Acción y mecanismo

– [INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTERASA]. El sildenafilo produce una relajación de la musculatura lisa vascular pulmonar, reduciendo la presión que el flujo sanguíneo ejerce sobre las paredes de los vasos pulmonares. Asimismo, previene la formación de obstrucciones de origen plaquetario y relaja la musculatura lisa vas-cular periférica, todo ello en presencia de óxido nítrico.
– Mecanismo de acción: El sildenafilo actúa inhibiendo la hidrólisis de GMPc, al bloquear selectivamente un tipo específico de GMPc fosfodiesterasa, concretamente la de tipo 5 (PDE5), responsable de la degradación del GMPc en las células musculares lisas presentes en numerosas estructuras orgánicas (vasos sanguíneos, tráquea, vísceras y plaquetas, así como en los cuerpos cavernosos del pene). El óxido nítrico (NO) es un vasodilatador potente, de acción corta. Dentro del músculo liso vascular, activa la guanilato ciclasa soluble, que genera GMPc, que a su vez relaja el músculo liso.
En definitiva, el sildenafilo provoca un incremento de los niveles de GMPc en las células musculares lisas vasculares, lo cual se traduce en una relajación de éstas y, consecuentemente, en vasodilatación del lecho vascular pulmonar, en los pacientes con hipertensión vascular. También produce, aunque en menor medida y de forma transitoria, una reducción de la tensión arterial sistémica, de escasa relevancia clínica.

Indicaciones

– [HIPERTENSION PULMONAR]: Tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar tipificada como grado funcional III de la OMS, para mejorar la capacidad de ejercicio. Se ha demostrado eficacia en hipertensión pulmonar primaria e hipertensión pulmonar asociada con enfermedades del tejido conjuntivo.

Posología

Oral.
– Adultos: 20 mg 3 veces al día, a intervalos de aproximadamente 6 a 8 horas.
– Ancianos (mayores de 65 años): No se requiere ajuste de la dosis en ancianos. La eficacia clinica, medida por la prueba de marcha de 6 minutos, puede ser menor en pacientes ancianos.
– Niños y adolescentes (< 18 años): La seguridad y eficacia en ninos y adolescentes no ha sido estudiada
Interrupcion del tratamiento.
– Insuficiencia renal: No se requiere ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Si la terapia no es bien tolerada, debe considerarse un ajuste de dosis a 20 mg dos veces al dia.
– Insuficiencia hepatica: No se requiere ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia hepatica (Child-Pugh clase A y B). Si la terapia no es bien tolerada, debe considerarse un ajuste de dosis a 20 mg dos veces al dia. Esta contraindicado en pacientes con insuficiencia hepatica grave (Child-Pugh clase C)
– Interrupción del tratamiento: Parece ser que una interrupcion abrupta del tratamiento no se asocia con un
empeoramiento de rebote de la hipertension arterial pulmonar. No obstante para evitar la posible
aparicion de un deterioro repentino durante la interrupcion, debe considerarse una reduccion gradual
de la dosis, con seguimiento clínico.
– Asociación con otros tratamientos para la hipertension arterial pulmonar (por ejemplo, bosentan, epoprostenol, iloprost): No se ha estudiado la eficacia y seguridad de sildenafilo, por tanto, no se recomienda el uso conjunto de sildenafilo con estos medicamentos.
– Asociación con otros inhibidores de la PDE5: No se ha estudiado la seguridad y eficacia.
– Asociación con inhibidores del CYP3A4: Debe considerarse un ajuste de dosis a 20 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con inhibidores de potencia media del CYP3A4 como eritromicina o saquinavir y a 20 mg una vez al día si es con inhibidores del CYP3A4 de potencia intermedia como claritromicina, telitromicina y nefazodona. La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo ketoconazol, itraconazol, ritonavir) con sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está contraindicada.
– Asociación con inductores del CYP3A4: Pueden ser necesarios ajustes de dosis de sildenafilo.
– Normas para la correcta administración: Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– De acuerdo con sus conocidos efectos sobre la vía óxido nítrico/guanosina monofosfato cíclica (GMPc), sildenafilo ha demostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos, estando contraindicada la administración concomitante de sildenafilo con los dadores de óxido nítrico (tales como nitrito de amilo) o nitratos en cualquiera de sus formas.
– Combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir)
– No se ha estudiado la seguridad de sildenafilo en los siguientes subgrupos de pacientes y por tanto su
uso está contraindicado: insuficiencia hepática grave, antecedentes de ictus o infarto de miocardio
reciente, hipotensión grave (tensión sanguínea < 90/50 mmHg) al inicio.

