Acción y mecanismo

Hipolipemiante. Reduce marcadamente los niveles plasmáticos de colesterol total (30-35%) y de LDL (40%). También disminuye los niveles de triglicéridos (18%) e incrementa los de HDL (5-20%). Actúa inhibiendo la síntesis hepática de colesterol, al bloquear el enzima betaHidroxi-betaMetilGlutaril-Coenzima A (HMG-CoA) implicado en la síntesis del ácido mevalónico, precursor metabólico del colesterol.
Como resultado de la disminución de la síntesis de colesterol hay un incremento del número de receptores de LDL tanto a nivel hepático como extrahepático, así como del catabolismo de LDL. El efecto terapéutico sobre los niveles de lípidos se observan en un plazo de dos semanas y las respuestas terapéuticas máximas aparecen en 4-6 semanas.
– Cardiopatía coronaria: El estudio 4S valoró el efecto de simvastatina sobre la mortalidad total en pacientes con cardiopatía coronaria y un nivel basal de C-total de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta y las pautas terapéuticas habituales y además con 20-40 mg/día de simvastatina (n=2.221) o placebo (n=2.223) durante una mediana de 5,4 años. Simvastatina redujo el riesgo de muerte en un 30%. EI riesgo de muerte por cardiopatía coronaria se redujo en un 42%. También redujo el riesgo de presentar episodios coronarios importantes (fallecimiento por cardiopatía coronaria más IM no fatal y silente diagnosticado hospitalariamente) en un 34%. El riesgo de presentar un IM no fatal diagnosticado hospitalariamente disminuyó en un 37%. Redujo el riesgo de tener que someterse a procedimientos de revascularización miocárdica en un 37%. Además, redujo el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal (ictus y ataques isquémicos transitorios) en un 28%. No hubo una diferencia entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular. No se pudo valorar de forma adecuada el efecto de simvastatina sobre la mortalidad femenina. Sin embargo, simvastatina disminuyó en un 34% el riesgo de episodios coronarios importantes. En pacientes con diabetes mellitus el riesgo de eventos coronarios mayores se redujo en un 55%.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: La simvastatina es un profármaco con estructura lactónica que se hidroliza en el hígado convirtiéndose en la forma activa (derivado ácido beta hidroxilado). Su biodisponibilidad es del 5% debido a que sufre metabolismo de primer paso. Es absorbido rápidamente, alcanzando la Cmax al cabo de 1,3 a 2,4 horas. Hay variaciones interindividuales importantes en la absorción.
Alimentos: No hubo diferencias significativas en la absorción cuando se administró en ayunas o inmediatamente antes de las comidas.
– Distribución: Tanto la simvastatina como su metabolito activo presentan una elevada unión a proteínas plasmáticas (>95%).
– Metabolismo: Es metabolizada ampliamente en el hígado a su forma metabólica activa, el beta-hidroxi-ácido, a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Además de este metabolito, se han aislado otros cuatro minoritarios, pero también activos. La simvastatina carece de efectos inhibidores del CYP3A4.
– Eliminación: La simvastatina se elimina fundamentalmente por metabolismo, siendo eliminados a continuación los metabolitos con las heces (60%) y en menor medida con orina (13%). La semivida de eliminación es inferior a 3 horas. No hay correlación entre la semivida de eliminación y sus efectos terapéuticos (para todas las estatinas supera las 24 horas).

Indicaciones

[DISLIPEMIA], [HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA]: junto con la dieta para la reducción del colesterol total, LDL, apolipoproteína B y triglicéridos elevados en pacientes con hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar heterozigótica o hiperlipidemia combinada (mixta), cuando la respuesta a la dieta y otras medidas no farmacológicas sea inadecuada. La simvastatina también eleva el colesterol de las lipoproteínas HDL y en consecuencia desciende los índices LDL/HDL y colesterol total/HDL. También está indicado como coadyuvante a la dieta y otras medidas no dietéticas para reducir el colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B, elevados, en pacientes con hipercolesterolemia familar homozigótica cuando la respuesta a esas medidas sean inadecuadas.
– [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [ATEROSCLEROSIS]: En pacientes con cardiopatía coronaria documentada e hipercolesterolemia moderada o grave, a pesar del tratamiento dietético, Simvastatina está indicada, junto con la dieta, para:
* Disminuir el riesgo de muerte;
* Reducir el riesgo de muerte por causas coronarias y el riesgo de infarto miocárdico no fatal;
* Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios;
* Disminuir el riesgo de someterse a procedimientos de revascularización miocárdica (injerto de derivación de las arterias coronarias y angioplastia coronaria transluminal percutánea); y
* Enlentecer la progresión de la aterosclerosis coronaria, con una reducción del desarrollo de lesiones nuevas y de oclusiones totales nuevas.
– Prevención cardiovascular: reducción de la morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica manifiesta o [DIABETES], con niveles de colesterol normal o elevados, como tratamiento complementario a la corección de otros factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores.

