Acción y mecanismo

Hipnótico y ansiolítico. Sus acciones están mediadas por la activación de subtipos específicos de receptores tipo A del GABA, facilitando la transmisión inhibidora mediada por el GABA. Modula el complejo que permite una mayor afinidad del GABA por su receptores originando una mayor apertura del canal de iones Cl- favoreciendo el ingreso de iones de cloro a la célula, que genera hiperpolarización celular y de esta forma disminuye la excitabilidad neuronal.
Produce sedación e inducen el sueño (hipnosis) y tiene importantes efectos amnésicos. Es utilizado como hipnótico, como premedicación antes de cirugía y como medicación preanestésica, si bien como inductor de la anestesia se debe utilizar sólo en casos seleccionados debido a su variabilidad en el efecto y a la prolongada sedación postanestésica. Otros agentes como midazolam tienen un comienzo de acción más rápido.
En premedicación administrado la noche anterior a la cirugía reduce considerablemente la aprehensión y la intranquilidad, en pacientes seleccionados.
Su efecto hipnótico es comparable al de otras benzodiazepinas y análogos (ej: zolpidem), aunque produce sedación residual al día siguiente y alteración de la capacidad psicomotriz. Algunos autores aconsejan reservarlo para pacientes que no respondan a otras benzodiazepinas de acción más corta.
– Medicamento de abuso: Estudios epidemiológicos han revelado que es la benzodiazepina más utilizada por los drogodependientes. Entre esta población pasa por ser la benzodiazepina que más “subida” produce y durante mayor tiempo.

Farmacocinética

– Absorción: Su biodisponibilidad oral es del 90-95% y un Tmáx de 1-2 h (oral,), 40 minutos (im). El comienzo de la acción sedante es de 20-30 minutos (oral, im). Su efecto inductor del sueño en anestesia es de 2-3 minutos (iv). La duracción de la acción sedante es de 8 h, con efecto residual hasta 12 h después.
Los alimentos reducen la velocidad y el grado de absorción de flunitracepam.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 77-88%. El Vd es de 3-5 l/kg. Se distribuye ampliamente en los tejidos, atraviesa la placenta (relación fetomaterna 0.7), y pasa a la leche materna en cantidad muy reducida.. Se libera lentamente de los tejidos. Las concentraciones en equilibrio se alcanzan al cabo de 5 días. Las concentraciones plasmáticas en equilibrio del metabolito farmacológicamente activo N-desmetilo son casi idénticas a las de su precursor (flunitracepam).
– Metabolismo: Es metabolizado ampliamente en el hígado, mediante el sistema de oxidasas mixtas dependiente de P-450, Los principales metabolitos son el 7-aminoflunitrazepam y el N-desmetilflunitrazepam (es farmacológicamente activo, si bien a la dosis de 2 mg contribuye muy poco a la acción).
– Eliminación: Es eliminado mayoritariamente con la orina (81%) en forma de metabolitos libres o conjugados, el 11% se elimina con las heces. La semivida de eliminación de flunitrazepam es de 16-35 h (12 h en niños); la del metabolito activo (Ndesmetilflunitracepam) es de 28 h. El aclaramiento plasmático total es de 120-140 ml/min.
Los parámetros farmacocinéticos no varían en ancianos, insuficiencia renal o hepática.

Indicaciones

– [INSOMNIO]: tratamiento a corto plazo, sólo si el insomnio es grave, incapacitante o preocupa intensamente al paciente. (vía oral).
– Premedicación anestésica: [ANSIEDAD] ligada a procedimientos quirúrgicos y/o diagnósticos (30 a 60 minutos antes del comienzo de la narcosis vía im intramuscular).
– [INDUCCION Y MANTENIMIENTO DE LA ANESTESIA] (vía parenteral, iv lenta en el cuadro de una neuroleptoanalgesia o para inducir una narcosis por inhalación).

Posología

Oral.
Adultos:
* Insomnio. 0,5-1 mg/24 h, inmediatamente antes de acostarse. Dosis máxima: 2 mg/24 h.
Ancianos, pacientes debilitados, insuficiencia renal, insuficiencia hepática leve a moderada, insuficiencia respiratoria: 0,5 mg/24 h, excepcionalmente 1 mg, al acostarse. En pacientes con insuficiencia hepática severa está contraindicado su uso.
– Duración del tratamiento: Desde unos pocos días y dos semanas (cuatro semanas como máximo, incluida la fase de retirada paulatina).
– Suspensión del tratamiento: Suspender el tratamiento de forma gradual. Suele bastar con reducir la dosis en un 25% cada semana a lo largo de cuatro, aunque algunos pacientes pueden precisar periodos de hasta 8 semanas. En pacientes hospitalizados la supresión puede hacerse más rápidamente (reduciendo la dosis en un 10% diariamente).
Vía parenteral:
Adultos:
* Premedicación anestésica: Adultos: 1-2 mg (0,015-0,030 mg/kg) vía im.
* Inducción anestésica, adultos: 1-2 mg iv lenta (1 mg, es decir 1 ml en 30 segundos).
Niños:
* Premedicación o inducción anestésica: 0,015-0,030 mg/kg, vía im. o en inyección iv lenta. En los niños las dosis toleradas -expresadas en mg/kg de peso- son más altas que en el adulto.
– Normas para la correcta administración: Las formas orales se tomarán inmediatamente antes de acostarse. Las ampollas se pueden administrar por vía im o iv lenta, 1 ampolla de 1 ml en 30 segundos).

