Acción y mecanismo

– [ANTIEMETICO], [ANTAGONISTA SEROTONERGICO (5-HT-3)]. Es un derivado indólico y tropánico, que actúa como antagonista selectivo de los receptores serotoninérgicos 5-HT3 (S3), situados tanto a nivel central, en la zona gatillo del área quimiorreceptora postrema, como a nivel periférico, en las terminaciones nerviosas vagales, aunque se desconoce exactamente si las acciones se dan a nivel central, periférico o sobre ambos. La serotonina, al actuar sobre sus receptores 5-HT3, da lugar a la producción de señales excitadoras del centro del vómito, por lo que el tropisetrón inhibe la producción de impulsos emetógenos aferentes.

Farmacocinética

Vía oral e intravenosa:
– Absorción: El tropisetrón se absorbe bien y rápidamente por vía oral, con una biodisponibilidad oral muy variable del 50-71%, tras la administración de una dosis de 5 mg, aunque en ocasiones se puede alcanzar hasta el 95% (a dosis de 45 mg). Esta variabilidad se debe a su efecto de primer paso, que es saturable. El Tmax es de 2-3 horas por vía oral. La duración de sus efectos es de 24 horas por vía oral y 8 horas por vía intravenosa.
Alimentos: La administración de tropisetrón junto con la comida produce un aumento de la biodisponibilidad, aunque no es significativo.
– Distribución: El tropisetrón circula en sangre unido a proteínas plasmáticas (71%), fundamentalmente mediante una unión inespecífica a la alfa1-glicoproteína. El volumen de distribución es de 5,3-8,0 l/kg.
– Metabolismo: El tropisetrón sufre un intenso metabolismo hepático, fundamentalmente por reacciones de hidroxilación en las posiciones 5, 6 ó 7 de su anillo indólico, seguida de posterior conjugación con glucuronato o sulfato. Estas reacciones son catalizadas por la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Los metabolitos son prácticamente inactivos y no contribuyen a los efectos del tropisetrón. Este metabolismo es superable a partir de dosis de 10 mg/12 horas. A pesar de que se puede producir una disminución del aclaramiento, no se espera que se produzcan efectos significativos.
– Eliminación: Se elimina fundamentalmente por metabolismo. Estos metabolitos se recuperan fundamentalmente en orina, y en menor medida en heces, con una relación 5:1. La semivida de eliminación es de 8 horas. Su aclaramiento total es de 1000 ml/minuto, con un aclaramiento renal de sólo el 10%.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Niños: Los niños tienen un volumen de distribución menor que los adultos, con valores de 145 l en niños de 3-6 años, y de 265 l en niños de 7-15 años. Sin embargo, la biodisponibilidad y la semivida de eliminación fueron similares a la de adultos.
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal se han observado disminuciones del aclaramiento total.
– Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática se han observado disminuciones del aclaramiento total, con concentraciones plasmáticas hasta un 50% superiores.
– Metabolizadores lentos: Existe una gran variabilidad interindividual en el metabolismo, debido al polimorfismo de esparteína/debrisoquina. Aproximadamente el 8% de las personas de raza blanca son metabolizadores lentos. En estos pacientes se recupera un mayor porcentaje de tropisetrón inalterado en orina, con un aclaramiento total reducido a 100-200 ml/minuto y una semivida de eliminación de hasta 45 horas. También se produce un aumento del AUC, con valores 5-7 veces superiores. Sin embargo, el aclaramiento renal, la Cmax y el volumen de distribución no varían.

Indicaciones

– [NAUSEAS Y VOMITOS INDUCIDOS POR QUIMIOTERAPIA] antitumoral.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, parenteral y oral:

* Náuseas y vómitos inducidas por quimioterapia: 5 mg/24 horas durante 6 días. El tratamiento se iniciará el día de la quimioterapia por vía intravenosa, y se continuará por vía oral los días 2-6.
La eficacia del tropisetrón puede verse aumentada por la administración de dexametasona parenteral.
– Insuficiencia renal o hepática: No es necesario reducir la dosis en estos pacientes, cuando se administra la dosis recomendada de 5 mg/día durante 6 días.

