Acción y mecanismo

– [ANTIVIRAL], [INHIBIDOR DE LA RETROTRANSCRIPTASA]. La telbivudina es un nucleósido sintético, análogo estructural de timidina, con capacidad para inhibir a la ADN-polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB). La telbivudina se comporta como un profármaco, que tras fosforilaciones consecutivas por cinasas celulares se transforma en la forma activa, el trifosfato de telbivudina, que es capaz de competir con el trifosfato de timidina por su unión a la ADN-polimerasa. La incorporación del ADN del trifosfato de telbivudina interrumpe la duplicación del ADN y por tanto inhibe la replicación viral.
La telbivudina es capaz de inhibir la producción de ambas cadenas del ADN viral, tanto la primera (CI50= 0,4-1,3 mcM) como la segunda (CI50= 0,12-0,24 mcM), si bien se muestra más selectiva por la segunda.
La telbivudina es activa frente al virus de la hepatitis B y otros Hepadnavirus, pero no es activa contra el VIH. A concentraciones de hasta 100 mcM no inhibió las ADN polimerasas celulares alfa, beta o gamma.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: Tras la administración de una dosis de 600 mg en voluntarios sanos se obtuvo una Cmax de 2,1-4,3 mcg/ml al cabo de 3,0 horas. El AUC fue de 19,5-36,5 mcg·hora/ml.
– Distribución: No se ha evaluado la distribución de la telbivudina en pacientes ni en voluntarios sanos. No obstante, in vitro, la unión a proteínas plasmáticas fue mínima (3,3%).
– Metabolismo: La telbivudina no parece metabolizarse en el organismo, ni ser inductora ni inhibidora del citocromo P450.
– Eliminación: La telbivudina se elimina de forma inalterada con la orina, con una semivida terminal de 30,0-53,6 horas. Su aclaramiento es similar al de la creatinina, lo que indica que su mecanismo de excreción es fundamentalmente la filtración glomerular. Tras la administración de una dosis de 600 mg, se obtuvo el 42% de la dosis en orina al cabo de 7 días.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal sin hepatitis B se apreció una disminución de la Cmax, así como del aclaramiento de telbivudina. Tras administrar una dosis de 400 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr entre 30-49 ml/minuto) se obtuvo una Cmax de 1,5-4,1 mcg/ml y un aclaramiento de 23,3-63,3 ml/minuto, mientras que en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/minuto) tratados con una dosis de 200 mg se obtuvo una Cmax de 0,8-2,4 mcg/ml y un aclaramiento de 5,0-18,4 ml/minuto. En pacientes sometidos a hemodiálisis, se observó una reducción de la exposición sistémica de telbivudina del 23%.

