Acción y mecanismo

– [ANTIASMATICO]. El montelukast es un antagonista reversible, competitivo y selectivo del receptor bronquial de leucotrienos cisteinílicos LTD4 (CysLT1). En ensayos in vitro parece no antagonizar los efectos del LTC4.
Los leucotrienos son derivados eicosanoides del ácido araquidónico formados a través de la 5-lipooxigenasa. Son liberados por diferentes células (basófilos y mastocitos, monocitos y macrófagos, eosinófilos) ante diferentes estímulos antigénicos. Dentro de estos leucotrienos, los cisteinílicos (LTC4, LTD4 y LTE4), también conocidos como SRS-A o sustancias de reacción lenta de la anafilaxia, se comportan como uno de los agentes broncoconstrictores más potentes que aparecen en el organismo, unas 100-1000 veces más que histamina o prostaglandinas. Además presentan efectos quimiotácticos, atrayendo eosinófilos que parecen intervenir en el remodelado de las vías aéreas que aparece en pacientes asmáticos. Los pacientes asmáticos presentan especial sensibilidad a los efectos de los leucotrienos, con una sensibilidad 25-100 veces superior que los pacientes no asmáticos.
Por lo tanto, el montelukast es capaz de revertir el broncoespasmo inducido por diferentes estímulos, como alergenos, ejercicio, frío o aire seco, a la vez que reduce el número de eosinófilos en sangre y pulmón, y la hiperreactividad bronquial del paciente asmático. Además de estos efectos, el montelukast podría disminuir la producción mucosa y la permeabilidad vascular. Se ha comprobado en ensayos clínicos que el montelukast es capaz de mejorar el FEV1 y el flujo espiratorio máximo, reduciendo la necesidad de utilizar medicación de rescate con agonistas beta-2.
El montelukast es activo tanto en la fase aguda del asma, como en la fase tardía, lo que indica la importancia de los leucotrienos en el desencadenamiento del asma, y en el mantenimiento del proceso. Sin embargo, es menos efectivo para el tratamiento de procesos asmáticos severos que el tratamiento estándar con corticoides y agonistas beta-2 de acción prolongada.
Sus efectos broncodilatadores son más lentos que los de los agonistas beta-2 adrenérgicos, siendo patentes al cabo de unas dos horas. Si bien el montelukast no ha mostrado ser superior a una dosis estándar de corticoide inhalado, es sinérgico con agonistas beta-2 y corticoides.
Los efectos de montelukast son similares a los del zafirlukast, pero parecen ser más prolongados.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: El montelukast se absorbe rápidamente tras su administración oral. La Cmax se alcanza al cabo de 3-4 horas (comprimidos de 10 mg) o 2-2,5 horas (comprimidos masticables 5 mg). La biodisponibilidad ronda el 58-66% (comprimidos de 10 mg) o el 73% (comprimidos masticables 5 mg). Tras administrar una dosis de 10 mg se obtiene una Cmax de 540-600 ng/ml. Los comprimidos masticables de 4 mg parecen ser bioequivalentes con el granulado de 4 mg. Los efectos broncodilatadores comienzan a aparecer al cabo de 2-4 horas, y pueden persistir algo más de 24 horas.
Alimentos: Los alimentos parecen no afectar a la absorción del montelukast cuando este se administra en forma de comprimidos recubiertos de 10 mg, aunque parece disminuir la biodisponibilidad de los comprimidos masticables hasta cifras del 63%.
– Distribución: El montelukast presenta una altísima unión a proteínas plasmáticas, superior al 99%, lo que da lugar a un Vd bajo, de unos 8-11 litros. Aunque no se ha determinado de forma profunda la distribución de montelukast por los tejidos, en ensayos con ratas parece que sólo cantidades muy pequeñas parecen acceder a otros tejidos diferentes del pulmón.
– Metabolismo: El montelukast sufre un intenso metabolismo intestinal y hepático. En ensayos in vitro se han obtenido diferentes metabolitos a través de reacciones de oxidación y combinación con glucurónico o sulfato, catalizadas por los isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9. Los metabolitos obtenidos carecen prácticamente de actividad farmacológica. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones plasmáticas obtenidas de los metabolitos de montelukast son indetectables.
– Eliminación: El montelukast se elimina fundamentalmente por metabolismo y posterior excreción de los metabolitos y de pequeñas cantidades de fármaco inalterado a través de las heces (86%), debido a un proceso de excreción biliar. En orina se obtiene menos del 2% de la dosis administrada al cabo de cinco días. El montelukast presenta un CL de 45 ml/minuto, con una semivida de eliminación de 2,7-5,5 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Niños: no se han observado diferencias farmacocinéticas significativas entre niños mayores de dos años y adolescentes, comparados con adultos. La Cmax se alcanza al cabo de 2 horas tras administrar un comprimido masticable de 4 mg. Los niños menores de dos años parecen presentar una mayor biodisponibilidad que los adultos, y sus concentraciones plasmáticas presentan mayores variaciones interindividuales. En niños de 6-11 meses, el AUC y la Cmax son un 60% y un 89% superiores a las de adultos respectivamente, mientras que en niños de 12-23 meses son un 33% y un 60% mayores.
– Ancianos: En pacientes de 65-73 años el montelukast parece eliminarse más lentamente, con cifras de semivida de 6,6-7,4 horas, debido probablemente a la disminución fisiológica de la funcionalidad hepática.
– Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática moderada y síntomas de cirrosis, el AUC se incrementó un 41%. La semivida parece verse incrementada ligeramente, con cifras de 7,4 horas.

