Acción y mecanismo

Anticoagulante de estructura cumarínica. Actúa inhibiendo la acción de la vitamina K sobre la gamma-carboxilación de ciertas moléculas de ácido glutámico, localizadas en los factores de coagulación II (protrombina), VII, IX, X y en la proteína C, y sin la cual no puede desencadenarse la coagulación sanguínea. El efecto anticoagulante es máximo al cabo de uno o dos días, y perdura durante dos días tras la suspensión del tratamiento.

Farmacocinética

Vía oral.
– Absorción: Es absorbido rápidamente a través del tracto gastrointestinal (Tmax=3-4 h) con una biodisponibilidad sistémica de un 60% como mínimo. El AUC de concentraciones plasmáticas es proporcional a la dosis administrada en un rango de 8-16 mg.
– Distribución: El tiempo preciso para que aparezca la acción sobre el Tiempo de Protrombina del enantiomero (R+) es de 2 h y la duración de la misma es de 48 h. El acenocumarol pasa a leche materna en cantidades prácticamente indetectables y atraviesa la barrera placentaria.El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 99%.
– Metabolización: es metabolizado en el hígado, presentando al menos un metabolito con actividad biológica significativa.
– Eliminación: Se elimina en un 30 % con la orina en forma metabolizada y <1% en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 8-11 h. La excreción acumulativa de metabolitos y de sustancia activa inalterada durante ocho días se eleva al 60% de la dosis en la orina y al 29% de la dosis en heces.

Indicaciones

– [TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA]: Tratamiento y profilaxis de trombosis venosa profunda.
– [EMBOLIA PULMONAR]: Tratamiento y profilaxis de tromboembolismo pulmonar.
– [TROMBOEMBOLISMO]: Tratamiento y profilaxis de las afecciones tromboembólicas.
– [FIBRILACION AURICULAR]: Profilaxis del tromboembolismo asociado a fibrilación auricular crónica.
– [FALLO CARDIACO]: Profilaxis de tromboembolismo asociado a cardioversión auricular crónica.
– Profilaxis de tromboembolismo asociado a prótesis valvulares cardíacas mecánicas y bioprotésicas.
– [TROMBOEMBOLISMO CEREBRAL]: Profilaxis de tromboembolismo asociado a recurrencia de tromboembolismo cerebral (en ausencia de hemorragia cerebral).
– [POSTINFARTO DE MIOCARDIO]: Después de un infarto de miocardio, el acenocumarol reduce el riesgo de muerte por infarto de miocardio recurrente así como por episodios tromboembólicos tales como ictus o embolización sistémica.

