Acción y mecanismo

Antiviral anti-retrovirus, inhibidor de la proteinasa del VIH. La proteinasa VIH es un enzima que produce roturas específicas de las proteínas precursoras virales en las células infectadas para originar partículas virales con capacidad infecciosa. Saquinavir es un inhibidor reversible y selectivo de las proteinasas VIH-1 y VIH-2. Su afinidad por las proteinasas virales es aproximadamente 50.000 veces mayor que por las humanas. Tiene un efecto entre sinérgico y aditivo con diversos inhibidores de la transcriptasa inversa (ej: zidovudina, zalcitabina, didanosina).

Farmacocinética

– Absorción: La biodispobilidad del saquinavir cápsulas duras (CD) es del 4%, debido a absorción incompleta y fuerte metabolismo de primer paso. No se ha evaluado la biodisponibilidad absoluta de saquinavir cuando se administra en cápsulas blandas (CB), aunque es superior a saquinavir CD. Tras la dosificación múltiple de saquinavir (CB) (1200 mg/8 h) en pacientes infectados por VIH, la media del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC) en el equilibrio en la 3ª semana fue de 7249 ng·h/ml (n=31) en comparación con 866 ng·h/ml (n=10) tras una dosificación múltiple de 600 mg de Saquinavir CD.
Alimentos: Saquinavir CB más ritonavir a dosis de 1000/100 mg, dos veces al día, pueden tomarse con una comida moderada o sustancial. Saquinavir CB, a la dosis de 1200 mg tid, debe tomarse con una comida sustancial.
La presencia de alimentos incrementó substancialmente, de 3,0 ng/ml a 35,5 ng/ml, el valor medio de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de saquinavir CD. Se ha demostrado que el efecto de los alimentos persiste hasta 2 horas. Por lo tanto, se recomienda tomar Invirase dentro de las dos horas posteriores a las comidas.
Los pacientes infectados por VIH que recibieron 1200 mg/8 h, con instrucciones de tomarlo después de una comida o un tentempié fuerte, tuvieron unos valores del AUC y de concentración plasmática máxima (Cmax) cerca de dos veces los observados en voluntarios sanos que recibieron el mismo régimen de tratamiento. Los valores del AUC fueron 4159 y 8839 ng·h/ml, y los valores de la Cmax fueron 1420 y 2477 ng/ml, en voluntarios sanos y pacientes, respectivamente.
– Distribución: Saquinavir se distribuye ampliamente en el organismo, presentado un Vd de 700. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 97%.
– Metabolismo: El saquinavir se metaboliza ampliamente en el hígado, más del 90% mediante la isoenzima a CYP3A4, originando metabolitos mono y dihidroxilados sin actividad biológica.
– Eliminación: Es eliminado más del 80% con las heces. Los experimentos in vitro han demostrado que el metabolismo hepático de saquinavir se satura a concentraciones superiores a los 2 mcg/ml. El aclaramiento total es de 1.14 l/h y su vida de eliminación es de 7-13 h.

Indicaciones

– [SIDA]: tratamiento de pacientes adultos infectados por VIH-1, en combinación con agentes antirretrovirales.