Indicaciones

– [ASMA]. Tratamiento adicional al de agonistas beta-2 y corticoides, en pacientes con asma persistente de gravedad leve a moderada, en los que la sintomatología no se pueda controlar adecuadamente con corticoides inhalados, y en los que la administración de agonistas beta-2 adrenérgicos “a demanda” no consiga proporcionar un control clínico suficiente de la enfermedad.
También puede ser útil para la prevención de la broncoconstricción inducida por el ejercicio.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 10 mg/24 horas.
– Niños, oral:
* Adolescentes mayores de 14 años: 1 comprimido (10 mg)/24 horas.
* Niños de 6-14 años: 1 comprimido (5 mg)/24 horas.
* Niños de 2-5 años: 1 comprimido o 1 sobre (4 mg)/24 horas.
* Niños de 6 meses-2 años: 1 sobre (4 mg)/24 horas.
* Niños menores de 6 meses: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se recomienda administrar el montelukast por la noche, al acostarse. Los comprimidos recubiertos y los sobres pueden tomarse con o sin alimentos, mientras que es preferible que los comprimidos masticables se administren una hora antes o dos horas después de la cena. Por su parte, el granulado podrá administrare directamente en la boca o mezclado con una cucharada de algún alimento blando y frío o a temperatura ambiente, tales como compotas, helados, puré de zanahoria o arroz. El granulado no está preparado para disolverse en líquidos, aunque después de su administración pueden ingerirse líquidos según los deseos del paciente.
El tratamiento debe continuarse a pesar de que el asma esté controlado, así como durante los períodos de empeoramiento de la misma.
El montelukast puede añadirse sin problemas al régimen de tratamiento que tenga el paciente, tanto a agonistas beta-2 adrenérgicos como a corticoides. Los pacientes tratados con agonistas beta-2 “a demanda” y montelukast podrán reducir el uso del agonista cuando se manifieste una respuesta clínica. Por otra parte, no debe sustituirse un tratamiento con corticoides orales o inhalados por montelukast. Tampoco existen datos clínicos que apunten a que se pueda reducir la dosis de corticoides orales al administrar montelukast.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.

