Acción y mecanismo

Antipsicótico, inhibidor selectivo de receptores dopaminérgicos D2, serotoninérgicos 5HT2, así como de receptores alfa-1-adrenérgicos. Carece de actividad sobre receptores muscarínicos y antihistamínicos H1, confirmado por la ausencia de efectos anticolinérgicos y sedantes. Se ha mostrado efectivo en la reducción de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Es bien tolerado y se asocia a una baja incidencia de efectos extrapiramidales. Los estudios postcomercialización no han evidenciado un aumento de la mortalidad global.
Los niveles de prolactina en pacientes tratados con sertindol permanecieron dentro de los límites normales, tanto en los estudios a corto como a largo plazo (un año). Se ha mostrado al menos tan eficaz como haloperidol y risperidona en el tratamiento de la esquizofrenia que responde a antipsicóticos.
Su acción es muy prolongada.

Farmacocinética

– Absorción: Es absorbido lentamente tras la administración oral, con un Tmáx de 10 h. La biodisponibilidad oral es del 75%. Los alimentos y/o antiácidos no modifican su absorción.
– Distribución: El volumen aparente de distribución Vd es de 20 l/kg. Se une a las proteínas plasmáticas en un 99.5%. Atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria.
– Metabolismo: Se metaboliza extensamente en el hígado, existiendo una variabilidad individual moderada de la farmacocinética, debida al polimorfismo del isoenzima CYP2D6. Los metabolizadores lentos (10% de la población) presentan un aclaramiento de sertindol que corresponde a entre 1/2-1/3 de las cantidades de metabolizadores rápidos. Los metabolitos originados parecen no tener efectos farmacológicos importantes.
– Eliminación: Se excreta muy lentamente (60% de la dosis en 14 días), mayoritariamente metabolizado con heces, el 4% en forma inalterada por la orina. La semivida de eliminación es de 3 días.

Indicaciones

– [ESQUIZOFRENIA]. Sólo debería usarse en pacientes intolerantes como mínimo a otro fármaco antipsicótico debido a los problemas de seguridad cardiovascular del fármaco.
No debe utilizarse en situaciones de urgencia.