Precauciones

– [RETINOPATIA PIGMENTARIA]: La seguridad de sildenafilo no ha sido estudiada en pacientes con conocidos trastornos hereditarios degenerativos de la retina tales como Retinitis pigmentosa (una minoría de estos pacientes tienen trastornos genéticos de las fosfodiesterasas de la retina) y por tanto no se recomienda su uso.
– [HIPOTENSION], Al prescribir sildenafilo, el médico debe considerar cuidadosamente si los pacientes con ciertas patologías subyacentes pueden verse afectados de forma adversa por los efectos vasodilatadores de carácter leve a moderado producidos por sildenafilo, por ejemplo pacientes con hipotensión, con depleción de volumen, obstrucción grave del flujo ventricular izquierdo o alteración del control autónomo.
– En el seguimiento post-comercialización de sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, se ha informado la asociación temporal del uso del sildenafilo con acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión e hipotensión. La mayoría de estos pacientes, aunque no todos, padecían factores de riesgo cardiovascular anteriores. Se ha informado que muchos acontecimientos tuvieron lugar durante o poco tiempo después de la relación sexual y unos pocos sucedieron poco después del uso de sildenafilo sin actividad sexual. No es posible determinar si estos acontecimientos están directamente relacionados con estos factores o con otros factores.
– Sildenafilo debe utilizarse con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales
como angulación, fibrosis carvernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con enfermedades que les pueden predisponer a sufrir priapismo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).
– Se recomienda precaución cuando se administra a pacientes que reciben un alfa-bloqueante dado que
la administración concomitante puede producir hipotensión postural en pacientes sensibles. Antes de iniciar el tratamiento con sildenafilo, los pacientes deben encontrarse hemodinámicamente estables con la terapia con alfa-bloqueantes, a fin de minimizar el potencial para desarrollar hipotensión postural. Los médicos deben indicar a los pacientes qué hacer en caso de que experimenten síntomas de hipotensión postural.
– Estudios con plaquetas humanas indican que sildenafilo potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato sódico in vitro. No existen datos de seguridad sobre la administración de sildenafilo a pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica activa. Por lo tanto, sildenafilo se debe administrar a estos pacientes sólo tras la evaluación cuidadosa del beneficio-riesgo.
En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, puede existir un mayor riesgo de hemorragia cuando se inicia el tratamiento con sildenafilo en pacientes que ya están tomando un antagonista de la vitamina K, especialmente en pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conjuntivo.
– No se dispone de información con sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad pulmonar venosa oclusiva. No obstante, se han comunicado casos de edema pulmonar con amenaza de muerte cuando se han utilizado vasodilatadores (principalmente prostaciclina) en estos pacientes. En consecuencia, si se produjeran signos de edema pulmonar cuando se administra sildenafilo a pacientes con hipertensión pulmonar, debe considerarse la posibilidad de una enfermedad venosa oclusiva asociada.

Advertencias/consejos

– No se ha establecido la eficacia de Revatio en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave (grado funcional IV). Si la situación clínica se deteriora, deben reconsiderarse las terapias que se recomiendan inicialmente en las etapas más graves de la enfermedad (por ejemplo, epoprostenol).