Posología

Vía oral, adultos:.
– Hiperlipidemia: Inicialmente, 5 mg/24 h (hipercolesterolemia leve a moderada) ó 10 mg/24 h (hipercolesterolemia grave) por la noche, la cual puede elevarse cada 4 sem en función de la concentración de colesterol LDL, hasta una dosis máxima de 80 mg/24 h por la noche. Si los niveles de colesterol LDL o de colesterol total descienden por debejo de 75 mg/dl o 140 mg/dl, considerar una reducción de la dosis.
– Hipercolesterolemia familiar homocigótica: 40 mg/24 h por la noche, o bien 80 mg/día en 3 dosis (20 mg, 20 mg, y una dosis de 40 mg por la noche). En estos casos debe utilizarse como coadyuvante de otros tratamientos (ej: aferesis de LDL).
– Cardiopatía coronaria: inicialmente, 20 mg/24 h por la noche, pudiendo ajustarse la dosis conforme a lo especificado en el tratamiento de la hiperlipidemia, hasta un máximo de 80 mg/día administrados en dosis única diaria vespertina.
La dosis administrada a los pacientes con angina o infarto de miocardio previo y que fue efectiva (estudio 4S) para disminuir el riesgo por muerte coronaria, infarto de miocardio y procedimientos de revascularización, fue de 20-40 mg/día.
Si el C-LDL disminuye por debajo de 75 mg/dl (1,94 mmol/l) o el C-total cae por debajo de 140 mg/dl (3,6 mmol/l), se debe considerar la reducción de la dosis de Simvastatina.
– Prevención cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus: 20 a 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche en pacientes con elevado riesgo de cardiopatía coronaria (CC, con o sin hiperlipidemia).
– Tratamiento concomitante: simvastatina es eficaz sóla o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. En pacientes tratados simultáneamente con cilosporina, fibratos o niacina, la posología máxima recomendada de simvastatina es de 10 mg/24 h.
– Insuficiencia renal (ClCr < 30 ml/min): considerar cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/24 h y, si se consideran necesarias, se deberán administrar con precaución. No debe ser necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal
moderada, debido a que no se produce una excreción renal importante de este fármaco.
– Normas para la correcta administración: tomar preferentemente en dosis única durante la cena.

Contraindicaciones

– Alergia a la simvastatina..
– Patología hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas, [COLESTASIS].
– [MIOPATIA].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: se han producido aumentos persistentes (a más de tres veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas en algunos pacientes adultos tratados con simvastatina. Tras la interrupción temporal o definitiva ldel fármaco, los niveles de transaminasas suelen descender lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento. Así mismo, se han comunicado elevaciones moderadas (menos de 3 veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento, en general fueron transitorios, no se acompañaron de otros síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento. La toxicidad hepática aumenta alcohólicos crónicos.
– [RABDOMIOLISIS], [MIALGIA]: El uso de estatinas se ha asociado a la aparición de mialgia, miopatía y, muy raramente, rabdomiolisis (1 caso/100.000 tratados año) con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria.
Se aconseja determinación de creatinin-kinasa (CK) antes del inicio del tratamiento en pacientes que presenten factores predisponentes a toxicidad muscular, tales como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias, historia de toxicidad muscular por estatinas o por un fibrato o abuso de alcohol, los pacientes tratados con estatinas que presenten síntomas musculares inexplicables (dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares ), mayores de 70 años, especialmente aquellos que presenten otros factores de riesgo. Si se inicia el tratamiento en pacientes que presentan factores de riesgo, debe realizarse un control riguroso del paciente. Suspender la medicación si hay elevación marcada (> 5 veces el límite superior normal) (CK). También se debe valorar la interrupción del tratamiento si los síntomas musculares son severos y causan malestar continuo, aunque los niveles de CK no sean superiores 5 veces a los valores de normalidad. Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina a la dosis más baja y bajo control clínico, excepto si se sospecha que el paciente presenta una enfermedad muscular hereditaria.
En presencia de factores de riesgo se debe realizar una valoración de beneficio/riesgo y control médico.
La administración concomitante de fibratos y estatinas, o de estas con ciclosporina, puede incrementar el riesgo de toxicidad muscular.
Cuando los síntomas musculares se asocian al tratamiento con estatinas, generalmente se resuelven después de la interrupción del tratamiento. Vigilar posible interacciones farmacológicas con fármacos inhibidores del citocromo P450 (CYP3A4).
– Efectos oftalmológicos: Se ha observado tras el uso de estatinas la aparición de nuevas opacidades subcapsulares y nucleares, aunque no se ha establecido relación casual. Los datos a largo plazo, actuales, obtenidos en los ensayos clínicos no indican la existencia de ningún efecto adverso de simvastatina sobre el cristalino de los seres humanos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene glicerol. Dosis superiores a 10 g de glicerol puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado si está embarazada.
– Advierta a su médico o farmacéutico de los medicamentos que toma.
– Generalmente se toma una vez al día, con o sin alimentos, preferentemente por la noche a la hora de acostarse.
– Avise a su médico inmediatamente si presenta síntomas musculares como dolor muscular, debilidad o calambres musculares.
– El uso de este medicamento debe realizarse conjuntamente con medidas de carácter dietético, para reducir el consumo de colesterol y grasas saturadas, control de peso y ejercicio.
– El consuno de bebidas alcohólicas aumenta el riesgo de daño hepático (hígado).
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: creatinin-kinasa (CK) antes del inicio del tratamiento en pacientes que presenten factores predisponentes a toxicidad muscular, tales como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias, historia de toxicidad muscular por estatinas o por un fibrato o abuso de alcohol, los pacientes tratados con estatinas que presenten síntomas musculares inexplicables (dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares ), mayores de 70 años, especialmente aquellos que presenten otros factores de riesgo.
Controlar la función hepática antes del tramiento, a los 1-2 meses del comienzo de éste, y después cada 6-12 meses, a menos que existan signos de hepatotoxicidad.
– El tratamiento sólo debiera comenzar cuando la dieta u otras medidas no farmacológicas hayan resultado ineficaces. La dieta debe mantenerse durante el tratamiento.
– Es aconsejable concertar una cita a las 6-8 semanas de iniciado el tratamiento para reevaluar la terapia y periódicamente cada 4-6 meses con el fin de mejorar la adherencia al tratamiento. Si es necesario ajustar la dosis, debe hacerse a intervalos no inferiores a 4 semanas.
– Excepcionalmente se han observado reacciones de fotosensibilidad.

