Acción y mecanismo

Anticonvulsivante derivado de la hidantoína. Inhibe la propagación de la actividad eléctrica desde el foco epileptógeno al resto del cerebro. Los mecanismos celulares de fenitoína responsables de sus acciones anticonvulsivantes incluyen una modulación de los canales de sodio voltaje-dependientes de las neuronas, una inhibición del flujo de calcio a través de las membranas neuronales, una modulación de los canales del calcio voltaje-dependientes de las neuronas y un aumento de la actividad ATPasa sodio-potasio neuronal y de las células gliales. La modulación de los canales de sodio puede constituir un mecanismo anticonvulsivante primario, ya que esta propiedad es compartida por otros anticonvulsivos, además de la fenitoína.
Fenitoína es efectiva en la mayoría de las formas de epilépsia, excepto en las crisis de ausencia. Tiene un estrecho margen terapéutico, y la relación entre dosis y concentraciones plasmáticas es no lineal, lo que aconseja al control de niveles plasmáticos para ajustar la dosis.

Farmacocinética

– Absorción: Su biodisponibilidad es del 80-100%, variando de unas preparaciones a otras. La absorción es lenta pero casi completa (Tmax=1.5-3 h) formulaciones convencionales. Los alimentos favorecen la absorción, especialmente los de naturaleza grasa. El tiempo preciso para que aparezca la acción es de 1 semana.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 86-93%, incrementando la fracción libre en neonatos, niños, pacientes con hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia, insuficiencia renal o uremia. Se desitribuye ampliamente por el organismo. El Vd en adultos es de 0.6-0.7 L/Kg. L. Una vez absorbida se encuentra en gran parte en forma no ionizada, siendo muy liposoluble por lo que difunde fácilmente dentro de todos los tejidos incluyendo el SNC (fundamentalmente el tronco del encefalo y el cerebelo).
– Metabolismo: Es metabolizado principalmente en el hígado, por el sistema enzimático microsomial hepático. El principal metabolito, es un derivado parahidroxifenilo que es inactivo. Seguidamente, los metabolitos sufre un proceso de glucuronoconjugación siendo excretados por la bilis y posteriormente por la orina. El grado de metabolismo hepático parece estar sujeto a polimorfismo genético.
– Eliminación: Se elimina mayoritariamente con la orina en forma de metabolitos conjugados con ácido glucurónico (60-75%) y en forma inalterada en muy pequeña proporción, menos del 5%.
Presenta una cinética de eliminación dosis-dependiente. A determinadas dosis, pequeños incrementos de la dosis elevan desporporcionadamente los niveles plasmáticos. A dosis pequeñas su semivida de eliminación es de 6-12 h, dosis elevadas saturan el mecanismo mayoritario de metabolización hepática (hidroxilación), o es inhibida por sus metabolitos, por lo que la semivida de eliminación puede llegar a alcanzar valores entre 12-60 h. Generalmente, los niños metabolizan más rápidamente la fenitoína que los adultos, y por lo tanto su vida media es más corta que en los adultos.
– Rango terapéutico: 10-20 mcg/ml (en algunos pacientes se ha obtenido respuesta terapéutica con 5 mcg/ml).
Rango tóxico: >20 mcg/ml: Rango letal: >100 mcg/ml.

Indicaciones

– [EPILEPSIA]: Crisis de Gran Mal. Epilepsia del lóbulo temporal.
– Otros estados que cursen con [CONVULSIONES].

Posología

El tratamiento debe ir orientado al mantenimiento de niveles plasmáticos estables de fenitoína entre 10 y 20 µg/ml.
Debido a las grandes variaciones individuales en la eliminación y a su peculiar cinética no lineal por saturación del metabolismo, el ajuste de la dosis de fenitoína debe ser individualizado.
Oral:
– Adultos: inicialmente, 3-4 mg/kg/día ó bien 150-300 mg/día, como dosis única o dividida en dos dosis, con incrementos graduales y bajo control de niveles plasmáticos hasta una dosis máxima de 600 mg/día.
– Niños: inicialmente, 5 mg/Kg/día en 2-3 dosis iguales, rango 4-8 mg/kg/día, hasta un máximo de 300 mg/día.
-Normas para la correcta administración: Administrar preferentemente con las comidas, a las mismas horas del día.