Precauciones

– Asma. Los efectos broncodilatadores del montelukast tardan en aparecer unas 2-4 horas, por lo que no se debe utilizar para el tratamiento de la CRISIS ASMÁTICA. En caso de que apareciese una exacerbación de los síntomas en pacientes controlados con montelukast, se procederá a administrar un agonista beta-2 de acción rápida (salbutamol, terbutalina) “a demanda”.
Por otra parte, el tratamiento en monoterapia con montelukast debe reservarse únicamente para aquellos pacientes con asma persistente leve, que reciban dosis bajas de corticoides inhalados, que no presenten crisis asmáticas graves recientes que hayan necesitado la administración de corticoides orales, y que no sean capaces de utilizar corticoides inhalados.
Si durante el tratamiento en monoterapia no se consigue controlar los síntomas en un mes, se valorará la necesidad de administrar corticoides inhalados.
No se recomienda administrar montelukast en monoterapia a pacientes con asma persistente moderado.
El montelukast tampoco protege de la broncoconstricción inducida por aspirina y otros AINE, por lo que los pacientes deberán evitar consumir dichos medicamentos.
– Procesos eosinofílicos. En ocasiones se ha asociado la utilización del montelukast con la aparición del síndrome de Churg-Strauss, caracterizado por una vasculitis con eosinofilia. Este cuadro parece ser especialmente frecuente en pacientes tratados con corticoides que ven reducida su posología. En el caso de que la utilización de montelukast permita reducir la dosis de corticoides, se recomienda valorar el índice de sedimentación eritrocitaria, los niveles de proteína C reactiva y el recuento de eosinófilos. En el caso de que el paciente describa síntomas como eosinofilia, erupciones exantemáticas, vasculitis, empeoramiento de la sintomatología asmática, complicaciones cardíacas o neuropatía, se recomienda reevaluar el tratamiento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene aspartamo como excipiente, por lo que debe ser tenido en cuenta por las personas afectadas de [FENILCETONURIA]. 100 mg de aspartamo corresponden a 56,13 mg de fenilalanina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene manitol. Dosis diarias superiores a 10 g pueden producir cierto efecto laxante leve.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe utilizarse para el tratamiento de crisis asmáticas.
– El montelukast debe administrarse en una única toma por la noche, antes de acostarse.
– Los comprimidos recubiertos y el granulado pueden ingerirse con alimentos, mientras que se recomienda tomar los comprimidos masticables una hora antes o dos horas después de las comidas.
– Los pacientes tratados con agonistas beta-adrenérgicos que reciban montelukast, podrían reducir las dosis del adrenérgico cuando se manifieste una respuesta clínica favorable.
– No se debe sustituir un tratamiento con corticoides orales o inhalados por el montelukast.
– El tratamiento debe continuarse a pesar de que el paciente mejore o incluso en caso de crisis asmáticas.
– Se debe advertir al médico si aparece erupción cutánea o empeoramiento del asma.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se debe seleccionar la forma farmacéutica más adecuada para cada paciente en función de su edad.
– Los comprimidos masticables de 5 mg y el granulado pueden utilizarse en monoterapia para el tratamiento del asma persistente leve, si el paciente no ha tenido crisis graves recientes y si no puede utilizar corticoides inhalados.
– Si la utilización de montelukast permite reducir la dosis de corticoides, se recomienda monitorizar los niveles de proteína C reactiva, el índice de sedimentación eritrocitaria y los niveles de eosinófilos. Se debe evaluar al paciente nuevamente si presenta eosinofilia, erupción cutánea, vasculitis, complicaciones cardíacas, empeoramiento de los síntomas asmáticos o neuropatía.

Interacciones

– Fármacos metabolizados por el CYP2C8 (repaglinida, rosiglitazona, paclitaxel). En ensayos in vitro se ha observado que el montelukast se comporta como un potente inhibidor de este isoenzima del citocromo P450, por lo que podría aumentar los niveles plasmáticos de cualquier fármaco que se metabolizase por dicho enzima. Esta interacción no se ha observado in vivo, pero no obstante se recomienda precaución.
– Fenobarbital. El fenobarbital ha dado lugar a disminuciones del AUC del montelukast de hasta el 40%, probablemente debido a la inducción del metabolismo hepático del antiasmático. No se han descrito otras interacciones con montelukast, pero otros fármacos inductores enzimáticos del CYP3A4 o del CYP2C9 (fenitoína, rifampicina) podrían dar lugar a los mismos efectos.
Además de estas interacciones, se debe recordar que el montelukast presenta una gran unión a proteínas plasmáticas, por lo que existe riesgo de aparición de interacciones por desplazamiento de dicha unión.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Se desconoce si el montelukast atraviesa la placenta de humanos, pero al administrarlo por vía oral en ratas, sólo acceden cantidades muy pequeñas. En estudios con ratas, administrando dosis de 200 mg/kg/24 horas (69 veces superiores a las humanas), se observó una ligera disminución del peso corporal de las crías, mientras que al administrar a conejas a dosis 27 veces mayores que en humanos, se produjo retraso en la osificación. No hay estudios adecuados y bien controlado en humanos, por lo que el uso de este medicamento sólo se recomienda en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras, y siempre que los beneficios superen los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el montelukast se excreta con la leche materna, aunque sí lo hace en la de ratas, y los posibles efectos adversos en el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del montelukast en niños menores de seis meses, por lo que no se recomienda su utilización. En niños de seis meses o mayores se debe utilizar la forma farmacéutica más adecuada, como los sobres (niños de seis meses a cinco años), comprimidos masticables de 4 mg (niños de 2-5 años) o comprimidos masticables de 5 mg (niños de 6-12 años).