Posología

Oral, adultos y adolescentes mayores de 16 años:
* Cápsulas duras: En combinación con ritonavir: 1000 mg (5 cápsulas de 200 mg o 2 comprimidos de 500 mg))/12 h, con 100 mg de ritonavir/12 h, en combinación con otros fármacos antirretrovirales.
* Comprimidos: En combinación con ritonavir, 1000 mg (2 comprimidos recubiertos con película
de 500 mg), dos veces al día, con 100 mg de ritonavir, dos veces al día.
– Normas para la correcta administración: Las cápsulas y los comprimidos deben tragarse enteros y tomarse al mismo tiempo que ritonavir, con o después de la comida.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.
– No debe administrarse simultáneamente con fármacos de estrecho margen terapéutica y que sean sustratos de CYP3A4, tales como terfenadina, cisaprida, astemizol, alprazolam, triazolam, midazolam ni derivados de la ergotamina, debido al riesgo de reacciones graves o peligrosas para la vida.
– Cuando se usa como único inhibidor de la proteasa. Está contraindicado en pacientes que están recibiendo tratamiento concomitante con fármacos que disminuyen significativamente (más del 50 %) las concentraciones plasmáticas de saquinavir, p.ej. rifampicina o rifabutina..
– Alteración hepática grave.
– Las preparaciones a base de hierbas, que contienen Hipérico (Hypericum perforatum) o cápsulas de
ajo, no deben tomarse durante el tratamiento con saquinavir, debido al riesgo de disminución de las
concentraciones plasmáticas y de reducción de los efectos clínicos de saquinavir.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: a la dosis recomendada, no es necesario un ajuste de la posología inicial en los casos de alteración leve. En pacientes con alteración hepática moderada no ha sido estudiado. En ausencia de tales estudios, se recomienda precaución ya que los niveles de saquinavir pueden aumentar. Saquinavir está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales.Se han comunicado casos de exacerbación de trastorno hepático crónico, incluyendo hipertensión portal, en pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis u otras anormalidades hepáticas subyacentes, aunque no se ha establecido una relación causal.
Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: el aclaramiento renal es sólo una vía de eliminación menor, siendo la principal vía de metabolismo y excreción para saquinavir la vía hepática. Por lo tanto, en pacientes con alteración renal no es necesario un ajuste de la dosis inicial. Sin embargo, los pacientes con alteración renal grave no han sido estudiados por lo que se recomienda precaución en este grupo de pacientes.
– [HEMOFILIA]: se han comunicado casos de aumento de hemorragia que incluyen hemartrosis y hematomas de piel espontáneos en pacientes con hemofília tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos se continuó el tratamiento con los inhibidores de la proteasa o se reinstauró en aquéllos en los que se había suspendido. Los pacientes hemofílicos deben ser por tanto informados de la posibilidad de aumento de hemorragias.
– [DIABETES]: se han comunicado nuevos casos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían inhibidores de la proteasa. En algunos de estos casos la hiperglucemia fue grave, ocasionalmente asociada a cetoacidosis.
– [LIPODISTROFIA]: La terapia antirretroviral combinada, incluyendo regímenes que contienen un inhibidor de la proteasa, se asocia con el síndrome de lipodistrofia, que cursa con cambios morfológicos debidos a redistribución de la grasa corporal, manifestada por aumento del perímetro abdominal, disminución del grosor del pliegue cutáneo de la cara y extremidades, aumento de la grasa subcutánea dorsocervical (joroba de búfalo), reducción de la grasa de mejillas y labios, aumento del tamaño de las mamas (mujeres), así como por alteraciones metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. Actualmente, se desconocen los mecanismos de estos eventos y sus consecuencias a largo plazo, tal como un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular.
– [OSTEONECROSIS]: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección
avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.
– [DIARREA CRONICA] o [SINDROME DE MALABSORCION]: Se desconoce si los pacientes en estas condiciones podrían recibir niveles subterapéuticos de este fármaco.
– [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por
Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Tome el medicamento dentro de las dos horas posteriores las comidas.
– Advertir a los pacientes que toman sildenafilo que saquinavir puede aumentar los efectos adversos de sildenafilo. Es aconsejable no tomar más de 25 mg cada 48 horas.
– La terapia antirretroviral usual no previene el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o por transfusiones sanguíneas, por lo deberá continuar tomando las precauciones adecuadas para evitar este tipo de contagio.
– Invirase: Conservar en el embalaje original cerrado.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Cuando se inicia el tratamiento con saquinavir cápsulas blandas: cuando se inicia el tratamiento con saquinavir, se recomienda saquinavir cápsulas blandas frente a Saquinavir cápsulas duras debido a su mejor biodisponibilidad. Se puede considerar la posibilidad de realizar un cambio al tratamiento con saquinavir cápsulas blandas para pacientes que están en tratamiento con Saquinavir cápsulas duras y que tienen una carga viral inferior a los límites de cuantificación. Sin embargo, no se recomienda un cambio a la terapia con saquinavir cápsulas blandas en pacientes que están tomando Saquinavir cápsulas duras y que no han tenido una respuesta adecuada o el tratamiento esta fallando.
– Invirase no puede tomarse como único inhibidor de la proteasa. Invirase debe administrarse únicamente en combinación con ritonavir.

