Acción y mecanismo

– [ANTIINFLAMATORIO INTESTINAL], [INHIBIDOR DE LA SINTESIS DE LEUCOTRIENOS (5-LIPOOXIGENASA)], [INHIBIDOR DE LA SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS (CICLOOXIGENASA)]. Aunque se desconoce exactamente su mecanismo de acción, la mesalazina parece inhibir la síntesis de leucotrienos, fundamentalmente el LTB4, y también de otros factores inflamatorios como prostaglandinas, factor activador de plaquetas y citoquinas como IL-1. Además podría favorecer la captación de radicales de oxígeno, que son citotóxicos para el enterocito. Por lo tanto, ejerce una inhibición sobre la quimiotaxis leucocitaria y preserva la funcionalidad intestinal. Este efecto parece ser más de tipo local, a nivel intestinal, que sistémico.

Farmacocinética

Vía oral, rectal:
– Absorción: La mesalazina se administra por vía oral como formas de liberación controlada, que evita su absorción intestinal antes de llegar al colon. Sólo se absorbe aproximadamente el 28% de la dosis administrada, alcanzándose al cabo de 6 horas Cmax de mesalazina y N-acetil-mesalazina de 1.27 y 2.3 µg/ml tras administrar una dosis de 2.4 g.
Su absorción rectal es muy pequeña, con una biodisponibilidad inferior al 15%, aunque existen grandes variaciones interindividuales (5-35%) en función del tiempo que permanezca en el recto. Lo normal son períodos de 1-3 horas (supositorios) o de 3.5-12 horas (suspensiones). Si se superase el tiempo de retención, podría aumentar la absorción. Tras la administración rectal de 4 g de mesalazina, se alcanzaron Cmax de 3-4 µg/ml a un Tmax de 3-6 horas.
– Distribución: Tras la administración rectal, la mesalazina suele aparecer fundamentalmente en el recto y en el colon, hasta la flexura esplénica. No se sabe bien cómo se distribuye la mesalazina en el interior del organismo, aunque se ha visto que tiende a aparecer en riñones. En estudios in vitro, se ha comprobado que su unión a proteínas plasmáticas es del 44-55%, y de su metabolito N-acetil-mesalazina del 80%. La mesalazina presenta un Vd de 0.2 L/kg. La mesalazina atraviesa la placenta humana en pequeña proporción.
– Metabolismo: Tras la absorción de la mesalazina, ésta sufre un rápido e intenso metabolismo en los enterocitos y en el hígado, dando lugar fundamentalmente a N-acetil-mesalazina, con una actividad mucho menor. Tanto la mesalazina como sus metabolitos suelen conjugarse con glucurónico.
– Eliminación: La mesalazina se elimina fundamentalmente por heces, y la porción absorbida, sufre metabolismo y posterior excreción por orina. En orina aparece fundamentalmente como metabolitos (90%). La semivida de eliminación de la mesalazina es de 0.5-1.5 horas, mientras que la de la N-acetil-mesalazina puede ser de hasta 10 horas. Su CLr es de 2.8-4.3 ml/minuto/kg.

Indicaciones

– [COLITIS ULCEROSA]. Tratamiento de la fase aguda de la colitis ulcerosa leve a moderada. Las formas rectales se utilizan en caso de afectación de la parte distal del colon (proctitis y proctosigmoiditis).
– Tratamiento de mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa, incluyendo pacientes que no toleren sulfasalazina. Las formas rectales se emplean para el mantenimiento de las remisiones de colitis ulcerosas distales.

Posología

DOSIFICACIÓN:

– Adultos, oral (sobres): La posología deberá ajustarse en función de la respuesta del paciente, pero se recomienda administrar hasta un máximo de 4 g/24 horas, tomados en 2-4 tomas. Las dosis de mantenimiento serán de 1 g/12 horas.

– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de este medicamento en niños.

Duración del tratamiento: La respuesta puede aparecer a los 3-21 días, pero la terapia debe continuar por un período de al menos 3-6 semanas, o hasta que se alcance una remisión clínica y/o sigmoidoscópica.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:

– Sobres: Su contenido debe depositarse sobre la lengua, e ingerirse con un vaso de agua o zumos ácidos. No deben masticarse los gránulos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– Discrasias sanguíneas. En el caso de presentar alteraciones del hemograma, no se deberá iniciar un tratamiento con mesalazina, debido al riesgo de sufrir un empeoramiento del cuadro.
– Insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto). La mesalazina podría empeorar el estado en estos pacientes (Véase Precauciones).