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad.

Efectos sobre la conducción

No es probable que el montelukast afecta a la capacidad de concentración del paciente, pero en casos puntuales se ha descrito somnolencia. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes extremen las precauciones hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

El montelukast es un fármaco que suele ser bien tolerado y raramente da lugar a reacciones adversas importantes. Alrededor del 2% de los adultos y adolescentes, y del 4% de los niños de 6-14 años tuvieron que suspender el tratamiento como consecuencia de las reacciones adversas.
– Digestivas. Es frecuente la aparición de [DOLOR ABDOMINAL] (2,9%), [DISPEPSIA] (2,1%) y [ODONTALGIA] (1,7%) Más raramente [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA], [SEQUEDAD DE BOCA] y [PANCREATITIS].
– Hepáticas. [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (1-2%), que volvieron a la normalidad al cabo de varios días a pesar de no suspender el montelukast, [ICTERICIA COLESTATICA]. Se ha descrito un caso de infiltración eosinofílica hepática.
– Cardiovasculares. [PALPITACIONES], [HEMORRAGIA], [HEMATOMA], [DOLOR PRECORDIAL].
– Neurológicas/psicológicas. Es muy frecuente la presencia de [CEFALEA] (18%). Con menor frecuencia, [MAREO] (1,9%), alteraciones del sueño con [SOMNOLENCIA], [INSOMNIO], [PESADILLAS], [EXCITABILIDAD] con [HIPERCINESIA] en niños y comportamiento agresivo, [PARESTESIA]. En muy raras ocasiones se han descrito [CONVULSIONES].
– Respiratorias. [TOS] (2,7%), [CONGESTION NASAL] (1,6%). Puntualmente empeoramiento del asma. En niños ha aparecido también [FARINGITIS], [SIBILANCIAS], [RINITIS], [LARINGITIS], [SINUSITIS] e [INFECCIONES RESPIRATORIAS].
– Osteomusculares. Raramente [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [MIALGIA], [CALAMBRES MUSCULARES].
– Alérgicas/dermatológicas. Raramente [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], con [PRURITO], [URTICARIA], [ANGIOEDEMA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] y [ANAFILAXIA]. Se han descrito algunos casos de síndrome de Churg-Strauss entre algunos pacientes asmáticos tratados con montelukast.
– Generales. [GRIPALES, SINTOMAS] (4,2%). [ASTENIA] (1,8%), [MALESTAR GENERAL], [POLIDIPSIA], [EXCESO DE SUDORACION].

Sobredosis

Síntomas: No se tiene demasiada experiencia clínica sobre intoxicaciones por montelukast. En estudios con animales, la administración de dosis de 5 g/kg (25000 veces las terapéuticas en humanos) no dieron lugar a casos de muerte. En estudios realizados con pacientes asmáticos, se han administrado dosis de hasta 200 mg/24 horas durante 22 semanas o de 900 mg/24 horas durante una semana, sin apreciarse reacciones adversas importantes. Tampoco se han encontrado reacciones adversas en niños que recibieron una sobredosis de 150 mg/24 horas. Los síntomas más frecuentes fueron sed, somnolencia, midriasis, hipercinesia y dolor abdominal.
Tratamiento: Se recomienda vigilar al paciente e instaurar un tratamiento sintomático. Se desconoce si el montelukast es dializable por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 47th Edition, 2006.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 51st Edition, 2006.
– Dreisbach’s Handbook of Poisoning. Parthenon Publishing, London. 13th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 59th Edition, 2005.
– Ficha técnica, montelukast (Singulair, Merck Sharp Dohme, 2006).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33rd Edition, 2002.
– Medications and Mother’s Milk. Pharmasoft Publishing. 10th Edition, 2002.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio, 2006.