– Niños a partir de los 2 años, parenteral y oral:

* Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia: Los niños mayores de 2 años recibirán una dosis de 0,2 mg/kg, hasta una dosis máxima de 5 mg/24 horas. Se debe administrar el tropisetrón por vía intravenosa antes de la quimioterapia, continuando la terapia durante 5 días más por vía oral.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:

– Cápsulas: Las cápsulas deberán ingerirse con un vaso de agua, por las mañanas, e inmediatamente después de despertarse. Se deberá evitar ingerir cualquier alimento hasta pasada una hora. Las cápsulas no deben utilizarse en niños de peso inferior a 25 Kg.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento o a otros antagonistas de los receptores 5-HT3.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sales de sodio. Para conocer el contenido exacto en sodio, se recomienda revisar la composición.
* Las formas farmacéuticas parenterales con un contenido en sodio inferior a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) se considerarán exentas en sodio.
* Las formas farmacéuticas orales y parenterales con cantidades de sodio superiores a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) deberán usarse con precaución en pacientes con dietas pobres en sodio.

– [HIPERTENSION ARTERIAL]. El tropisetrón podría producir aumentos de la presión arterial, por lo que en pacientes con hipertensión arterial no controlada, no se recomienda superar la dosis de 10 mg.
– [SINDROME DE QT LARGO]. Ciertos antagonistas 5-HT3 se han asociado con prolongaciones del intervalo QT, como el dolasetrón o el ondansetrón, y en menor medida con tropisetrón (incrementos no significativos). El granisetrón y palonosetrón parecen no afectar de forma significativa al ECG, aunque no se puede descartar. Por lo tanto, se recomienda extremar las precauciones en pacientes con historial de prolongación del intervalo QT, [TORSADE DE POINTES] o en situaciones que predispongan hacia esta prolongación, como en caso de [HIPOPOTASEMIA], [HIPOMAGNESEMIA] o utilización de fármacos prolongadores del intervalo QT o hipokalemiantes (Véase Interacciones).
– Metabolizadores lentos. En los metabolizadores lentos es más común que aparezcan reacciones adversas como cefalea o estreñimiento, pero no suelen requerir reajustes posológicos.
– [CIRROSIS HEPATICA], [INSUFICIENCIA RENAL]: No se produce ningún cambio en la farmacocinética de tropisetron en los pacientes con hepatitis aguda o esteatosis hepática. Sin embargo, los pacientes con cirrosis hepática o disfunción renal pueden presentar concentraciones plasmáticas hasta en un 50% superiores a las halladas en voluntarios sanos correspondientes al grupo de metabolizadores rápidos de esparteína/debrisoquina. No obstante, no es necesario reducir la dosis en estos pacientes, cuando se administra la dosis recomendada de 5 mg/día durante 6 días.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los niños pueden ingerir el contenido de los viales, diluyéndolo en agua, zumo de naranja o cola.
– La administración oral de tropisetrón (cápsulas e inyectables en niños) se hará nada más levantarse y en ayunas, evitando comer nada en la siguiente hora.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:

– Las cápsulas de tropisetrón no deben ser empleadas por niños de menos de 25 kg de peso.