Interacciones

– El metabolismo de sildenafilo está mediado predominantemente por el citocromo P450 (CYP) isoformas 3A4 (principalmente) y 2C9 (en menor medida). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafilo y los inductores de estas isoenzimas pueden aumentar el aclaramiento de sildenafilo.
– Los inductores del CYP3A4 parecen tener un impacto substancial sobre la farmacocinética de sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, que ha sido confirmado en un estudio de interacción in vivo con el inductor del CYP3A4, bosentan.
– La administración concomitante del antagonista de la endotelina, bosentan, que es un inductor moderado del CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente del CYP2C19, en estado de equilibrio (125 mg dos veces al día) con sildenafilo en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) produjo una reducción del 62,6% en el ABC de sildenafilo y una reducción del 55,4% de la Cmax de sildenafilo. La combinación de ambos fármacos no produjo cambios clínicamente significativos en la tensión sanguínea (supina y erguida). En aquellos pacientes que utilizan inductores potentes del CYP3A4, como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan y rifampicina, debe vigilarse estrechamente la eficacia de sildenafilo.
– La administración conjunta de ritonavir, inhibidor de la proteasa del VIH, que es un potente inhibidor del citocromo P450, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día) junto con sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 300% (4 veces) en la Cmax de sildenafilo y del 1000% (11 veces) en la ABC plasmática de sildenafilo. A las 24 horas, los niveles plasmáticos de sildenafilo eran todavía de aproximadamente de 200 ng/ml, en comparación con los aproximadamente 5 ng/ml cuando se administra sólo sildenafilo. Este hecho concuerda con los notables efectos de ritonavir sobre un gran número de sustratos del P450. En base a estos resultados farmacocinéticos está contraindicada la administración concomitante de sildenafilo y ritonavir en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.
– La administración conjunta de saquinavir, inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor del CYP3A4, en el estado de equilibrio (1200 mg tres veces al día), con sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 140% en la Cmax de sildenafilo y del 210% en la ABC de sildenafilo. Sildenafilo no tuvo efecto sobre la farmacocinética de saquinavir.
– Cuando se administró una dosis única de 100 mg de sildenafilo con eritromicina, un inhibidor específico del CYP3A4, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día durante 5 días) hubo un incremento del 182% en la exposición sistémica de sildenafilo (ABC). En voluntarios varones sanos, no se observó evidencia de un efecto de azitromicina (500 mg diarios durante 3 días) sobre el ABC, Cmax, Tmax, constante de velocidad de eliminación o la consiguiente semivida de sildenafilo o de su metabolito principal en sangre. Cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 e inhibidor no específico del CYP3A4, produjo un aumento del 56% de la concentración plasmática de sildenafilo cuando se administró concomitantemente con sildenafilo (50 mg) a voluntarios sanos.
– Se espera que los inhibidores potentes del CYP3A4 como ketoconazol e itraconazol tengan efectos
similares a los de ritonavir (ser sección 4.3). De los inhibidores de potencia intermedia del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, telitromicina y nefazodona) se espera que tengan un efecto entre el de ritonavir y el de los inhibidores de potencia media del CYP3A4 (por ejemplo, saquinavir/eritromicina) y se asume un aumento de 7 veces en la exposición. Por tanto, se recomiendan ajustes de dosis cuando se utilizan inhibidores de potencia intermedia del CYP3A4.
El análisis farmacocinético de la población en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar sugiere
que la administración conjunta de beta-bloqueantes en combinación con sustratos del CYP3A4 puede
producir un aumento adicional en la exposición a sildenafilo comparado con la administración de
sustratos del CYP3A4 solo.
El zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del citocromo CYP3A4 localizado en la pared intestinal que puede provocar pequeños incrementos de los niveles plasmáticos de sildenafilo. Dosis únicas de antiácido (hidróxido magnésico/hidróxido de aluminio) no afectaron la biodisponibilidad de sildenafilo.
La administración concomitante de anticonceptivos orales (30 µg de etinilestradiol y 150 µg de levonorgestrel) no afectaron la farmacocinética de sildenafilo.
Nicorandil es un híbrido de activador de los canales de potasio y nitrato. Debido al componente nitrato, tiene potencial para presentar una interacción grave con sildenafilo.
– No se dispone de datos sobre la interacción de sildenafilo e inhibidores no específicos de la
fosfodiesterasa como teofilina o dipiridamol.
– En un estudio en voluntarios sanos, sildenafilo en el estado de equilibrio (80 mg tres veces al día), produjo un aumento del 49,8% en el ABC de bosentan y un 42% de aumento en la Cmax de bosentan (125 mg dos veces al día).
– En un estudio de interacción específico, cuando se administró concomitantemente sildenafilo (100 mg)
junto con amlodipino en pacientes hipertensos, hubo una reducción adicional de la tensión sanguínea
sistólica en posición supina de 8 mmHg. La correspondiente reducción adicional de la tensión
sanguínea diastólica en posición supina fue de 7 mmHg. Estas reducciones adicionales de la tensión
sanguínea eran de magnitud similar a las observadas con sildenafilo cuando se administró solo a
voluntarios sanos.
– En tres estudios específicos de interacción, se administraron simultáneamente el alfa-bloqueante doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafilo (25 mg, 50 mg o 100 mg) a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) que estaban estabilizados con el tratamiento con doxazosina. En estas poblaciones del estudio, se observaron reducciones adicionales medias de las tensiones sanguínea sistólica y diastólica en posición supina de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg y 8/4 mmHg, respectivamente, y reducciones adicionales medias de la tensión sanguínea en bipedestación de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg y 4/5 mmHg, respectivamente. Infrecuentemente se comunicaron casos de pacientes que sufrieran hipotensión postural sintomática, cuando se administran simultáneamente sildenafilo y doxazosina a pacientes estabilizados con tratamiento con doxazosina. Estos informes incluyeron mareos y vértigo, pero no síncope. La administración simultánea de sildenafilo a pacientes que recibían tratamiento con alfa-bloqueantes puede conducir a hipotensión sintomática en pacientes sensibles.
– Sildenafilo (dosis única de 100 mg) no afectó a la farmacocinética en estado de equilibrio del inhibidor de la proteasa del VIH, saquinavir, que es un substrato/inhibidor del CYP3A4.
– Concordantemente con sus conocidos efectos sobre la vía óxido nítrico/GMPc, sildenafilo ha mostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos y por tanto está contraindicada su administración concomitante con dadores de óxido nítrico o nitratos en cualquier forma.
– Sildenafilo no tiene impacto clínicamente significativo sobre los niveles plasmáticos de los anticonceptivos orales (30 µg de etinilestradiol y 150 µg de levonorgestrel).