Interacciones

Saquinavir se metaboliza a través del sistema del citocromo P450, con el isoenzima específico CYP3A4, responsable del 90 % del metabolismo hepático. Asimismo, estudios in vitro han puesto de manifiesto que saquinavir es un substrato de la P-glicoproteína (P-gp).
Ritonavir puede afectar a la farmacocinética de otros fármacos porque es un potente inhibidor del CYP3A4 y la P-glicoproteína (P-gp). Por lo tanto, cuando saquinavir se administra en combinación con ritonavir, se deben tener en consideración los efectos potenciales del ritonavir sobre otros fármacos.
– Claritromicina: La administración concomitante de claritromicina (500 mg, bid) y saquinavir cápsulas blandas (1200 mg, tid) a 12 voluntarios sanos provocó unos valores del AUC y Cmax de saquinavir en el equilibrio estacionario que fueron un 177 % y un 187 % superiores que los observados con saquinavir solo. Los valores del AUC y la Cmax de la claritromicina fueron aproximadamente un 40 % superiores a los observados con claritromicina sola. Cuando los dos fármacos se administran concomitantemente a la dosis estudiada, durante un tiempo limitado, no es necesario realizar un ajuste de dosis.
– Cápsulas de ajo: los pacientes en tratamiento con saquinavir no deben tomar cápsulas de ajo debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y a la pérdida de respuesta virológica y la posible resistencia de uno o más componentes del régimen antirretroviral.
– Darunavir. El saquinavir produce reducciones del 26% y del 42% respectivamente en el AUC y la Cmin de darunavir. Se recomienda evitar la asociación.
– Efavirenz: La administración conjunta de efavirenz (600 mg) y saquinavir cápsulas blandas (1200 mg, tid), disminuyó el AUC de saquinavir en torno al 62 % y la Cmax en torno al 50 %. La concentración de efavirenz también disminuyó alrededor de un 10 %, pero no se consideró que fuese clínicamente significativo. Considerando estos resultados, se aconseja que sólo se debe administrar saquinavir en combinación con efavirenz si los niveles en sangre de saquinavir se ven aumentados por la adición de otro fármaco antirretroviral como ritonavir.
– Eritromicina: La administración conjunta de eritromicina (250 mg una vez al día) con saquinavir cápsulas blandas (1200 mg tid) a 22 pacientes infectados por VIH proporcionó valores del AUC y Cmax en el estado de
equilibrio estacionario que eran un 99 % y un 106 % superiores a los observados con saquinavir sólo. No se requiere realizar ajustes de dosis cuando se administran conjuntamente los dos fármacos.
– Fármacos que predisponen a la nefrolitiasis (acetazolamida, ácido ascórbico, sales de calcio, topiramato, triamtereno). La administración conjunta podría dar lugar a una mayor incidencia de nefrolitiasis. Se recomienda evitar la asociación.
– Fusídico ácido: posible aumento de las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos que puede dar lugar a hepatotoxicidad.
– Hipérico (Hypericum perforatum): Los niveles plasmáticos de saquinavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones a base de hierbas que contienen Hipérico (Hypericum perforatum). El Hipérico, no se debe usar concomitántemente con saquinavir. Si un paciente está tomando Hipérico, se debe interrumpir el Hipérico, comprobar los niveles víricos y si es posible los niveles de saquinavir. Los niveles de saquinavir pueden aumentar al interrumpir la administración del Hipérico, y la dosis de saquinavir puede necesitar ajuste. El efecto inductor del Hipérico puede permanecer durante al menos 2 semanas, después de cesar el tratamiento.
– Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Saquinavir produce un aumento importante de las concentraciones plasmáticas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan principalmente por el CYP3A4, como lovastatina y simvastatina. Ya que un aumento en las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede producir miopatía, incluyendo rabdomiólisis, no se recomienda la combinación de estos medicamentos. El metabolismo de la atorvastatina es menos dependiente del CYP3A4. Cuando se utiliza con saquinavir, se recomienda administrar la dosis más baja posible de atorvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no es dependiente del CYP3A4 y no se esperan interacciones con los inhibidores de la proteasa. Se recomienda el tratamiento con pravastatina o fluvastatina si estuviera indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
– Indinavir: La administración concomitante de indinavir (800 mg tid) y una dosis única de Invirase (600 mg) o Fortovase (800 o 1200 mg) en seis voluntarios sanos produjo un aumento en el AUC0-24 de saquinavir en plasma de 4,6- 7,2 veces. Los niveles plasmáticos de Indinavir permanecieron sin cambios. Actualmente, no se dispone de datos sobre seguridad y eficacia del uso de esta combinación.
No se han establecido dosis apropiadas para esta combinación.
– Inmunosupresores. Se han descrito casos clínicos de pacientes estabilizados con un tratamiento inmunosupresor con ciclosporina, tacrolimús o sirolimús, que describieron un drástico aumento de las concentraciones plasmáticas del inmunosupresor y/o fenómenos de toxicidad, al administrar saquinavir. El saquinavir se comporta como un potente inhibidor del metabolismo hepático de los inmunosupresores, aumentando su semivida.
– Ketoconazol: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del área bajo curva (160-300%) de saquinavir, por inhibición de su metabolismo hepático.
Puede ocurrir un aumento similar en la concentración plasmática del saquinavir con otros compuestos que son inhibidores del isoenzima CYP3A4, como p.ej. fluconazol, itraconazol, miconazol, y nefazodona, así como con antibióticos de la familia de las estreptograminas tales como quinupristina/dalfopristina. Se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir si estos medicamentos son tomados concomitantemente con saquinavir.
– Nelfinavir: hay un estudio en el que se ha registrado aumento del área bajo curva (392%) de saquinavir.
– Nevirapina: hay un estudio en el que se ha registrado un descenso del área bajo curva del 27% de saquinavir cápsulas blandas y del 24% saquinavir cápsulas duras.
– Omeprazol. La administración conjunta de saquinavir con omeprazol incrementó el AUC y la Cmax un 82% y 75%. Se recomienda vigilar al paciente por si apareciesen efectos tóxicos del saquinavir.
– Rifamicinas (rifampicina, rifabutina): Se han descrito reducciones del AUC y de la Cmax de saquinavir al administrar junto con rifamicinas, conocidos inductores enzimáticos. Esto podría reducir la eficacia del antirretroviral, por lo que se aconseja evitar la asociación.
– Ritonavir: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Debido a la escasez de datos disponible, no se aconseja la asociación de dos inhibidores de proteinasa.
– Ritonavir/Saquinavir: se aconseja evitar en lo posible la asociación de rifampicina con saquinavir/ritonavir debido al riesgo de toxicidad hepática aguda.
– Sildenafilo: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del 210% y 140% en el área bajo curva y los niveles plasmáticos máximos de sildenafilo, respectivamente, con posible potenciación de la toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Warfarina: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos del anticoagulante, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Zumo de pomelo: hay algun estudio en el que se ha registrado un aumento en la biodisponibilidad oral de saquinavir, por inhibición de su metabolismo hepático. No se piensa que este aumento sea clínicamente relevante y no se recomienda ajuste de dosis de saquinavir.
– Alimentos: los alimentos pueden provocar una aumento considerable en la absorción oral de saquinavir. Se aconseja su administración con las comidas.