Contraindicaciones

– Alergia a fenitoína o [ALERGIA A HIDANTOINAS].
– [PORFIRIA]: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinados enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a un aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.
– [BLOQUEO CARDIACO DE SEGUNDO GRADO] y [BLOQUEO CARDIACO DE TERCER GRADO], [BRADICARDIA SINUSAL] (por vía iv).
– Embarazo y Lactancia.

Precauciones

– Alteraciones cardiacas ([INSUFICIENCIA CARDIACA] y/o [INSUFICIENCIA CORONARIA]): se han descrito reacciones graves cardiotóxicas, como depresión de la conducción AV y fibrilación ventricular.
– [DIABETES]: Puede producir hiperglucemia, dado sus efectos inhibidores de la liberación de insulina, y aumentar los niveles séricos de glucosa en diabéticos.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: La fenitoína se metaboliza en el hígado, por ello los pacientes con insuficiencia hepática, pacientes ancianos o gravemente enfermos pueden experimentar toxicidad temprana, lo que puede obligar a un ajuste de la dosis.
– [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO]: debido a la posibilidad de agravamiento.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Advierta a su médico si está embaraza, planifica estarlo o está en periodo de lactanacia.
– Se aconseja tomar el medicamento con las comidas o leche para reducir las molestias de estómago, preferentemente a la misma hora del día.
– No de debe cambiar la dosis o marca comercial sin el consentimiento de su médico. Hay que evitar la suspensión brusca del tratamiento.
– Advertir al médico en caso de fiebre, úlceras en la boca, erupción cutánea, hematomas o hemorragia.
– Mantener una buena higiene dental para prevenir la posible hiperplasia gingival, especialmente en pacientes menores de 20 años.
– Se debe evitar la conducción de vehículos hasta conocer cómo le afecta este medicamento.
– No tomar bebidas alcohólicas durante el tratamiento.
– Advertir al médico o farmacéutico de los medicamentos que toma, incluyendo medicamentos sin receta.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: Se recomiendan monitorizaciones periódicas del cuadro hemático y de la función hepática. Concentraciones plasmáticas del fármaco, puesto que la tasa de excreción depende de la dosis.
– Algunos signos clínicos pueden indicar niveles séricos elevados, como nistagmo (20 mcg/ml), ataxia (30 mcg/ml) y letargo (40 mcg/ml).
– La suspensión brusca de tratamientos prolongados puede precipitar status epilepticus, en caso de interrupción brusca, debe hacerse bajo protección con diazepam.
– El cambio de marca puede ocasionar alteraciones en la respuesta terapéutica.
– Tratamientos prolongados con fenitoína pueden causar acné, hirsutismo, hiperplasia gingival, lo que puede ser muy preocupante en adolescentes.