Posología

Vía oral.
– Adultos: inicialmente, 4 mg/24 h, con aumento progresivo de la dosis a razón de 4 mg cada 4-5 días, hasta la dosis de mantenimiento que suele ser de 12-20 mg/24 h o hasta una dosis máxima de 24 mg/día (dosis superiores a esta no han demostrado una mayor eficacia y la prolongación del QT puede incrementarse). Durante el tratamiento de mantenimiento se podrán efectuar nuevos ajustes de dosis según respuesta clínica, que se harán preferentemente después de administrar la nueva dosis durante al menos 5 días. Monitorizar la presión sanguínea durante el periodo de subida de dosis y en la primera fase de mantenimiento (una dosis inicial de 8 mg o un incremento rápido de la dosis aumenta el riesgo de hipotensión severa).
– Ancianos: se aconseja un aumento más paulatino de la dosis y utilizar dosis menores que en adultos, debido su mayor susceptibilidad a los efectos cardiovasculares del preparado (hipotensión). El tratamiento debe iniciarse sólo después de un examen cardiovascular riguroso.
– Insuficiencia hepática: disminuir la dosis y los aumentos progresivos según el grado de insuficiencia.
– Insuficiencia renal: no se requieren ajustes de dosis. La hemodiálisis no modifica la farmacocinética de sertindol.
– Reinicio del tratamiento en no más de 1 semana de interrupción: no se requieren escaladas de dosis, instaurando el tratamiento con las dosis de mantenimiento previa.
– Tratamiento previo con otros antipsicóticos: iniciar el tratamiento según el esquema anteriormente especificado mientras se reduce paulatinamente o inmediatamente otros antipsicóticos por vía oral (si son en forma “depot”, iniciar con sertindol en sustitución de la siguiente inyección “depot”).
– Normas para la correcta administración: Administrar con o sin alimentos. En pacientes en los que se requiera sedación, se podrá utilizar conjuntamente con benzodiacepina.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a sertindol.
– [HIPOPOTASEMIA] o[HIPOMAGNESEMIA]conocidas y no corregidas.
– Sertindol está contraindicado en pacientes con historia de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, [INSUFICIENCIA CARDIACA], [HIPERTROFIA VENTRICULAR] o hipertrofia cardíaca, [ARRITMIA CARDIACA] o [BRADICARDIA] (<50 latidos por minuto).
– [SINDROME DE QT LARGO]: Síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o con historia familiar de esta enfermedad, y en pacientes con prolongación adquirida del intervalo QT conocida (QTc superior a 450 mseg en hombres y 470 mseg en mujeres): Estudios clínicos han demostrado que sertindol prolonga el intervalo QT en mayor grado que otros antipsicóticos. La prolongación media del QT es mayor en el rango superior del intervalo de dosis recomendado (20 y 24 mg). En algunos fármacos, la prolongación del intervalo QTc se asocia a la capacidad de inducir arritmias de tipo Torsade de Pointes (TdP)(una taquicardia ventricular polimórfica potencialmente fatal) y muerte súbita. Sin embargo, los datos clínicos y no clínicos no han podido confirmar si el sertindol es más arritmogénico que otros antipsicóticos. Por lo tanto sertindol sólo se debe utilizar en pacientes intolerantes como mínimo a otro antipsicótico.
– Pacientes tratados con fármacos de los cuales se sabe que prolongan considerablemente el intervalo QT. Las clases más importantes incluyen:
– antiarrítimicos de clase Ia y III (p.ej. quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida)
– algunos antipsicóticos (p.ej. tioridazina)
– algunos macrólidos (p.ej. eritromicina)
– algunos antihistamínicos (p.ej. terfenadina, astemizol)
– alguna quinolona (p.ej. gatifloxacino, moxifloxacino)
– Cisaprida, litio.
– Fármacos que pueden inhibir potentemente las enzimas del citocromo P450 3A hepático, tales como tratamiento sistémico con agentes antifúngicos azólicos (p.ej. ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (p.ej. eritromicina, claritromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej. indinavir), algunos bloqueantes de los canales del calcio (ej. diltiazem, verapamilo). cimetidina.
– Insuficiencia hepática grave.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [HIPOTENSION ORTOSTATICA] o situaciones que predisponga a ella: la actividad alfa1-adrenérgica de sertindol puede agravar la hipotensión ortostática, durante el período inicial de ajuste de la dosis.
– [ENFERMEDAD DE PARKINSON]: este medicamento puede empeorar la enfermedad al inhibir la acción de la dopamina.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] hepática leve o moderada deben controlarse estrechamente. Se recomienda un ajuste más lento y una dosis de mantenimiento más baja.
– Diabetes: puede modificar los requerimientos de antidiabéticos.
– [DISCINESIA TARDIA]: Se cree que la discinesia tardía está causada por una hipersensibilidad de los receptores de la dopamina en los ganglios basales como resultado de un bloqueo crónico de los receptores por antipsicóticos. En estudios clínicos se ha observado una incidencia baja (comparable a la del placebo) de síntomas extrapiramidales durante el tratamiento con sertindol. Sin embargo, el tratamiento a largo plazo con compuestos antipsicóticos (especialmente a dosis elevadas) se asocia al riesgo de discinesia tardía. Si aparecen signos de discinesia tardía, debe considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.
– [CONVULSIONES], [EPILEPSIA]: hay riesgo de precipitar convulsiones.
– [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO]: Se ha descrito un complejo de síntomas potencialmente fatales, llamado Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) asociado a fármacos antipsicóticos. El tratamiento del SNM debe incluir la interrupción inmediata del tratamiento con fármacos antipsicóticos.
– [SINDROME DE ABSTINENCIA]: Síntomas agudos de retirada, incluyendo náuseas, vómitos, sudoración e insomnio han sido descritos después de una interrupción brusca del tratamiento de fármacos antipsicóticos. Puede también producirse una recurrencia de los síntomas psicóticos y se ha observado la aparición de trastornos involuntarios del movimiento (como acatisia, distonia y discinesia). Por lo tanto, es aconsejable una retirada gradual.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– El medicamento puede tomarse con o sin alimento.
– No se debe suspender bruscamente el tratamiento sin el consentimiento del médico.
– Puede producir hipotensión postural durante el período inicial de ajuste de la dosis, por lo que se aconseja evitar los cambios bruscos de postura.
– Debe aconsejarse a los pacientes no conducir o utilizar máquinas hasta que se conozca que este fármaco no le afecta la capacidad de conducción.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorizaciones: Controlar la presión sanguínea durante el periodo de instauración de la dosis de mantenimiento.
Realizar un ECG antes de iniciar el tratamiento para conocer el valor basal del intervalo QT. Sertindol está contraindicado si se observa un intervalo QTc superior a 450 mseg en hombres o 470 mseg en mujeres en el control basal.
– La monitorización del ECG debe realizarse en el control basal, cuando se alcanza el estado de equilibrio después de aproximadamente 3 semanas o cuando se alcanzan los 16mg y de nuevo después de 3 meses de tratamiento. Durante el tratamiento de mantenimiento, se requiere un ECG cada 3 meses.
– Durante el tratamiento de mantenimiento, las mediciones del ECG deben realizarse antes y después de cualquier incremento de la dosis.
– Se recomienda un ECG después de la adición o incremento de la dosis de medicación concomitante que pueda aumentar la concentración de sertindol (véase apartado 4.5).
– Si durante el tratamiento con sertindol se observa un intervalo QTc de más de 500 mseg, el tratamiento con sertindol debe interrumpirse.
– En pacientes que experimenten síntomas tales como palpitaciones, convulsiones o síncope que puedan indicar la aparición de arritmias, el prescriptor debe iniciar una evaluación urgente, incluyendo un ECG.
– Idealmente, la monitorización del ECG se realiza durante la mañana y para el cálculo del intervalo QTc se aconseja utilizar la fórmula de Fridericia o de Bazett.
– Antes de iniciar el tratamiento con sertindol, deben determinarse las concentraciones séricas basales de potasio y magnesio en pacientes con riesgo de alteraciones electrolíticas significativas. Antes de iniciar el tratamiento deberán corregirse las concentraciones bajas de potasio y magnesio. Se recomienda la monitorización del potasio sérico en pacientes que experimenten vómitos, diarrea, tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio u otras alteraciones de los electrolitos.
– Se debe evitar la suspensión brusca del tratamiento debido al riesdo de síndrome de retirada.