Interacciones

– Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). Aunque el tropisetrón presenta un efecto ligero sobre el intervalo QT, se recomienda extremar las precauciones, controlando la kalemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia. Si bien la asociación antagonista 5-HT3-corticoides se ha mostrado segura y eficaz para prevenir náuseas y vómitos postquimioterapia, se recomienda evitar situaciones de hipopotasemia.
– Prolongadores del intervalo QT (adenosina, antiarrítmicos de clase Ia y III, antidepresivos a altas dosis, ciertos antihistamínicos H1, antipalúdicos, trióxido de arsénico, contrastes de gadolinio, ivabradina, levacetilmetadol, levosimendan, macrólidos, neurolépticos, pentamidina, algunas fluoroquinolonas, dasatinib, sunitinib, suxametonio, tacrolimús, vardenafilo). La administración conjunta con antagonistas 5-HT3 podría aumentar el riesgo de aparición de arritmias cardíacas graves, tipo torsade de pointes, potencialmente fatales. Se recomienda monitorizar estrechamente la funcionalidad cardiaca, y si se observase un incremento del intervalo QT, evitar la asociación.
– Rifampicina. La administración de tropisetrón junto con rifampicina ha dado lugar a concentraciones plasmáticas más bajas de tropisetrón. Estos efectos no se han descrito con otros inductores como los barbitúricos, pero no se pueden descartar. Podría ser necesario un aumento de la posología en metabolizadores normales, aunque no parece ser necesario en metabolizadores lentos.

Embarazo

Categoría C de la FDA. En estudios con animales, utilizando dosis hasta 150 veces superiores a las humanas, han aparecido reducciones del peso de los fetos al nacer y aumento de la mortalidad peri y postnatal. No se han realizado estudios adecuados en humanos, por lo que no se recomienda la utilización del tropisetrón en mujeres embarazadas, salvo que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el tropisetrón se excreta en la leche materna, aunque sí lo hace en la de ratas. Se recomienda no administrar tropisetrón en madres en período de lactancia, a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Niños

No se han realizado ensayos que avalen la seguridad y eficacia del tropisetrón en niños menores de 2 años, por lo que no se recomienda su utilización en estos pacientes, salvo ser que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Ancianos

No se esperan problemas específicos en este grupo, pero se debe tener en cuenta que es más frecuente que aparezca insuficiencia hepática, renal o hipertensión arterial, por lo que podría ser necesario en raras ocasiones reajustar la posología.

Efectos sobre la conducción

El tropisetrón puede producir sensación de mareo, por lo que los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

Los efectos adversos del tropisetrón son poco frecuentes, leves y transitorios. Tiene un perfil de seguridad similar al resto de antieméticos, aunque menos marcado que el ondansetrón. Sus reacciones adversas suelen ser una prolongación de sus efectos farmacológicos. Las reacciones adversas más características son:
– Gastrointestinales. Es poco frecuente que se produzca [ESTREÑIMIENTO] (0,1-1,0%), sobre todo a dosis bajas. Es más rara (<0,1%) la presencia de [DIARREA] o [DOLOR ABDOMINAL].
– Neurológicas/psicológicas. Es poco frecuente que aparezcan [CEFALEA] (0,1-1,0%). Más rara es la aparición de [MAREO].
– Cardiovasculares. Es muy rara la aparición de [SINCOPE]. En ocasiones se han descrito casos de [PARADA CARDIACA], aunque no se ha evaluado la relación beneficio-riesgo con el tropisetrón.
– Alérgicas dermatológicas. En raras ocasiones se han descrito casos de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], que pueden ser graves, y cursar con [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [ESPASMO BRONQUIAL], [HIPOTENSION], [ANGIOEDEMA], [DISNEA], [URTICARIA], [SINCOPE] e incluso [ANAFILAXIA].
– Generales. Es raro que aparezca [ASTENIA] (0,01-0,1%).

Sobredosis

Síntomas: A dosis repetidas y muy altas se han descrito alucinaciones visuales y aumento de la presión arterial.
Tratamiento: No existe antídoto, por lo que el tratamiento será de mantenimiento y sintomático. Se recomienda monitorizar frecuentemente los signos vitales.

Referencias bibliográficas

– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, tropisetrón (Navoban 5 mg, Novartis Farmaceutica, 2002).
– Ficha técnica, tropisetrón (Navoban 2 mg, Novartis Farmaceutica, 2003).
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– Martindale. Pharmaceuticals Press. Thirty-third edition, 2002.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo, 2007.