Embarazo

No hay datos sobre el uso de sildenafilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican
efectos perjudiciales directos o indirectos respecto al embarazo y desarrollo embrionario/fetal. Los
estudios en animales han revelado toxicidad respecto al desarrollo postnatal. A causa de la falta de datos, no debe utilizarse en mujeres embarazadas a menos que sea estrictamente necesario. No se sabe si sildenafilo penetra en la leche materna.

Lactancia

No debe administrarse a mujeres lactantes.

Efectos sobre la conducción

Se informó de mareos y trastornos visuales, los pacientes deben saber cómo les puede afectar este medicamento antes de conducir vehículos o utilizar maquinaria. No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad de conducción y manejo de maquinaria.

Reacciones adversas

Los efectos adversos fueron generalmente de leves a moderados. Los efectos adversos más comúnmente comunicados que se produjeron con mayor frecuencia (mayor o igual a 10%) fueron dolor de cabeza, rubefacción, dispepsia, dolor de espalda, diarrea y dolor en un miembro.
– Sistema nervioso: Cefalea (46% frente a 39% con placebo).
– Vasculares: Rubefacción (12% frente a 4% con placebo).
– Musculoesqueléticos: Dolor en los miembros (10% frente a 6% con placebo), mialgia (6% frente a 4% con placebo).
– Gastrointestinales: Dispepsia (11% frente a 7% con placebo), diarrea (10% frente a 6% con placebo).
– Respiratorios: Tos (7% frente a 6% con placebo), epistaxis (7% frente a 1% con placebo).
– Psiquiátricos: Insomnio (6% frente a 1% con placebo).
– Generales: Pirexia (6% frente 3% con placebo).
– Infecciones e ingestaciones: Gripe (5% frente a 3 con placebo)-
– Oculares: Trastornos oculares no especificados de otra forma (4%).
La frecuencia general de interrupciones del tratamiento en pacientes tratados con sildenafilo a las dosis
diarias recomendadas de 20 mg tres veces al día (2,9%) era baja e igual a la de placebo (2,9%).
Las reacciones adversas que se produjeron entre un >1% y un <3% y más frecuentemente con sildenafilo que con placebo fueron las siguientes.
– Sanguíneos y linfáticos: Anemia.
Oído: Vértigo.
– Oculares: Sensación anormal en los ojos, cromatopsia, cianopsia, diplopía, irritación ocular, fotofobia, hemorragia retiniana, reducción de la agudeza visual.
– Gastrointestinales: Distensión abdominal, gastritis, gastroenteritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides.
Infecciones e infestaciones: Sinusitis, celulitis.
Exploraciones complementarias: Peso aumentado.
Trastornos del metabolismo: Retención de líquidos.
Trastornos del sistema nervioso: Parestesia, temblor, sensación de ardor, migraña, hipoestesia.
Trastornos psiquiátricos: Ansiedad.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Bronquitis, rinitis.
Trastornos del aparato reproductor: Ginecomastia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, eritema.
Durante el seguimiento post-comercialización de los inhibidores del PDE5 en el tratamiento de la
disfunción eréctil en varones (DE), se han comunicado casos raros de los siguientes efectos adversos
sobre la visión: neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), oclusión venosa retiniana,
visión borrosa y defectos del campo visual.