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. La mesalazina, debido a su similitud estructural con los salicilatos, podría producir daño renal como necrosis papilar, sobre todo cuando se emplea a muy altas dosis (15-20 veces las recomendadas) y fundamentalmente por vía oral, aunque no se puede descartar estos efectos por vía rectal. Se recomienda evaluar la funcionalidad renal en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr entre 30-90 ml/minuto).
Se ha establecido un protocolo para la evaluación de dichos niveles de creatinina. La creatinina se debe evaluar al inicio del tratamiento, mensualmente durante los tres meses siguientes, trimestralmente durante los nueve meses siguientes, y a partir de este momento, cada seis meses. Una vez pasados cinco años de tratamiento, se deben analizar los niveles de creatinina anualmente.
No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto), por lo que no se recomienda su utilización.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. La mesalazina se elimina fundamentalmente por acetilación hepática, por lo que en caso de una insuficiencia hepática severa, podría producirse una disminución del aclaramiento del medicamento y una acumulación en el organismo. Sin embargo, no suele ser necesario un reajuste posológico.
– Historial de [DISCRASIA SANGUINEA]. La mesalazina podría dar lugar a alteraciones del recuento hematológico. Se recomienda controlar periódicamente el hemograma, sobre todo en estos pacientes, y reducir las dosis o suspender el tratamiento ante cualquier cambio del mismo o ante síntomas como hematomas, dolor de garganta, fiebre o malestar general (Véase Contraindicaciones).
– Reacciones de hipersensibilidad: La mesalazina y la sulfasalazina presentan hipersensibilidad cruzada. Antes de iniciar un tratamiento con estos fármacos, se deben realizar pruebas con dosis bajas para descartar una posible reacción alérgica. Si el individuo en tratamiento con alguno de estos fármacos experimenta fiebre, rash o un aumento de la diarrea o de la rectorragia, se debe suspender el tratamiento.
– Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por
mesalazina (mio- y pericarditis).
– [ALERGIA A SALICILATOS]. Debido a la similitud estructural entre los salicilatos y los aminosalicilatos, pueden existir reacciones de hipersensibilidad cruzada, por lo que se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes y suspender el tratamiento en caso de que apareciesen síntomas de una reacción alérgica.
– [ULCERA PEPTICA]: Debe tenerse precaución en pacientes con úlcera péptica activa.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene aspartamo como excipiente, por lo que debe ser tenido en cuenta por las personas afectadas de [FENILCETONURIA]. 100 mg de aspartamo corresponden a 56,13 mg de fenilalanina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene propilenglicol. A dosis superiores a 200 mg/kg en niños y 400 mg/kg en adultos puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe advertir al médico si el paciente presenta fiebre, malestar general, hemorragias o dolor torácico.
– Durante la fase de mantenimiento, se recomienda seguir rigurosamente las instrucciones del médico para asegurar el efecto terapéutico deseado.

– Se recomienda administrar este medicamento antes de las comidas.
– Los comprimidos y los gránulos no deben masticarse ni partirse.

– Se recomienda administrar los enemas y la espuma rectal por la noche, antes de acostarse, para favorecer su retención.

– Si al administrar el supositorio se defecase en los siguientes 10 minutos, se deberá administrar otro.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se recomienda monitorizar la funcionalidad renal, analizando el aclaramiento de creatinina, cuando se empleen dosis elevadas, y sobre todo si existe un daño renal preexistente.
– Se recomienda hacer controles periódicos del hemograma con el fin de detectar precozmente cualquier discrasia sanguínea.
– Antes de iniciar un tratamiento con mesalazina en pacientes con hipersensibilidad a la sulfasalazina, se recomienda administrar pocas dosis para comprobar que no se reproduce dicha reacción, ya que existe sensibilidad cruzada.
– No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis,
nefritis y hepatitis, pero puede tener un origen alérgico.

Interacciones

– Azatioprina. Se ha descrito un caso de pancitopenia grave en un niño tratado con azatioprina y mesalazina. El efecto podría deberse a la inhibición de la tiopurina-metiltransferasa por parte de la mesalazina. Esta enzima es una de las principales rutas de eliminación de la azatioprina, por lo que la mesalazina podría disminuir su aclaramiento hepático y dar lugar a acumulación del fármaco. Aunque no se ha detectado esta interacción con la 6-mercapto-purina, no se puede descartar.

Análisis clínicos

– Amilasa. Incrementos séricos.
– Creatinina. Elevación de sus niveles séricos.
– Fosfatasa alcalina. Incremento de sus niveles en sangre.
– Transaminasas. Aumento fisiológico en sangre.