Interacciones

– Ácido fusídico. Se ha descrito un caso de rabdomiólisis. Se aconseja vigilar la posible aparición de síntomas de este cuadro (dolor muscular, cansancio o debilidad general).
– Anticoagulantes orales. La simvastatina podría potenciar ligeramente el efecto de los anticoagulantes orales. Se recomienda monitorizar el INR al iniciar o suspender un tratamiento con simvastatina, así como al cambiar la posología.
– Colchicina. Se han descrito casos de rabdomiólisis al asociar colchicina con estatinas, especialmente si el paciente presentaba insuficiencia renal. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, vigilar estrechamente al paciente, controlando sus niveles de transaminasas y creatín-fosfoquinasa, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Danazol. Existe un mayor riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda evitar dosis mayores de 10 mg/24 horas.
– Daptomicina. Podría incrementarse el riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, vigilar estrechamente al paciente, controlando sus niveles de creatín-fosfoquinasa semanalmente, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Digoxina. Existen algunos estudios que muestran ligeros incrementos de los niveles de digoxina al asociarla con simvastatina, aunque parecen no ser clínicamente relevantes.
– Exenatida. Este antidiabético parece reducir la Cmáx y AUC de lovastatina. A pesar de que no parece que se alteren los perfiles lipídicos, es recomendable monitorizarlos y evaluar la necesidad de aumentar la dosis de las estatinas cuando se asocian a exenatida.
– Gemfibrozilo y fibratos. Se han descrito casos de rabdomiólisis al asociar simvastatina con gemfibrozilo. Se recomienda evitar la asociación. Si fuera imprescindible, siempre que los beneficios superen los posibles riesgos, se aconseja evitar dosis superiores a 10 mg diarios de simvastatina. Se desconoce si otros fibratos interaccionan con simvastatina, por lo que se aconseja precaución.
– Glibenclamida. Se han descrito ligeros aumentos de los niveles plasmáticos de glibenclamida, aunque su actividad farmacológica no se vio incrementada.
– Inductores del CYP3A4. La simvastatina se metaboliza a través del CYP3A4 del citocromo P450, por lo que aquellos fármacos que induzcan este sistema enzimático podrían aumentar la eliminación de la estatina y reducir la actividad farmacológica. Entre los fármacos que se han descrito interacciones con simvastatina destacan: Bosentan, Carbamazepina, Fenitoína, Hipérico. Se recomienda controlar periódicamente la eficacia del tratamiento y los niveles plasmáticos de colesterol. Podría ser necesario un incremento de la dosis de la estatina.
– Inhibidores del CYP3A4. La simvastatina se metaboliza a través del CYP3A4 del citocromo P450, por lo que aquellos fármacos que inhiban este sistema enzimático podrían favorecer la acumulación de la estatina e incrementar el riesgo de aparición de rabdomiólisis y hepatitis. Entre los fármacos que se han descrito interacciones con simvastatina destacan: Amiodarona, Antagonistas del calcio (diltiazem, verapamilo), Antifúngicos azólicos, Ciclosporina, Dasatinib, Imatinib, Macrólidos, Tacrolimus. Se recomienda evitar la asociación entre simvastatina e inhibidores potentes del CYP3A4 (antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa, macrólidos como claritromicina, eritromicina o telitromicina, nefazodona), y extremar las precauciones al asociarla con inhibidores más débiles, vigilando estrechamente al paciente, controlando sus niveles de transaminasas y creatín-fosfoquinasa, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general. En este caso, se aconseja no superar la dosis de 10 mg/24 horas en pacientes que reciban ciclosporina, 20 mg/24 horas en aquellos en tratamiento con amiodarona o verapamilo o 40 mg/24 horas en los que tomen diltiazem.
La pravastatina podría ser una alternativa segura en estos pacientes, al no metabolizarse por el CYP3A4; la fluvastatina parece interaccionar en mucha menor medida, ya que el metabolismo por CYP3A4 es minoritario.
– Mianserina. Se ha descrito un caso de rabdomiólisis al asociar con pravastatina. Ante el riesgo de que también aparezca con simvastatina, se recomienda vigilar al paciente, especialmente la aparición de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Repaglinida. Podría producirse una acumulación orgánica del antidiabético, con el consiguiente riesgo de reacciones adversas.
– Sildenafilo. Se ha descrito un caso de rabdomiólisis al asociar con simvastatina. Se recomienda precaución.
– Zumo de pomelo. La administración de simvastatina con zumo de pomelo podría dar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de la estatina, con el consiguiente riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación.
Se ha investigado la posible interacción entre la simvastatina y otros fármacos como ramiprilo e irbesartán, sin haberse encontrado datos que las sustenten.