Contraindicaciones

– [ALERGIA A BENZODIAZEPINAS].
– [MIASTENIA GRAVE]: la actividad relajante muscular de las benzodiazepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.
– Insuficiencia respiratoria severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la depresión respiratoria.
– [APNEA DEL SUEÑO]: puede producirse una exacerbación.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] severa, debido al riesgo asociado de encefalopatía.
– [INTOXICACION ETILICA AGUDA], [COMA] o [SINCOPE]: debido a la depresión aditiva sobre el sistema nervioso central.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]: El uso de benzodiazepinas puede potencialmente conducir a una depresión respiratoria. En insuficiencia respiratoria leve o moderada se deberá reducir la dosis.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Al igual que con todas las benzodiazepinas, el uso de lormetazepam puede empeorar la encefalopatía hepática. Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o encefalopatía.
– Historial de [DROGODEPENDENCIA]: el uso prolongado o dosis elevadas de benzodiazepinas puede producir dependencia psíquica o física.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional renal.
– [PORFIRIA]: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.
– [TOLERANCIA]: El uso continuado (varias semanas) puede haber pérdida de eficacia. .
– [DEPENDENCIA]: Puede provocar dependencia física y psíquica. El riesgo aumenta con la dosis, duración de tratamiento y en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol y pacientes con alteraciones importantes de la personalidad. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.
– Insomnio de rebote y ansiedad: Se ha descrito un síndrome transitorio tras la retirada del tratamiento, caracterizado por la reaparición de los síntomas. El riesgo es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente. Al utilizar las benzodiazepinas de acción corta en ciertas indicaciones puede suceder que el cuadro de retirada se manifieste con niveles plasmáticos terapéuticos, especialmente si la dosis utilizada era alta.
– [AMNESIA]: Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.
– Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Las benzodiazepinas pueden producir reacciones tales como, intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.
– [PSICOSIS]: Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.
– Ansiedad asociada a [DEPRESION]: Las benzodiazepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO]: el posible efecto anticolinérgico de la benzodiazepina puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento suele utilizarse para el tratamiento a corto plazo del insomnio, generalmente no más de 2 semanas.
– Tome el medicamento justo antes de acostarse. Si se despierta, no tome una segunda dosis en una misma noche.
– Se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas.
– La capacidad para conducir o utilizar maquinaria puede verse alterada
– El uso prolongado puede conducir al desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento.
– Se ha observado tolerancia a la acción hipnótica después de varias semanas de tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Vigilar al paciente de posible sedación residual, amnesia anterógrada, tolerancia, dependencia y síntomas de rebote tras la interrupción del tratamiento. La excesiva sedación residual puede aconsejar la reducción de la dosis.
– Al iniciar la terapia se debe prever su duración y valorar los estados asociados al insomnio, con reevaluación periódica del tratamiento.
– La duración del tratamiento debe ser la más corta posible y no debe exceder las 4 semanas incluyendo el tiempo necesario para proceder a la retirada gradual de la medicación
– El tratamiento se debe suspender de forma gradual Ej: un 25% cada semana a lo largo de cuatro, aunque algunos pacientes pueden precisar periodos de hasta 8 semanas.
– El riesgo de insomnio por rebote y la tolerancia se reducen si el tratamiento dura poco tiempo y se disminuye progresivamente la dosis.
– La dosis de inicio será la más baja recomendada, no superándose nunca la dosis máxima establecida para cada fármaco.

Interacciones

– Aminofilina: hay algún estudio en el que se ha registrado inhibición de la anestesia producida por la benzodiazepina, por posible, por posible inducción de su metabolismo hepático.
– Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la depresión del sistema nervioso central.
– Levodopa: hay estudios con otras benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam, nitrazepam) en los que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por antagonismo de sus mecanismos colinérgicos y dopaminérgicos.
– Valproico, ácido: hay estudios con otras benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, lorazepam) en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de la benzodiazepina.

Embarazo

Flunitrazepam atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiazepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiazepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso. La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo debe considerarse.

Lactancia

Flunitrazepam se exceta en pequeñas cantidades con la leche materna (relación leche/plasma materna 0.4). Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de flunitrazepam en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado en niños.