Interacciones

– Sustratos del citocromo P450. La fenitoína destaca por su poder de inducir enzimas microsomales hepáticos responsables del metabolismo de numerosos fármacos, por lo que podrá disminuir sensiblemente la semivida de estos últimos, con posible inhibición de su efecto, durante la administración conjunta y continuada. Hay estudios en los que se ha registrado esta interacción para los siguientes fármacos:
* Antagonistas del calcio (felodipino, nimodipino, verapamilo), anticonceptivos orales (estrógenos conjugados, etinilestradiol, noretisterona, norgestrel), antidiabéticos orales (tolazamida, tolbutamida), bloqueantes neuromusculares (atracurio, pancuronio, rocuronio, suxametonio, tubocurarina, vecuronio), bosentan, busulfán, cafeína, corticoides (cortisol, dexametasona, fludrocortisona, metilprednisolona, prednisolona), ciclosporina A, clozapina, desipramina, digitálicos (digoxina), disopiramida, doxiciclina, etosuximida, fentanilo, flunarizina, furosemida, haloperidol, indinavir, itraconazol, ketoconazol, levodopa, mebendazol, metadona, mianserina, nomifensina, ondansetrón, paclitaxel, paracetamol, paroxetina, quetiapina, quinidina, tenipósido, tibolona, vitamina D, voriconazol.
– Inductores enzimáticos (alcohol etílico, clofazimina, mexiletina, nitrofurantoína, piridoxina, rifampicina, teofilina, virus gripales inactivos): hay estudios en los que se ha registrado disminución en los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Inhibidores enzimáticos (alopurinol, amiodarona, anfetaminas, antagonistas del calcio (diltiazem, nifedipino), cimetidina, ciprofloxacino, claritromicina, cloranfenicol, clorfenamina, dextropropoxifeno, diazepam (y otras benzodiazepinas), disulfiram, felbamato, fenobarbital, fenotiazinas (clorpromazina, tioridazina), fluconazol, fluoxetina, gabapentina, imipramina, isoniazida, metilfenidato, miconazol, omeprazol, sulfinpirazona, tacrolimus, tamoxifeno, trimetoprim, valproico, viloxazina, voriconazol): hay estudios en los que se ha registrado un aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático. Controlar los niveles plasmáticos.
– Aciclovir: hay algún estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos (67%) de fenitoína, por reducción de su absorción, con posible inhibición de su efecto.
– Ácido acetilsalicílico: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
– Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): hay estudios en los que se ha registrado variaciones en los niveles plasmáticos del anticoagulante. Puede existir inducción de su metabolismo hepático, desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas e incluso la fenitoína puede alargar el tiempo de protrombina en algunos de los pacientes.
– Antineoplásicos (bleomicina, carboplatino, carmustina, cisplatino, doxorubicina, metotrexato, vinblastina, vincristina): hay estudios en los que se ha registrado reducción de la absorción oral de fenitoína, con posible inhibición de su efecto, por alteración de la mucosa gástrica.
– Acetazolamida: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad de fenitoína con acidosis sistémica y riesgo de osteomalacia.
– Benzodiazepinas: hay estudios con algunas benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, diazepam, oxazepam) en los que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos de benzodiazepina por inducción de su metabolismo hepático. Por el contrario, hay estudios con algunas benzodiazepinas (clonazepam, clordiazepóxido, diazepam, nitrazepam) en los que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos de fenitoína por inducción de su metabolismo.
– Carbón activado: hay estudios en los que se ha registrado disminución en la absorción de fenitoína, con posible inhibición de su efecto. Se recomienda espaciar la dosificación.
– Cinromida: hay un estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos (18%) de fenitoína.
– Cloxacilina: hay un estudio en el que se ha registrado posible descenso de los niveles plasmáticos de fenitoína.
– Diazóxido: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición mutua de sus efectos, por comportarse ambos como inductores enzimáticos.
– Dopamina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de ambos fármacos, con presencia de hipotensión.
– Estatinas (atorvastatina, fluvastatina, simvastatina). Se ha descrito un caso de reducción del efecto hipolipemiante. Se recomienda vigilar al paciente.
– Etopósido, tenipósido, metotrexato: Posible incremento del aclaramiento hepático de los agentes antileucémicos, con riesgo de pèrdida de la actividad terapéutica. Se aconseja utilizar antiepiléticos no inductores enzimáticos en pacientes tratados de leucemia tratados con estos fármacos.
– Fólico, ácido: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición mutua de sus efectos, por comportarse ambos como inductores enzimáticos.
– Halotano: hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad a nivel hepático de ambos fármacos.
– Hormonas tiroideas (tiroxina): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles séricos de tiroxina libre, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
– Ibuprofeno: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de la toxicidad (aunque otros estudios lo contradicen).
– Insulina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición del antidiabético, por reducción de la secreción de insulina en el páncreas.
– Lidocaína: hay estudios en los que se ha registrado posible aumento del aclaramiento de lidocaína, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas y aumento de su metabolismo, y posible potenciación de la toxicidad por adición de sus efectos inotrópicos negativos.
– Litio, carbonato: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad del litio, aunque sus niveles plasmáticos no se alteran.
– Loxapina: hay un estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles séricos de fenitoína. No se conoce mecanismo.
– Magnesio, trisilicato: hay algún estudio en el que se ha registrado posible disminución de la absorción oral de fenitoína, por modificación del pH gástrico (aunque otros estudios lo contradicen).
– Meperidina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad de meperidina, al aumentar la concentración de su metabolito, por inducción de su metabolismo hepático.
– Metronidazol: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad. No se conoce el mecanismo.
– Pirazolonas (azapropazona, fenilbutazona): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
– Primidona: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles séricos de fenobarbital (metabolito activo), con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inducción de su metabolismo hepático.
– Risperidona: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la acción y/o toxicidad de risperidona, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
– Rufinamida. La rufinamida podría disminuir el aclaramiento de fenitoína e incrementar sus niveles plasmáticos. Podría ser necesario una reducción de la dosis de fenitoína.
– Sales de calcio (carbonato calcio, sulfato calcio): hay estudios en los que se ha registrado reducción de la absorción oral de fenitoína, con posible inhibición de su efecto.
– Topiramato. La fenitoína podría reducir las concentraciones plasmáticas de topiramato. En ocasiones podría ser necesario un reajuste posológico. Por otra parte, el topiramato a altas dosis podría incrementar los niveles plasmáticos de fenitoína en metabolizadores lentos del CYP2C9.