Análisis clínicos

Se han descrito aumentos de la fosfatasa alcalina y la gamma-glutamiltranspeptidasa. Las alteraciones de las pruebas de función hepática han sido por lo general leves y transitorias. Se han observado aumentos en los niveles séricos de creatinina cinasa causados por la fracción de CK derivada del músculo esquelético.
En ensayos clínicos se han descrito marcados incrementos en los niveles de CK (> 10 veces el límite superior normal) en el 0.2% de los pacientes tratados con 40 mg al día, en comparación con un 1.1% en pacientes tratados con 80 mg al día.
Se observaron aumentos importantes y permanentes en los niveles de transaminasas (>3 veces el límite superior normal) en menos del 1% de los pacientes tratados con dosis de hasta 40 mg diarios y en un 1.8% de los pacientes tratados con 80 mg diarios.

Embarazo

Inhibidores de la HGM-CoA: categoría X de la FDA. Los estudios en animales con simvastatina no han mostrado teratogenicidad, aunque otro inhibidor de la HGM-CoA reductasa ha producido malformaciones esqueléticas en ratas y ratones. Estos fármacos reducen la síntesis de colesterol y, posiblemente, de algunos precursores de su síntesis, pudiendo causar toxicidad fetal. Se han dado casos aislados de anomalías congénitas (deformidad ósea, fístula gastroesofágica y atresia anal) en neonatos expuestos a otro de estos agentes. El uso de simvastatina está contraindicado en embarazadas. Las mujeres en edad fértil deberán adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. El embarazo debe ser planificado, interrumpiendo el tratamiento antes de la gestación.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado con la leche materna. A causa de los graves efectos adversos posibles en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad, eficacia y toxicidad a largo plazo de la simvastatina no han sido establecidas en este grupo de edad. La seguridad a largo plazo es especialmente importante en niños al ser más susceptibles a cualquier efecto adverso potencial que resulte de la supresión crónica de la biosíntesis de colesterol. La Academia Americana de Pediatría afirma que la terapia en niños debe ser individualizada pero generalmente limitada al uso de resinas de intercambio iónico. Uso no recomendado en menores de 18 años.

Ancianos

La simvastatina es bien tolerada en pacientes geriátricos. La evidencia sugiere que existe un descenso en el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria al reducir los niveles de colesterol sérico. Sin embargo, en ancianos con insuficiencia hepática y/o renal, disfunción cardiaca o terapia concomitante se deben considerar esas circunstancias al establecer el beneficio potencial de la terapia antilipémica.

Reacciones adversas

– Sistema Nervioso: > 0.1% y < 1%, [CEFALEA]. <0.1%, [PARESTESIA], [NEUROPATIA PERIFERICA], [MAREO].
– Gastrointestinales: >1%, [ESTREÑIMIENTO], [DOLOR ABDOMINAL], [FLATULENCIA] y [NAUSEAS]. <1%, [DISPEPSIA] y [DIARREA], [VOMITOS].
– Hepatobiliares: <1%, [ICTERICIA COLESTATICA], [HEPATITIS], [PANCREATITIS].
– Dermatológicas/Hipersensibilidad: <1%, [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [ALOPECIA]. En raros casos se ha descrito un aparente síndrome de hipersensibilidad. Se ha asociado a algunos de los siguientes síntomas: [ANGIOEDEMA], [SINDROME SEMEJANTE AL LUPUS ERITEMATOSO], [POLIMIALGIA REUMATICA], [VASCULITIS], [TROMBOPENIA], [EOSINOFILIA], [INCREMENTO EN LA VELOCIDAD DE SEDIMENTACION GLOBULAR], [ARTRITIS] y [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [URTICARIA], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [FIEBRE], [RUBORIZACION], [DISNEA] y [MALESTAR GENERAL].
– Musculoesqueléticas: <1%, [MIOPATIA], [MIALGIA], [CALAMBRES MUSCULARES], [RABDOMIOLISIS]. [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA].
– Generales: <1%, [ASTENIA].
– Sanguíneas y del sistema linfático: <1%, [ANEMIA].
– Genitourinarias: El uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa raramente se ha asociado a alteraciones de la función sexual, disfunción eréctil y alteración o pérdida de la líbido.
– Muy raramente se han descrito otros efeectos adversos cuya relación causal es desconocida: Muy raramente se han descrito: depresión, eritema multiforme incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, leucopenia y púrpura.

Sobredosis

– Síntomas: Se han registrado algunos casos de sobredosis; ningún paciente sufrió síntomas específicos, y todos los afectados se recuperaron sin secuelas. La dosis máxima ingerida fue de 450 mg.
– Tratamiento: deben adoptarse las medidas generales, y vigilar la función hepática.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Julio de 2003.

