre el sistema nervioso. Utilizar el tratamiento con carbón activado en las primeras 1-2 horas tras la ingestión. Si se usa carbón activado es imprescindible mantener las vías respiratorias despejadas en pacientes somnolientos. Como medida excepcional se podría considerar el lavado gástrico en casos de sobredosis por ingestión concomitante de varios medicamentos.
Flumazenilo no está indicado en los pacientes epilépticos tratados con benzodiazepinas, ya que el antagonismo benzodiazepínico puede provocar convulsiones en estos pacientes

Dopajes

Está prohibido durante la competición en ciertos deportes. La detección se realizará por análisis de aliento y/o de la sangre. El umbral de violación de norma antidopaje de cada Federación se indica entre paréntesis (valores hematológicos): automovilismo: 0,10 g/l, bolos: 0,10 g/l, deportes aéreos: 0,20 g/l, kárate: 0,10 g/l, motociclismo: 0,10 g/l, motonaútica: 0,30 g/l, pentatlón moderno en disciplinas con tiro: 0,10 g/l, tiro con arco: 0,10 g/l.
El alcohol se considera sustancia específica y, por tanto, una violación de la norma en la que esté involucrada esta sustancia puede ocasionar una reducción de sanción siempre y cuando el deportista pueda demostrar que el uso de la sustancia específica en cuestión no fue con intención de aumentar su rendimiento deportivo.

Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Proteger de la luiz.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril de 2008