Ancianos

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiazepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiazepinas de acción prolongada tienen mayor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiazepinas de acción corta. En estos pacientes también puede ser más probable la apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco por administración de benzodiazepinas parenterales. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.

Efectos sobre la conducción

Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual). No tome bebidas alcohólicas.

Reacciones adversas

El perfil toxicológico es similar al del resto de benzodiazepinas. Las RAM en la mayor parte de los casos, afectan principalmente al sistema nervioso central.
– Sistema nervioso: (>10%): [SEDACION] (la sedación residual al dia siguiente es más frecuente con dosis de 2 mg), [SOMNOLENCIA]. (1-10%): [ATAXIA], [CONFUSION] (especialmente en ancianos y debilitados), [DEPRESION], desenmascaramiento de depresión, mareos. (0.1-1%): [REDUCCION DE LA LIBIDO], [IMPOTENCIA SEXUAL], disminución de orgasmos. (<0.01%): [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS], [TEMBLOR], [VERTIGO], habla pastosa, [CEFALEA], [CONVULSIONES] (crisis); [AMNESIA] anterógrada (el riesgo se incrementar con la dosis), puede asociarse a conductas inadecuadas, desinhibición, euforia, coma; ideas e intentos de suicidio. Reacciones paradójicas como [ANSIEDAD], [AGITACION], excitación, hostilidad, [AGRESIVIDAD], furia, alteraciones del sueño/ [INSOMNIO], aumento de la líbido y [ALUCINACIONES], pesadillas, psicosis, comportamiento inadecuado y otras [ALTERACIONES DE LA CONDUCTA]. Dichas reacciones pueden ser severas y aparecen más frecuentemente en niños y ancianos. En caso de producirse, el fármaco debe ser discontinuado.
[DEPENDENCIA] física y psíquica. La supresión del tratamiento puede conducir al desarrollo de [SINDROME DE ABSTINENCIA] o rebote. Hay riesgo de abuso. En ocasiones se ha observado estimulación paradógica que condujo a aumento de la dosis.
– Respiratorios: (<0.01%): [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [APNEA] (generalmente con la administración iv rápida), empeoramiento de la apnea del sueño (dosis dependiente). Empeoramiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
– Generales: (1-10%): [ASTENIA], [MIASTENIA]. También se ha observado [HIPOTERMIA].
– Piel/Hipersensibilidad: (<0.01%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. [ANAFILAXIA].
– Gastrointestinales: (0.1-1%): [NAUSEAS]. (<0.01%): [ESTREÑIMIENTO].
– Oculares: Rara vez, [DIPLOPIA] y [VISION BORROSA].
– Cardiovasculares: Tras la administración iv se ha observado [VASODILATACIÓN PERIFERICA], aumento de la frecuencia cardiaca, [HIPOTENSION] (especialmente en pacientes de riesgo, incluyendo ancianos), [TROMBOFLEBITIS] (muy frecuente con las administración repetida). Por vía im el 50% ha experimentado [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION].

Sobredosis

– Síntomas: La sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros fármacos depresores del SNC o si se combina con alcohol u otras drogas. Se manifiesta generalmente por depresión del SNC, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargo; disartria en casos más serios, pueden aparecer ataxia, reacciones paradójicas, depresión del SNC, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, depresión cardiaca, coma y muerte. Si hay depresión respiratoria o depresión profunda del SNC puede indicar la presencia de otros depresores del SNC.
– Tratamiento: Inducir el vómito (antes de una hora) si conserva la consciencia. No se recomienda inducir el vómito si existe riesgo de aspiración. Si hay inconsciencia realizars un lavado gástrico con conservación de la vía aérea. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos para su monitorización.
*Antídoto: En intoxicaciones severas (sedación profunda, depresión respiratoria o coma) puede añadirse al tratamiento anterior flumazenilo: 0.2 mg iv (0,01 mg/kg en niños mayores de 1 año), durante 15 seg, si no hay respuesta en 60 seg, dosis adicionales de 0.1 mg (0.01 mg/kg en niños) que pueden repetirse cada 60 seg (máximo 4 veces en niños), rango de dosis usual 0.3-0.6 mg; dosis máxima 1 mg (en cuidados intensivos 2 mg; en niños 0,05 mg/kg ó 1 mg). En caso de reaparecer somnolencia, puede ser útil una perfusión iv de 0,1-0,4 mg/h (0.1 mg/ml de flumazenilo en 500 ml de glucosa 5% o ClNa 0.9%), ajustando de acuerdo al nivel de conciencia. Detenerse cada 6 horas para verificar si se produce de nuevo sedación.
En los pacientes que toman benzodiazepinas de forma crónica, en sobredosis por antidepresivos cíclicos o como tratamiento de la epilepsia, se debe tener especial cuidado al administrarles flumazenilo ya que puede aumentar el riesgo de convulsiones.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio de 2008.