Acción y mecanismo

Hipolipemiante. Reduce marcadamente los niveles plasmáticos de colesterol total (30-35%) y de LDL (40%). También disminuye los niveles de triglicéridos (18%) e incrementa los de HDL (5-20%). Actúa inhibiendo la síntesis hepática de colesterol, al bloquear el enzima betaHidroxi-betaMetilGlutaril-Coenzima A (HMG-CoA) implicado en la síntesis del ácido mevalónico, precursor metabólico del colesterol.
Como resultado de la disminución de la síntesis de colesterol hay un incremento del número de receptores de LDL tanto a nivel hepático como extrahepático, así como del catabolismo de LDL. El efecto terapéutico sobre los niveles de lípidos se observan en un plazo de dos semanas y las respuestas terapéuticas máximas aparecen en 4-6 semanas.
– Cardiopatía coronaria: El estudio 4S valoró el efecto de simvastatina sobre la mortalidad total en pacientes con cardiopatía coronaria y un nivel basal de C-total de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta y las pautas terapéuticas habituales y además con 20-40 mg/día de simvastatina (n=2.221) o placebo (n=2.223) durante una mediana de 5,4 años. Simvastatina redujo el riesgo de muerte en un 30%. EI riesgo de muerte por cardiopatía coronaria se redujo en un 42%. También redujo el riesgo de presentar episodios coronarios importantes (fallecimiento por cardiopatía coronaria más IM no fatal y silente diagnosticado hospitalariamente) en un 34%. El riesgo de presentar un IM no fatal diagnosticado hospitalariamente disminuyó en un 37%. Redujo el riesgo de tener que someterse a procedimientos de revascularización miocárdica en un 37%. Además, redujo el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal (ictus y ataques isquémicos transitorios) en un 28%. No hubo una diferencia entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular. No se pudo valorar de forma adecuada el efecto de simvastatina sobre la mortalidad femenina. Sin embargo, simvastatina disminuyó en un 34% el riesgo de episodios coronarios importantes. En pacientes con diabetes mellitus el riesgo de eventos coronarios mayores se redujo en un 55%.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: La simvastatina es un profármaco con estructura lactónica que se hidroliza en el hígado convirtiéndose en la forma activa (derivado ácido beta hidroxilado). Su biodisponibilidad es del 5% debido a que sufre metabolismo de primer paso. Es absorbido rápidamente, alcanzando la Cmax al cabo de 1,3 a 2,4 horas. Hay variaciones interindividuales importantes en la absorción.
Alimentos: No hubo diferencias significativas en la absorción cuando se administró en ayunas o inmediatamente antes de las comidas.
– Distribución: Tanto la simvastatina como su metabolito activo presentan una elevada unión a proteínas plasmáticas (>95%).
– Metabolismo: Es metabolizada ampliamente en el hígado a su forma metabólica activa, el beta-hidroxi-ácido, a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Además de este metabolito, se han aislado otros cuatro minoritarios, pero también activos. La simvastatina carece de efectos inhibidores del CYP3A4.
– Eliminación: La simvastatina se elimina fundamentalmente por metabolismo, siendo eliminados a continuación los metabolitos con las heces (60%) y en menor medida con orina (13%). La semivida de eliminación es inferior a 3 horas. No hay correlación entre la semivida de eliminación y sus efectos terapéuticos (para todas las estatinas supera las 24 horas).

Indicaciones

[DISLIPEMIA], [HIPERCOLESTEROLEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA]: junto con la dieta para la reducción del colesterol total, LDL, apolipoproteína B y triglicéridos elevados en pacientes con hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar heterozigótica o hiperlipidemia combinada (mixta), cuando la respuesta a la dieta y otras medidas no farmacológicas sea inadecuada. La simvastatina también eleva el colesterol de las lipoproteínas HDL y en consecuencia desciende los índices LDL/HDL y colesterol total/HDL. También está indicado como coadyuvante a la dieta y otras medidas no dietéticas para reducir el colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B, elevados, en pacientes con hipercolesterolemia familar homozigótica cuando la respuesta a esas medidas sean inadecuadas.
– [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [ATEROSCLEROSIS]: En pacientes con cardiopatía coronaria documentada e hipercolesterolemia moderada o grave, a pesar del tratamiento dietético, Simvastatina está indicada, junto con la dieta, para:
* Disminuir el riesgo de muerte;
* Reducir el riesgo de muerte por causas coronarias y el riesgo de infarto miocárdico no fatal;
* Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios;
* Disminuir el riesgo de someterse a procedimientos de revascularización miocárdica (injerto de derivación de las arterias coronarias y angioplastia coronaria transluminal percutánea); y
* Enlentecer la progresión de la aterosclerosis coronaria, con una reducción del desarrollo de lesiones nuevas y de oclusiones totales nuevas.
– Prevención cardiovascular: reducción de la morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica manifiesta o [DIABETES], con niveles de colesterol normal o elevados, como tratamiento complementario a la corección de otros factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores.