Análisis clínicos

– Anomalías de laboratorio con Invirase.
durante el tratamiento con regímenes que incluían saquinavir (como único inhibidor de la proteasa o en
combinación con dosis bajas de ritonavir), fueron niveles elevados de CPK, disminución y aumento de los valores de glucosa, aumento de los niveles de transaminasas y neutropenia.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Los estudios sobre varias especies de animales, utilizando dosis 4-5 veces superiores a las humanas, no han registrado efectos embriotóxicos y/o teratógenos ni alteraciones sobre el curso del embarazo. En raras ocasiones se han comunicado malformaciones congénitas, defectos de nacimiento y otros trastornos (sin malformación congénita) en mujeres embarazadas que habían recibido saquinavir en combinación con otros fármacos antirretrovirales. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado con la leche materna, y si ello pudiese afectar al recién nacido. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. No se recomienda la lactancia materna en pacientes infectadas de VIH, existe posibilidad de transmisión del virus al recién nacido.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de saquinavir en niños menores de 16 años no han sido establecidas. Uso no recomendado en menores de 16 años.

Ancianos

La seguridad y eficacia del uso de saquinavir en ancianos no han sido sistemáticamente evaluadas. Uso precautorio.

Efectos sobre la conducción

No se conoce si saquinavir produce algún efecto sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria.

Reacciones adversas

La mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve. Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia fueron:
– Gastrointestinales: [DIARREA] (19,9 %), [NAUSEAS] (10,6 %), [DISTENSION ABDOMINAL] (8,6 %), [DISPEPSIA] (8,4 %), [FLATULENCIA] (5,7 %), [VOMITOS] (2,9 %), [DOLOR ABDOMINAL] (2,3 %).
– Sistema nervioso: [CEFALEA] (5,0 %), [ASTENIA] (4,7 %), [DEPRESION] (2,7 %), [TRASTORNOS DEL GUSTO], [ALTERACIONES DE LA LIBIDO], [SOMNOLENCIA] (muy rara).
– [LIPODISTROFIA]: La terapia antirretroviral combinada, incluyendo regímenes que contienen un inhibidor de la proteasa, se asocia con una redistribución de la grasa corporal en algunos pacientes, que incluye una pérdida de grasa subcutánea periférica, aumento de la grasa intra-abdominal, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
Los inhibidores de la proteasa también se asocian con anomalías metabólicas tales como [HIPERTRIGLICERIDEMIA], [HIPERCOLESTEROLEMIA], resistencia a la insulina e [HIPERGLUCEMIA]. La incidencia se situó entre 5-75%, dependiendo del periodo de seguimiento.
– [RABDOMIOLISIS]: Se ha comunicado un aumento de [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA], [MIALGIA], [MIOSITIS] y, raramente rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con análogos de nucleósidos.
– Generales: (1-10%): [ASTENIA], [ANOREXIA], [DOLOR PRECORDIAL]. Las reacciones adversas graves consideradas al menos como posiblemente relacionadas con el uso de saquinavir, obtenidas de ensayos clínicos, con una frecuencia inferior al 2 % son las siguientes:
– [CONFUSION], [ATAXIA] y [MIASTENIA], [LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA], [ANEMIA HEMOLITICA], [TENDENCIAS SUICIDAS], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], reacciones cutáneas graves asociadas a niveles elevados de las pruebas de función hepática, [TROMBOPENIA] y [HEMORRAGIA INTRACRANEAL], exacerbación de la enfermedad hepática crónica con prueba de función hepática elevada Grado 4, [ICTERICIA], [ASCITIS], [FIEBRE] debida al fármaco, erupción cutánea bullosa y poliartritis, [CALCULOS RENALES], [PANCREATITIS], [OBSTRUCCION INTESTINAL], [HIPERTENSION PORTAL], y vasoconstricción periférica.
– Vasculares: Se han comunicado casos de aumento de [HEMORRAGIA] que incluyen hematomas de piel espontáneos y hemartrosis, en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa.
– Infecciosas: [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]. Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.
– Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Se han notificado casos de [OSTEONECROSIS], especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado
(TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Sobredosis

No se han comunicado casos de sobredosificación con saquinavir cápsulas blandas. Hay dos informes de pacientes con sobredosis de saquinavir (Saquinavir cápsulas duras). No se observaron secuelas en el primer paciente tras la ingestión de 8 gramos de Saquinavir cápsulas duras en una dosis única. El paciente fue tratado con inducción de emesis dentro de las 2 a 4 horas tras la ingestión. El segundo paciente ingirió 2,4 gramos de Saquinavir cápsulas duras en combinación con 600 mg de ritonavir y experimentó dolor de garganta durante 6 horas hasta que se resolvió.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo de 2005.