Interacciones

Los incrementos en el intervalo QT relacionados con el tratamiento con sertindol pueden exacerbarse por la administración conjunta de otros fármacos que se sabe que aumentan considerablemente el intervalo QT. Por tanto, la administración conjunta de este tipo de fármacos está contraindicada
El sertindol es metabolizado ampliamente por las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A del sistema del citocromo P450, por lo que los fármacos inductores o inhibidores de este sistema pueden disminuir la acción o potenciar la toxicidad de este medicamento.
– Fluoxetina, paroxetina: aumento 2-3 veces de las concentraciones plasmáticas de sertindol. Pueden requerirse dosis de mantenimiento más bajas y debe realizarse la monitorización del electrocardiograma antes y después de cualquier ajuste de dosis de estos fármacos.
– Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). La hipopotasemia podría incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QT y la aparición de arritmias cardiacas ventriculares graves como la torsade de pointes. Se aconseja extremar las precauciones en estos pacientes, controlando la kalemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia.
– Prolongadores del intervalo QT (adenosina, antagonistas 5-HT3, antiarrítmicos de clase Ia y III, antidepresivos a altas dosis, ciertos antihistamínicos H1, antipalúdicos, trióxido de arsénico, formoterol, contrastes de gadolinio, ivabradina, levacetilmetadol, levosimendan, macrólidos, pentamidina, algunas fluoroquinolonas, dasatinib, sunitinib, suxametonio, tacrolimús, vardenafilo). La administración conjunta de antipsicóticos aumenta el riesgo de aparición de arritmias cardíacas graves, tipo torsade de pointes, potencialmente fatales. Se recomienda evitar la asociación, y si fuera inevitable, monitorizar estrechamente la funcionalidad cardiaca.
– Quinidina: posible aumento de niveles plasmáticos y prolongación del intervalo QT.
– Eritromicina y otros macrólidos, antagonistas del calcio: ligero aumento (<25%) de concentraciones plasmáticas de sertindol. Las consecuencias podrían ser mayores en metabolizadores lentos de la CYP2D6 (puesto que la eliminación de sertindol tanto por la CYP2D6 como por la CYP3A podría estar afectada). Por lo tanto, debido a que no es posible rutinariamente identificar pacientes que son metabolizadores lentos de la CYP2D6, la administración concomitante de inhibidores de la CYP3A y sertindol está contraindicada, ya que ésto puede llevar a un incremento significativo en los niveles de sertindol.
– Ketoconazol, itraconazol: posible aumento de la toxicidad cardiovascular de sertindol.
– Carbamazepina, fenitoína: posible disminución de la concentración plasmática de sertindol.
– Ziprasidona: no se recomienda su administración conjunta ante el riesgo de que se produzca una adición de sus efectos sobre la prolongación del intervalo QT.