Indicaciones

– [HEPATITIS B]. Tratamiento de la hepatitis B crónica en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada y signos de replicación viral, niveles séricos de ALT persistentemente elevados y signos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 600 mg/24 horas. El tratamiento se prolongará por el período de tiempo siguiente:
* Pacientes con HBeAg positivo: hasta que se produzca la seroconversión, con HBeAg y ADN viral negativo y detección de anti-HBe en dos muestras séricas consecutivas separadas al menos por 3-6 meses, hasta seroconversión de HBsAg o hasta que se pierda la eficacia.
* Pacientes con HBeAg negativo: hasta seroconversión de HBsAg o hasta que se pierda la eficacia.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la telbivudina en niños y adolescentes menores de 16 años.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: No es necesario reajustar la posología en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr entre 50-80 ml/minuto). En pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr entre 30-49 ml/minuto) se procederá a administrar 600 mg/48 horas, y en pacientes con insuficiencia renal grave no sometidos a diálisis (CLcr < 30 ml/minuto) se administrarán 600 mg/72 horas. En caso de pacientes con insuficiencia renal terminal sometidos a hemodiálisis se administrarán 600 mg/96 horas.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Los comprimidos deben ingerirse más o menos a la misma hora, con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la telbivudina o a cualquier componente del medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene almidón. Los pacientes con alergia al almidón distinta de la enfermedad celíaca no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. La telbivudina se excreta inalterada con la orina. Si bien en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr entre 50-80 ml/minuto) no es necesario reajustar la posología, en caso de insuficiencia renal moderada (CLcr entre 30-49 ml/minuto) o grave (CLcr < 30 ml/minuto) sometidos o no a hemodiálisis, se recomienda distanciar las dosis (Véase Posología y forma de administración). No obstante, no se ha evaluado la eficacia de la telbivudina al aumentar el intervalo entre dosis, por lo que se recomienda vigilar estrechamente la efectividad del tratamiento.
Alrededor del 23% de la dosis de telbivudina se elimina tras 4 horas de hemodiálisis, por lo que se aconseja administrar la telbivudina después de la hemodiálisis.
– [CIRROSIS HEPATICA]. Existe una experiencia muy limitada en pacientes con cirrosis, en los que el riesgo de exacerbación y descompensación hepática es alto, por lo que se aconseja extremar las precauciones y monitorizar frecuentemente los parámetros clínicos, bioquímicos y virológicos durante el tratamiento y al suspenderlo. La telbivudina no está indicada para pacientes con enfermedad hepática descompensada.
– Exacerbación de la hepatitis B. Es común que los pacientes con hepatitis B desarrollen en ocasiones exacerbaciones de la enfermedad, caracterizadas por el incremento transitorio de la ALT sérica y disminuciones de los niveles de DNA viral. Estas exacerbaciones suelen aparecer tras 4-5 semanas de tratamiento con telbivudina, y suelen ser más frecuentes en pacientes con HBeAg positivo. En pacientes con hepatitis compensada, el incremento de los niveles de ALT no suele verse acompañado de hiperbilirrubinemia.
También se han comunicado exacerbaciones tras finalizar el tratamiento, que se caracterizan por incremento de los niveles de ALT y de DNA viral. Muchas de estas exacerbaciones desaparecen por sí solas, pero se han comunicado casos mortales. Se recomienda por lo tanto monitorizar la funcionalidad hepática y el estado clínico del paciente de forma regular durante al menos 6 meses después de interrumpir el tratamiento.
– Miotoxicidad. Se han descrito casos persistentes de miopatía, con mialgia y/o debilidad muscular, a las semanas e incluso meses de iniciar el tratamiento. Se desconocen factores de riesgo de esta miopatía, y su intensidad no se relaciona con los niveles de creatín-fosfoquinasa. En caso de que el paciente describa cualquier dolor o debilidad muscular de origen desconocido, se interrumpirá el tratamiento.
– Acidosis láctica. La administración de análogos de nucleósidos o nucleótidos ha dado lugar en ocasión a casos de acidosis láctica, en ocasiones mortales, junto con hepatomegalia grave y esteatosis. La acidosis láctica grave se dio especialmente en pacientes con [PANCREATITIS], insuficiencia renal o [INSUFICIENCIA HEPATICA], esteatosis hepática o niveles de lactato elevados antes del tratamiento. Si bien no se han comunicado hasta el momento casos con la telbivudina, al ser un análogo de nucleósido no puede descartarse. Se recomienda extremar las precauciones, especialmente en caso de mujeres obesas, con [HEPATOMEGALIA], hepatitis o factores de riesgo de acidosis láctica. En caso de aparición de síntomas como náuseas, vómitos y/o dolor abdominal, se recomienda monitorizar los niveles de lactato, y si se apreciase acidosis láctica, instaurar un tratamiento sintomático.
– Resistencia a otros antivirales. Se desconoce si la telbivudina es eficaz en caso de cepas de hepatitis B resistentes a lamivudina o adefovir.
– No se ha evaluado la eficacia y seguridad de telbivudina en pacientes con [TRASPLANTE] hepático, así como coinfectados por VIH, [HEPATITIS C] o [HEPATITIS D].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene almidón con gluten, lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes con [ENFERMEDAD CELIACA].

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se recomienda ingerir los comprimidos más o menos a la misma hora del día, con o sin alimentos.
– Se debe advertir al médico y/o farmacéutico si apareciese dolor o debilidad muscular de origen desconocido, así como náuseas, vómitos y/o dolor abdominal.
– La utilización de telbivudina no parece reducir el riesgo de contagio de hepatitis B a otras personas a través de sangre o contacto sexual.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El tratamiento con telbivudina debe ser iniciado por un médico experto en el tratamiento de infecciones por virus de hepatitis B.
– La telbivudina no está indicada en pacientes con enfermedad hepática descompensada.
– Durante el tratamiento se debe realizar periódicamente una serología, detectando HBeAg y HBsAg, DNA viral y anti-HBe y anti-HBs.
– Se recomienda monitorizar los niveles de ALT durante el tratamiento y al menos durante los seis meses posteriores a la suspensión del mismo. También podría ser recomendable controlar otros parámetros de descompensación hepática, como los niveles de bilirrubina.
– Se aconseja evaluar periódicamente la efectividad del tratamiento, especialmente en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.
– La telbivudina se elimina mediante hemodiálisis, por lo que en estos pacientes se administrará la dosis después de la hemodiálisis.
– En caso de aparecer dolor o debilidad muscular de causa desconocida, se aconseja suspender el tratamiento.
– Si el paciente describiese náuseas, vómitos o dolor abdominal, se descartará la presencia de acidosis láctica.