Posología

Vía oral, adultos:.
– Hiperlipidemia: Inicialmente, 5 mg/24 h (hipercolesterolemia leve a moderada) ó 10 mg/24 h (hipercolesterolemia grave) por la noche, la cual puede elevarse cada 4 sem en función de la concentración de colesterol LDL, hasta una dosis máxima de 80 mg/24 h por la noche. Si los niveles de colesterol LDL o de colesterol total descienden por debejo de 75 mg/dl o 140 mg/dl, considerar una reducción de la dosis.
– Hipercolesterolemia familiar homocigótica: 40 mg/24 h por la noche, o bien 80 mg/día en 3 dosis (20 mg, 20 mg, y una dosis de 40 mg por la noche). En estos casos debe utilizarse como coadyuvante de otros tratamientos (ej: aferesis de LDL).
– Cardiopatía coronaria: inicialmente, 20 mg/24 h por la noche, pudiendo ajustarse la dosis conforme a lo especificado en el tratamiento de la hiperlipidemia, hasta un máximo de 80 mg/día administrados en dosis única diaria vespertina.
La dosis administrada a los pacientes con angina o infarto de miocardio previo y que fue efectiva (estudio 4S) para disminuir el riesgo por muerte coronaria, infarto de miocardio y procedimientos de revascularización, fue de 20-40 mg/día.
Si el C-LDL disminuye por debajo de 75 mg/dl (1,94 mmol/l) o el C-total cae por debajo de 140 mg/dl (3,6 mmol/l), se debe considerar la reducción de la dosis de Simvastatina.
– Prevención cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus: 20 a 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche en pacientes con elevado riesgo de cardiopatía coronaria (CC, con o sin hiperlipidemia).
– Tratamiento concomitante: simvastatina es eficaz sóla o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. En pacientes tratados simultáneamente con cilosporina, fibratos o niacina, la posología máxima recomendada de simvastatina es de 10 mg/24 h.
– Insuficiencia renal (ClCr < 30 ml/min): considerar cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/24 h y, si se consideran necesarias, se deberán administrar con precaución. No debe ser necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal
moderada, debido a que no se produce una excreción renal importante de este fármaco.
– Normas para la correcta administración: tomar preferentemente en dosis única durante la cena.

Contraindicaciones

– Alergia a la simvastatina..
– Patología hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas, [COLESTASIS].
– [MIOPATIA].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: se han producido aumentos persistentes (a más de tres veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas en algunos pacientes adultos tratados con simvastatina. Tras la interrupción temporal o definitiva ldel fármaco, los niveles de transaminasas suelen descender lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento. Así mismo, se han comunicado elevaciones moderadas (menos de 3 veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento, en general fueron transitorios, no se acompañaron de otros síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento. La toxicidad hepática aumenta alcohólicos crónicos.
– [RABDOMIOLISIS], [MIALGIA]: El uso de estatinas se ha asociado a la aparición de mialgia, miopatía y, muy raramente, rabdomiolisis (1 caso/100.000 tratados año) con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria.
Se aconseja determinación de creatinin-kinasa (CK) antes del inicio del tratamiento en pacientes que presenten factores predisponentes a toxicidad muscular, tales como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias, historia de toxicidad muscular por estatinas o por un fibrato o abuso de alcohol, los pacientes tratados con estatinas que presenten síntomas musculares inexplicables (dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares ), mayores de 70 años, especialmente aquellos que presenten otros factores de riesgo. Si se inicia el tratamiento en pacientes que presentan factores de riesgo, debe realizarse un control riguroso del paciente. Suspender la medicación si hay elevación marcada (> 5 veces el límite superior normal) (CK). También se debe valorar la interrupción del tratamiento si los síntomas musculares son severos y causan malestar continuo, aunque los niveles de CK no sean superiores 5 veces a los valores de normalidad. Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina a la dosis más baja y bajo control clínico, excepto si se sospecha que el paciente presenta una enfermedad muscular hereditaria.
En presencia de factores de riesgo se debe realizar una valoración de beneficio/riesgo y control médico.
La administración concomitante de fibratos y estatinas, o de estas con ciclosporina, puede incrementar el riesgo de toxicidad muscular.
Cuando los síntomas musculares se asocian al tratamiento con estatinas, generalmente se resuelven después de la interrupción del tratamiento. Vigilar posible interacciones farmacológicas con fármacos inhibidores del citocromo P450 (CYP3A4).
– Efectos oftalmológicos: Se ha observado tras el uso de estatinas la aparición de nuevas opacidades subcapsulares y nucleares, aunque no se ha establecido relación casual. Los datos a largo plazo, actuales, obtenidos en los ensayos clínicos no indican la existencia de ningún efecto adverso de simvastatina sobre el cristalino de los seres humanos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene glicerol. Dosis superiores a 10 g de glicerol puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado si está embarazada.
– Advierta a su médico o farmacéutico de los medicamentos que toma.
– Generalmente se toma una vez al día, con o sin alimentos, preferentemente por la noche a la hora de acostarse.
– Avise a su médico inmediatamente si presenta síntomas musculares como dolor muscular, debilidad o calambres musculares.
– El uso de este medicamento debe realizarse conjuntamente con medidas de carácter dietético, para reducir el consumo de colesterol y grasas saturadas, control de peso y ejercicio.
– El consuno de bebidas alcohólicas aumenta el riesgo de daño hepático (hígado).
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: creatinin-kinasa (CK) antes del inicio del tratamiento en pacientes que presenten factores predisponentes a toxicidad muscular, tales como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias, historia de toxicidad muscular por estatinas o por un fibrato o abuso de alcohol, los pacientes tratados con estatinas que presenten síntomas musculares inexplicables (dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares ), mayores de 70 años, especialmente aquellos que presenten otros factores de riesgo.
Controlar la función hepática antes del tramiento, a los 1-2 meses del comienzo de éste, y después cada 6-12 meses, a menos que existan signos de hepatotoxicidad.
– El tratamiento sólo debiera comenzar cuando la dieta u otras medidas no farmacológicas hayan resultado ineficaces. La dieta debe mantenerse durante el tratamiento.
– Es aconsejable concertar una cita a las 6-8 semanas de iniciado el tratamiento para reevaluar la terapia y periódicamente cada 4-6 meses con el fin de mejorar la adherencia al tratamiento. Si es necesario ajustar la dosis, debe hacerse a intervalos no inferiores a 4 semanas.
– Excepcionalmente se han observado reacciones de fotosensibilidad.