Análisis clínicos

– Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina, colesterol, gamma glutamiltransferasa (GGT), glucosa, HDL colesterol, lactato deshidrogenasa (LDH), nucleotidasa, primidona, globulina de unión de las hormonas sexuales, testosterona, TSH y triglicéridos; aumento (interferencia analítica) de captación de tiroxina, triiodotironina e índice de triiodotironina y tiroxina libre.
Reducción (biológica) de albúmina, bilirrubina, calcio, TSH-RH, tiroxina, globulina de unión de la tiroxina, triiodotironina, testosterona libre, tiroxina libre, índice de tiroxina libre, triiodotironina libre, índice de triiodotironina libre, ácido úrico y ácido valproico.
– Orina: reducción (interferencia analítica) de glucosa.

Embarazo

Categoría D de la FDA. La fenitoína atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Además de informes que han registrado un aumento en la incidencia de teratogenia (labio leporino, paladar hendido, malformaciones cardíacas) con fenitoína y otros antiepilépticos, se han registrado más casos recientes de síndrome fenitoínico fetal (anomalías craneofaciales, hipoplasia de las falanges y uñas, deficiencia del crecimiento prenatal, microcefalia y deficiencia mental), no obstante la relación causa-efecto no ha sido completamente establecida. También ha habido casos aislados de enfermedades malignas, incluyendo neuroblastoma, en niños de madres tratadas con fenitoína. Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratógenos con la administración conjunta de antiepilépticos. Hay estudios que sugieren la asociación entre la ingestión materna de antiepilépticos, particularmente barbitúricos e hidantoinas, y un defecto de coagulación neonatal (sangrado neonatal); se ha sugerido administración profiláctica a la madre de vitamina K el mes anterior y durante el parto, y al recién nacido inmediatamente después del nacimiento. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformación congénita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Durante el embarazo, puede alterarse la absorción o metabolismo de fenitoína, por lo que puede aumentar la frecuencia de las convulsiones; se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos y ajustar la posología en consecuencia, pudiendo ser necesario retornar a los niveles originales después del embarazo; también se recomienda suplemento de ácido fólico durante el embarazo. Los métodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad fértil en tratamiento con antiepilépticos que quieran evitar un embarazo.