Interacciones

– Lamivudina. En ensayos previos, la asociación lamivudina/telbivudina mostró ser menos eficaz que cada fármaco en monoterapia.
– Fármacos nefrotóxicos (aminoglucósidos, anfotericina B, cisplatino, diuréticos del asa, inmunosupresores, vancomicina). La telbivudina se excreta inalterada en orina, por lo que los fármacos nefrotóxicos podrían disminuir su aclaramiento.

Análisis clínicos

– ALT. Incremento de los niveles de alanina transaminasa de grado 3/4 en el 7,5% de los pacientes tratados.
– Amilasa. Aumento de los niveles de amilasa sérica.
– Creatín-fosfoquinasa. Aumento de los niveles de creatín-fosfoquinasa de hasta 7 veces el límite superior de normalidad, por lo general asintomática y autolimitada.
– Lipasa. Aumento de los niveles de amilasa sérica.

Embarazo

Categoría B de la FDA. La telbivudina atraviesa la placenta en ratas y conejas gestantes, pero no pareció dar lugar a reacciones adversas fetales ni postnatales, ni afectó al desarrollo fetal a dosis de 1000 mg/kg/24 horas (6 y 37 veces las dosis de exposición en humanos). La administración en conejas preñadas de estas dosis dio lugar a una mayor incidencia de aborto y parto prematuro, si bien este efecto se relacionó con toxicidad materna.
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que la utilización de telbivudina sólo se acepta en el caso de que no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos. Se debe tener en cuenta que se desconoce si la utilización de telbivudina podría disminuir el riesgo de transmisión materna-infantil de la hepatitis B, por lo que se deberán seguir las medidas adecuadas para evitar este contagio.

Lactancia

Se desconoce si la telbivudina se excreta con la leche materna, aunque sí lo hace en la leche de rata. Tampoco se sabe las consecuencias que esta excreción podría tener para el lactante, por lo que se aconseja evitar la lactancia materna o suspender la telbivudina.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la telbivudina en niños y adolescentes menores de 16 años, por lo que se recomienda evitar su utilización.

Ancianos

No se dispone de suficiente experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años. En estos pacientes es común que se produzca una disminución fisiológica de la funcionalidad renal, que podría motivar un aumento del intervalo entre dosis.

Reacciones adversas

La telbivudina suele dar lugar a reacciones adversas de naturaleza leve a moderada. Se han descrito las siguientes reacciones adversas:
– Digestivas: Es frecuente (1-10%) la [DIARREA], [NAUSEAS], [DOLOR ABDOMINAL].
– Hepáticas. Frecuente (1-10%) [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] y exacerbaciones agudas de la hepatitis B al suspender el tratamiento.
– Neurológicas/psicológicas: Frecuentemente (1-10%) [MAREO] y [CEFALEA].
– Respiratorias: Frecuente (1-10%) la [TOS].
– Alérgicas/dermatológicas: Frecuente (1-10%) [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
– Osteomusculares: Es poco frecuente (0,1-1,0%) la presencia de [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [MIALGIA] y [MIOPATIA].
– Metabólicas: Frecuente (1-10%) [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LIPASA], [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA] de hasta 7 veces el límite superior de normalidad, por lo general asintomática y autolimitada.
– Generales: Es frecuente (1-10%) la [ASTENIA], y poco frecuente (0,1-1,0%) el [MALESTAR GENERAL].

Sobredosis

Síntomas: No se dispone de experiencia clínica en sobredosis por telbivudina, si bien un paciente recibió una dosis accidental no especificada que no ocasionó síntomas. En ensayos clínicos, se han administrado hasta 1800 mg/24 horas, siendo bien tolerados.
Tratamiento: En caso de sobredosis se suspenderá la telbivudina y se instaurará un tratamiento sintomático.

Referencias bibliográficas

– Ficha técnica, telbivudina (Sebivo, Novartis).
– Micromedex.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo, 2008.