Interacciones

– Ácido fusídico. Se ha descrito un caso de rabdomiólisis. Se aconseja vigilar la posible aparición de síntomas de este cuadro (dolor muscular, cansancio o debilidad general).
– Anticoagulantes orales. La simvastatina podría potenciar ligeramente el efecto de los anticoagulantes orales. Se recomienda monitorizar el INR al iniciar o suspender un tratamiento con simvastatina, así como al cambiar la posología.
– Colchicina. Se han descrito casos de rabdomiólisis al asociar colchicina con estatinas, especialmente si el paciente presentaba insuficiencia renal. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, vigilar estrechamente al paciente, controlando sus niveles de transaminasas y creatín-fosfoquinasa, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Danazol. Existe un mayor riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda evitar dosis mayores de 10 mg/24 horas.
– Daptomicina. Podría incrementarse el riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, vigilar estrechamente al paciente, controlando sus niveles de creatín-fosfoquinasa semanalmente, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Digoxina. Existen algunos estudios que muestran ligeros incrementos de los niveles de digoxina al asociarla con simvastatina, aunque parecen no ser clínicamente relevantes.
– Exenatida. Este antidiabético parece reducir la Cmáx y AUC de lovastatina. A pesar de que no parece que se alteren los perfiles lipídicos, es recomendable monitorizarlos y evaluar la necesidad de aumentar la dosis de las estatinas cuando se asocian a exenatida.
– Gemfibrozilo y fibratos. Se han descrito casos de rabdomiólisis al asociar simvastatina con gemfibrozilo. Se recomienda evitar la asociación. Si fuera imprescindible, siempre que los beneficios superen los posibles riesgos, se aconseja evitar dosis superiores a 10 mg diarios de simvastatina. Se desconoce si otros fibratos interaccionan con simvastatina, por lo que se aconseja precaución.
– Glibenclamida. Se han descrito ligeros aumentos de los niveles plasmáticos de glibenclamida, aunque su actividad farmacológica no se vio incrementada.
– Inductores del CYP3A4. La simvastatina se metaboliza a través del CYP3A4 del citocromo P450, por lo que aquellos fármacos que induzcan este sistema enzimático podrían aumentar la eliminación de la estatina y reducir la actividad farmacológica. Entre los fármacos que se han descrito interacciones con simvastatina destacan: Bosentan, Carbamazepina, Fenitoína, Hipérico. Se recomienda controlar periódicamente la eficacia del tratamiento y los niveles plasmáticos de colesterol. Podría ser necesario un incremento de la dosis de la estatina.
– Inhibidores del CYP3A4. La simvastatina se metaboliza a través del CYP3A4 del citocromo P450, por lo que aquellos fármacos que inhiban este sistema enzimático podrían favorecer la acumulación de la estatina e incrementar el riesgo de aparición de rabdomiólisis y hepatitis. Entre los fármacos que se han descrito interacciones con simvastatina destacan: Amiodarona, Antagonistas del calcio (diltiazem, verapamilo), Antifúngicos azólicos, Ciclosporina, Dasatinib, Imatinib, Macrólidos, Tacrolimus. Se recomienda evitar la asociación entre simvastatina e inhibidores potentes del CYP3A4 (antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa, macrólidos como claritromicina, eritromicina o telitromicina, nefazodona), y extremar las precauciones al asociarla con inhibidores más débiles, vigilando estrechamente al paciente, controlando sus niveles de transaminasas y creatín-fosfoquinasa, así como la presencia de dolor muscular, cansancio o debilidad general. En este caso, se aconseja no superar la dosis de 10 mg/24 horas en pacientes que reciban ciclosporina, 20 mg/24 horas en aquellos en tratamiento con amiodarona o verapamilo o 40 mg/24 horas en los que tomen diltiazem.
La pravastatina podría ser una alternativa segura en estos pacientes, al no metabolizarse por el CYP3A4; la fluvastatina parece interaccionar en mucha menor medida, ya que el metabolismo por CYP3A4 es minoritario.
– Mianserina. Se ha descrito un caso de rabdomiólisis al asociar con pravastatina. Ante el riesgo de que también aparezca con simvastatina, se recomienda vigilar al paciente, especialmente la aparición de dolor muscular, cansancio o debilidad general.
– Repaglinida. Podría producirse una acumulación orgánica del antidiabético, con el consiguiente riesgo de reacciones adversas.
– Sildenafilo. Se ha descrito un caso de rabdomiólisis al asociar con simvastatina. Se recomienda precaución.
– Zumo de pomelo. La administración de simvastatina con zumo de pomelo podría dar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de la estatina, con el consiguiente riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación.
Se ha investigado la posible interacción entre la simvastatina y otros fármacos como ramiprilo e irbesartán, sin haberse encontrado datos que las sustenten.