Embarazo

En los estudios de reproducción animal, sertindol no fue teratogénico. Un estudio peri/postnatal en ratas demostró una disminución de la fertilidad de las crías a una dosis comprendida dentro del intervalo terapéutico en humanos
No se ha establecido la seguridad de sertindol para su uso durante el embarazo. Por tanto, no se aconseja su uso.

Lactancia

No se han realizado estudios en madres en período de lactancia, sin embargo, es de esperar que sertindol se excrete en la leche materna. Si se considera necesario el tratamiento con sertindol, debe considerarse la interrupción de la lactancia materna.

Niños

No se ha establecido su seguridad y eficacia en este grupo de edad.

Ancianos

Un estudio farmacocinético no demostró diferencias entre individuos jóvenes y ancianos. No obstante, es recomendable establecer una pauta de dosis más lenta y dosis de mantenimiento más bajas, debido a que los ancianos son más susceptibles a algunos efectos adversos de sertindol.

Efectos sobre la conducción

Sertindol no es sedante, sin embargo, debe aconsejarse a los pacientes no conducir o utilizar máquinas hasta que se conozca su susceptibilidad individual y tenga estabilizada su enfermedad.

Reacciones adversas

– Sistema nervioso: [CEFALEA] (33%), [INSOMNIO] (30%). (1-10%): [MAREO], [PARESTESIA]. (0.1-1%): [SINCOPE], [CONVULSIONES]. Sertindol se asoció con una baja incidencia de efectos extrapiramidales. Rara vez se ha descrito alteración del movimiento, en particular [DISCINESIA TARDIA]. (<0.1%): Casos descritos como [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO] (NMS) en asociación con sertindol.
– Cardiovasculares: (1-10%): [EDEMA MALEOLAR], [HIPOTENSION ORTOSTATICA], [SINDROME DE QT LARGO]. (0.1-1%): [TORSADE DE POINTES].
– Respiratorias: [RINITIS], [CONGESTION NASAL] (28%). (1-10%): [DISNEA].
– Gastrointestinales: (1-10%): [SEQUEDAD DE BOCA].
– Alteraciones metabólicas y nutricionales: (1-10%): [AUMENTO DE PESO] moderado aprox 3 kg. Alrededor del 4% presentó [HIPERGLUCEMIA].
– Sistema reproductivo y mamario: [ALTERACIONES DE LA EYACULACION] manifestadas por disminución del volumen eyaculatorio (28%).
– Genitourinario: (1-10%): orina con presencia de hematíes, orina con presencia de leucocitos.

Sobredosis

– Síntomas: La experiencia en casos de sobredosis aguda es limitada. Se han producido casos mortales. Sin embargo, los pacientes que han tomado dosis de hasta 840 mg se han recuperado sin secuelas. Los signos y síntomas de sobredosis descritos fueron somnolencia, dificultad en el habla, taquicardia, hipotensión y prolongación transitoria del intervalo QTc. Se han observado casos de Torsade de Pointes, a menudo en combinación con otros fármacos que se sabe que inducen TdP.
– Tratamiento: No existe un antídoto específico para sertindol y no es dializable, por tanto deben instaurarse medidas de soporte adecuadas. En caso de sobredosis aguda, debe asegurarse el establecimiento de una vía respiratoria y el mantenimiento de una oxigenación adecuada. Debe establecerse una vía intravenosa, y considerarse la administración de carbón activo con un laxante.
Debe iniciarse inmediatamente una monitorización continua del ECG y de los signos vitales. Si se prolonga el intervalo QTc, se recomienda que el paciente sea monitorizado hasta que el intervalo QTc se haya normalizado. Debe tenerse en cuenta que la vida media de sertindol es de 2 a 4 días. La hipotensión y el colapso circulatorio deben tratarse con las medidas adecuadas tales como administración intravenosa de fluídos. Si se utilizan agentes simpaticomiméticos para el apoyo vascular, la adrenalina y la dopamina deben utilizarse con precaución, puesto que la estimulación combinada con el antagonismo alfa1 asociado a sertindol puede agravar la hipotensión. Si se administra tratamiento antiarrítmico, los agentes como quinidina, disopiramida y procainamida conllevan un riesgo teórico de prolongación del intervalo QT que puede ser aditivo al de sertindol.
Si aparecen síntomas extrapiramidales graves, debe administrarse medicación anticolinérgica. Debe mantenerse una estrecha supervisión médica y monitorización hasta que el paciente se recupere.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril de 2007.