Lactancia

La fenitoína se excreta con la leche materna (relación leche/plasma de 0,18-0,54%). Parece que el riesgo para el lactante es bajo sí las dosis se mantienen dentro del rango terapéutico. Se ha registrado un caso de metahemoglobinemia, aturdimiento y disminución de la actividad de succión, no obstante, no se ha habido otros informes de efectos adversos en el recién nacido. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de la fenitoína compatible con la lactancia materna, sin embargo se recomienda especial control clínico.

Niños

Los niños y adolescentes son más sensibles a la hiperplasia gingival (encías sangrantes, delicadas y con hipertrofia) producida por fenitoína, por lo que se recomienda una buena higiene dental y visitas al dentista cada 3 meses. La tosquedad de las facciones y el excesivo crecimiento del vello corporal pueden ser más pronunciados en pacientes jóvenes (especialmente en pacientes femeninas). Con el uso a largo plazo, también se han registrado casos de efectos adversos en el comportamiento (movimientos involuntarios, cansancio, alteración del estado emocional) y de la función cognitiva (déficits en tests neuropsicológicos, deterioro de la atención y problemas en la resolución de tareas oculomotoras). Aunque se recomienda considerar primero otros anticonvulsivos menor probabilidad de presentar efectos adversos, el uso de fenitoína se acepta en niños, recomendándose control clínico.

Ancianos

Los pacientes geriátricos tienden a metabolizar más lentamente las hidantoínas, aumentando la posibilidad de que se alcancen concentraciones séricas tóxicas. Además, estos pacientes pueden presentar hipoalbuminemia, lo que aumentaría aún más los niveles de fenitoína. También, los ancianos pueden presentar una mayor sensibilidad a los efectos adversos. Pueden ser necesarias dosis menores y posteriores ajustes en dichas dosis.

Efectos sobre la conducción

– Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de fenitoina son, en general, frecuentes, reversibles y moderadamente importantes.
Afectan principalmente al sistema nervioso central y están habitualmente relacionados con la dosis. Los efectos adversos más característicos son:
– Sistema nervioso: [ATAXIA], [DISARTRIA], [CONFUSION], [DESCOORDINACION PSICOMOTRIZ], [MAREO], [INSOMNIO], [ANSIEDAD] transitoria. Con menor frecuencia, [MOVIMIENTOS INVOLUNTARIOS], [CEFALEA]. Rara vez, [DISCINESIA], [COREA], [DISTONIA], [TEMBLOR], [ASTERIXIS], [NEUROPATIA PERIFERICA].
– Gastrointestinales: (>10%): [NAUSEAS], [VOMITOS]. Con menor frecuencia [ESTREÑIMIENTO].
– Metabólicas: [HIPERGLUCEMIA].
– Hepatobiliares: [HEPATITIS] tóxica.
– Ojos: [NISTAGMO], [VISION BORROSA].
– Sangre: Rara vez, [TROMBOPENIA], [LEUCOPENIA], [AGRANULOCITOSIS] y [PANCITOPENIA] con o sin aplasia medular, [ANEMIA MEGALOBLASTICA] (responde al ácido fólico). La leucopenía grave, progresiva o asociada a síntomas aconseja la interrupción del tratamiento, debido a que se ha comunicado algún caso de desenlace fatal.
– Dermatológicas: Ocasionalmente, [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Raramente, [DERMATITIS EXFOLIATIVA], [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA].
– Otros: Durante tratamientos prolongados, especialmemte con dosis elevadas se han producido alteraciones del del metabolismo del colágeno que se manifiesta como [HIPERPLASIA GINGIVAL] (especialmente en niños), , [QUERATOCONO], [HIRSUTISMO], [HIRSUTISMO], aspereza de las facciones, ensanchamiento de los labios. También se ha observado [LINFADENOPATIA], [OSTEOMALACIA], por puede interferir el metabolismo de la vitamina D.