Análisis clínicos

Se han descrito aumentos de la fosfatasa alcalina y la gamma-glutamiltranspeptidasa. Las alteraciones de las pruebas de función hepática han sido por lo general leves y transitorias. Se han observado aumentos en los niveles séricos de creatinina cinasa causados por la fracción de CK derivada del músculo esquelético.
En ensayos clínicos se han descrito marcados incrementos en los niveles de CK (> 10 veces el límite superior normal) en el 0.2% de los pacientes tratados con 40 mg al día, en comparación con un 1.1% en pacientes tratados con 80 mg al día.
Se observaron aumentos importantes y permanentes en los niveles de transaminasas (>3 veces el límite superior normal) en menos del 1% de los pacientes tratados con dosis de hasta 40 mg diarios y en un 1.8% de los pacientes tratados con 80 mg diarios.

Embarazo

Inhibidores de la HGM-CoA: categoría X de la FDA. Los estudios en animales con simvastatina no han mostrado teratogenicidad, aunque otro inhibidor de la HGM-CoA reductasa ha producido malformaciones esqueléticas en ratas y ratones. Estos fármacos reducen la síntesis de colesterol y, posiblemente, de algunos precursores de su síntesis, pudiendo causar toxicidad fetal. Se han dado casos aislados de anomalías congénitas (deformidad ósea, fístula gastroesofágica y atresia anal) en neonatos expuestos a otro de estos agentes. El uso de simvastatina está contraindicado en embarazadas. Las mujeres en edad fértil deberán adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. El embarazo debe ser planificado, interrumpiendo el tratamiento antes de la gestación.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado con la leche materna. A causa de los graves efectos adversos posibles en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad, eficacia y toxicidad a largo plazo de la simvastatina no han sido establecidas en este grupo de edad. La seguridad a largo plazo es especialmente importante en niños al ser más susceptibles a cualquier efecto adverso potencial que resulte de la supresión crónica de la biosíntesis de colesterol. La Academia Americana de Pediatría afirma que la terapia en niños debe ser individualizada pero generalmente limitada al uso de resinas de intercambio iónico. Uso no recomendado en menores de 18 años.

Ancianos

La simvastatina es bien tolerada en pacientes geriátricos. La evidencia sugiere que existe un descenso en el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria al reducir los niveles de colesterol sérico. Sin embargo, en ancianos con insuficiencia hepática y/o renal, disfunción cardiaca o terapia concomitante se deben considerar esas circunstancias al establecer el beneficio potencial de la terapia antilipémica.

Reacciones adversas

– Sistema Nervioso: > 0.1% y < 1%, [CEFALEA]. <0.1%, [PARESTESIA], [NEUROPATIA PERIFERICA], [MAREO].
– Gastrointestinales: >1%, [ESTREÑIMIENTO], [DOLOR ABDOMINAL], [FLATULENCIA] y [NAUSEAS]. <1%, [DISPEPSIA] y [DIARREA], [VOMITOS].
– Hepatobiliares: <1%, [ICTERICIA COLESTATICA], [HEPATITIS], [PANCREATITIS].
– Dermatológicas/Hipersensibilidad: <1%, [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [ALOPECIA]. En raros casos se ha descrito un aparente síndrome de hipersensibilidad. Se ha asociado a algunos de los siguientes síntomas: [ANGIOEDEMA], [SINDROME SEMEJANTE AL LUPUS ERITEMATOSO], [POLIMIALGIA REUMATICA], [VASCULITIS], [TROMBOPENIA], [EOSINOFILIA], [INCREMENTO EN LA VELOCIDAD DE SEDIMENTACION GLOBULAR], [ARTRITIS] y [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [URTICARIA], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [FIEBRE], [RUBORIZACION], [DISNEA] y [MALESTAR GENERAL].
– Musculoesqueléticas: <1%, [MIOPATIA], [MIALGIA], [CALAMBRES MUSCULARES], [RABDOMIOLISIS]. [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA].
– Generales: <1%, [ASTENIA].
– Sanguíneas y del sistema linfático: <1%, [ANEMIA].
– Genitourinarias: El uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa raramente se ha asociado a alteraciones de la función sexual, disfunción eréctil y alteración o pérdida de la líbido.
– Muy raramente se han descrito otros efeectos adversos cuya relación causal es desconocida: Muy raramente se han descrito: depresión, eritema multiforme incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, leucopenia y púrpura.

Sobredosis

– Síntomas: Se han registrado algunos casos de sobredosis; ningún paciente sufrió síntomas específicos, y todos los afectados se recuperaron sin secuelas. La dosis máxima ingerida fue de 450 mg.
– Tratamiento: deben adoptarse las medidas generales, y vigilar la función hepática.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Julio de 2003.