Embarazo

Categoría B de la FDA. En estudios con animales, utilizando dosis 5-8 veces superiores a las dosis máximas recomendadas en humanos, no se han observado efectos en el feto. La mesalazina podría atravesar la placenta en muy baja proporción. Se ha utilizado la sulfasalazina, un profármaco de mesalazina, en mujeres embarazadas para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal sin apreciar un aumento de la frecuencia de efectos adversos en el feto. Debido a la ausencia de estudios controlados y adecuados en humanos, no se recomienda la utilización de este medicamento, salvo que los beneficios superen los posibles riesgos.

Lactancia

Se ha observado que la mesalazina se excreta en leche en cantidades insignificantes, aunque se desconocen sus posibles efectos en el lactante. La utilización de mesalazina en una madre lactante se ha asociado con episodios de diarrea en el niño. La Academia Americana de Pediatría clasifica la mesalazina como un fármaco que debe ser usado con precaución durante la lactancia.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la mesalazina en niños menores de 5 años. Los sobres no deben emplearse en niños menores de 12 años, debido a su concentración en mesalazina.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad, pero hay que tener en cuenta que en estos pacientes es más frecuente la presencia de insuficiencia renal.

Reacciones adversas

La mesalazina suele ser bien tolerada, a diferencia de otros aminosalicilatos con sulfapiridina, tales como la sulfasalazina, y la mayoría de sus reacciones adversas son transitorias, aunque en el 1% de los pacientes suponen la suspensión del tratamiento.
En la mesalazina por vía oral se han descrito reacciones adversas:
– Digestivas: Es frecuente la presencia de [DOLOR ABDOMINAL] (18%), [FLATULENCIA] (16%) y [NAUSEAS] (13%). También es común (1-9%) la aparición de [ESTREÑIMIENTO] (5%), [DIARREA] (7%), [DISPEPSIA] (6%), [VOMITOS] (5%) y en algunos casos, también se puede producir una exacerbación de la colitis (3%). Se han descrito casos de [PANCREATITIS] en algunos pacientes, que se resolvieron tras suspender el tratamiento.
– Hepáticas: Se pueden producir [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] transitorios. En casos puntuales se ha producido [HEPATITIS] crónica.
– Cardiovasculares. Se han descrito casos de[PERICARDITIS] y [MIOCARDITIS] con [DOLOR PRECORDIAL] y alteraciones del ECG. Si apareciesen, se recomienda sustituir el aminosalicilato por glucocorticoides.
– Neurológicas/psicológicas: Es muy frecuente la presencia de [CEFALEA] (35%). También es común (1-9%) la aparición de [MAREO] (8%). Se han descrito también casos de [INSOMNIO].
– Respiratorias. Es común la presencia de [FARINGITIS] (11%), y más rara la de [RINITIS] (5%) y [TOS] (1-2%).
– Genitourinarias. Aunque el riesgo de nefrotoxicidad es pequeño, se han descrito algunos casos de [NEFRITIS INTERSTICIAL], [SINDROME NEFROTICO] e [INSUFICIENCIA RENAL] grave.
– Hematológicas. Se han descrito algunos casos de [DISCRASIA SANGUINEA], como [LEUCOPENIA], [NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA] o [ANEMIA APLASICA], que puede ser muy grave e irreversible. En caso de aparecer una de estas reacciones adversas, se deberá suspender el tratamiento.
– Osteomusculares. Pueden darse casos de [DOLOR OSTEOMUSCULAR] (5%), [ARTRITIS] (1-2%) o [MIALGIA] (3%).
– Alérgicas/dermatológicas: Es común (1-3%) la presencia de [ACNE] y [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], con [PRURITO] y [URTICARIA]. Se han descrito algunos casos de [ALOPECIA] reversible, pero no se ha esclarecido si se debe a la mesalazina o a la propia enfermedad, aunque también se ha descrito esta reacción adversa en la sulfasalazina. En ocasiones pueden presentarse [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], caracterizadas por la presencia de calambres abdominales, dolor abdominal, diarrea sanguinolenta, fiebre, cefalea, prurito y rash, y que puede hacer suspender el tratamiento (Véase Precauciones). Se han descrito algunos casos de cuadros similares al lupus.
– Generales: Es común la aparición de [ESCALOFRIOS] (3%), [ASTENIA] (7%), [FIEBRE] (7%) o sudoración.
La mesalazina por vía rectal es mucho mejor tolerada que por vía oral, aunque puede producir las mismas reacciones adversas que por vía oral, pero con mucha menor frecuencia.

Sobredosis

Síntomas: No se han descrito casos de sobredosificación con mesalazina.
Tratamiento: El tratamiento será sintomático, con emesis forzada con ipecacuanha, y si es necesario, lavado gástrico. Se recomienda evaluar la funcionalidad renal y corregir el posible desequilibrio electrolítico.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, mesalazina (Lixacol, Schering Plough, 2002).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio, 2004.