Posología

Adultos, via oral.
La dosificación debe ajustarse basándose en el valor de INR (Indice Internacional Normalizado). El INR es el cociente entre el tiempo de tromboplastina del plasma del paciente y el tiempo de tromboplastina normal, elevado al Indice de Sensibilidad Internacional (ISI), determinado por el método de la OMS para la tromboplastina de referencia. El margen terapéutico que ha de alcanzarse se halla, en general, entre unos valores de INR de 2.0 y 3.5, según sea el cuadro clínico.
– Adultos: dosis inicial de 8-12 mg el primer día, de 4-8 mg el segundo día, mantenimiento de 1-8 mg/día, según los valores del tiempo de protrombina, expresado como INR.
– Rangos terapéuticos recomendados de INR:
Tromboembolismo venoso (incluyendo embolismo pulmonar): un INR de 2-3 es suficiente para la profilaxis y tratamiento de tromboembolismo venoso y minimiza el riesgo de hemorragia asociado a mayores niveles de INR.
Fibrilación auricular: se recomienda un INR de 2-3 para la terapia con acenocumarol.
Tratamiento post infarto de miocardio: en pacientes con post infarto de miocardio, la terapia con warfarina debe iniciarse pronto (2-4 semanas después del infarto) y la dosificación debe ajustarse para mantener un INR de 2,5-3,5 a largo plazo. En pacientes con un riesgo incrementado de complicaciones hemorrágicas o que reciben ácido acetilsalicílico, la terapia de mantenimiento con acenocumarol se recomienda que esté alrededor de un INR de 2,5.
Válvulas cardíacas mecánicas y bioprotésicas: se recomienda una profilaxis a largo plazo con acenocumarol a un INR de 2,5-3,5. En pacientes con válvulas cardíacas bioprotésicas, se recomienda terapia con acenocumarol a un INR de 2-3 durante 12 semanas después de la inserción de la válvula. En pacientes con factores de riesgo adicionales tales como fibrilación auricular o previo tromboembolismo, debería considerarse una terapia a más largo plazo.
Embolismo sistémico recurrente: en casos de riesgo elevado de tromboembolismo, como en pacientes con embolismo sistémico recurrente, puede ser necesario un INR más elevado. Un INR superior a 4 parece que no proporciona ningún beneficio terapéutico adicional en la mayoría de los pacientes y está asociado con un riesgo elevado de hemorragias.
– Normas para la correcta administración: administrar siempre a la mismas hora del día.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al acenocumarol o a anticoagulantes cumarínicos.
– [ENDOCARDITIS INFECCIOSA].
– [PERICARDITIS] y [DERRAME PERICARDICO].
– [HIPERTENSION ARTERIAL] grave.
– [DIATESIS HEMORRAGICA].
– [DISCRASIA DE CELULAS PLASMATICAS].
– [ANEURISMA].
– [CIRUGIA]: intervenciones quirúrgicas recientes o previstas en el SNC, operaciones oftalmológicas e intervenciones traumatizantes que pongan al descubierto grandes superficies de tejidos. Actividad fibrinolítica aumentada como por ejemplo desupés de operaciones de pulmón, próstata, etc.
– [ULCERA PEPTICA].
– [HEMORRAGIA]: hemorragias en el tracto digestivo, urogenital o respiratorio, hemorragias cerebrovasculares, riesgo de aborto, etc.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: si la función hepática está limitada, se recomienda mucha precaución por el posible menoscabo en la formación de los factores de coagulación.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA]: se dosificará con suma precaución a los pacientes que padezcan insuficiencia cardíaca grave, ya que es posible que la activación o gamma-carboxilación de los factores de coagulación esté limitada en presencia de congestión hepática. En cambio, puede ser necesario aumentar la dosificación en la fase de compensación.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: al ser extensamente metabolizado en el hígado, la función renal menoscabada apenas influye sobre la eliminación de acenocumarol, no obstante, se tendrá precaución por la posibilidad de que haya un trastorno plaquetario subyacente. Asimismo, en ciertas enfermedades renales la fijación proteica de acenocumarol puede hallarse reducida con el correspondiente aumento de la actividad, por lo que se precisa una estrecha vigilancia médica.
– [NECROSIS], [GANGRENA]: los riesgos más graves asociado a terapia anticuagulante son hemorragias en cualquier tejido y órgano y, menos frecuente, necrosis y/o gangrena de piel y otros tejidos. Es necesario un diagnóstico adecuado para determinar si la necrosis es causada por una enfermedad subyacente. La terapia deberá interrumpirse si se sospecha que este fármaco es el causante de la necrosis, instaurándose terapia con heparina. En riesgo elevado de hemorragia y presisposición a la necrosis, este fármaco se administrará con precaución.
– [HIPERTIROIDISMO], [NEOPLASIA], [INFECCION], [INFLAMACION]: en estos estados la fijación proteica de acenocumarol puede hallarse reducida con el correspondiente aumento de la actividad, por lo que se precisa una estrecha vigilancia médica.
– Los trastornos que afectan a la absorción gastrointestinal pueden alterar el efecto anticoagulante de acenocumarol.
– [TRAUMATISMO]: trauma que puede resultar en hemorragia interna. Trauma o cirugía de grandes superficies expuestas. Catéteres.
– [ALTERACIONES DE LA COAGULACION] debidas a deficiencia conocida o sospechada en la respuesta anticoagulante mediada por proteína C: las deficiencias hereditarias o adquiridas de la proteína C o su cofactor, proteína S, se han asociado con necrosis tisulares tras la administración de otro anticoagulante oral (warfarina). Una terapia anticoagulante concomitante con heparina durante 5-7 días durante el inicio de la terapia puede minimizar la incidencia de necrosis tisular.
– [TROMBOEMBOLISMO], [ATEROSCLEROSIS]. La terapia anticoagulante oral puede aumentar la liberación de émbolos, de placas ateromatosas, incrementando por tanto, el riesgo de complicaciones procedentes de la microembolización del colesterol sistémico. Cuando se observe este fenómeno, se deberá interrumpir el tratamiento.
– Cuando debido a intervenciones terapéuticas o diagnósticas (como por ejemplo angiografía, punción lumbar, cirugía menor, extracciones dentales, etc) deba acortarse el tiempo de tromboplastina, ello se hará con especial meticulosidad.
– Las inyecciones intramusculares pueden causar hematomas durante el tratamiento con anticoagulantes y por tanto están contraindicadas.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas. Si sospecha que puede estar embarazada, infórme inmediatamente a su médico.
– Se debe advertir al paciente que se ponga en contacto con su médico si presenta sangrado nasal, sangrado en las encías, manchas amoratadas o rojizas en la piel, sangrado vaginal o flujo menstrual excesivo u otro tipo de hemorragia.
– Su dieta, su estado de salud y otros medicamentos pueden afectar la acción del anticoagulante en la sangre, por lo que debe advertir al paciente que no tome otros medicamentos sin el consentimiento del médico, especialmente los que contienen ácido acetilsalicílico.
– Se deben evitar cambios dietéticos importantes, especialmente si se trata de productos vegetales. Estos productos son ricos en vitamina K y si hay cambios importantes en su consumo diaria se puede alterar el efecto anticoagulante del acenocumarol.
– El paciente debe comunicar a todos los médicos (incluyendo dentista, ginecólogo, etc) que toma anticoagulantes.
– Si olvida tomar una dosis, tome la dosis que olvidó tan pronto como pueda el mismo día, pero nunca tome el doble de dosis al día siguiente para reemplazar la que olvidó.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Todos los pacientes en tratamiento anticoagulante deben estar bajo una estrecha supervisión médica que controle periódicamente el tiempo de protrombina y disponga de medios para tratar una posible hemorragia.
– Cambios dietéticos importantes, especialmente si se trata de productos vegetales, el consumo de alcohol, alteraciones hepáticas, fiebre prolongada o la administración concomitante de fármacos pueden aconsejar controles clínicos más periódicos.
– Generalmente es una buena práctica monitorizar la respuesta del paciente con determinaciones adicionales del INR en el período inmediatamente después de la salida del hospital, y cuando se empiecen, interrumpan o tomen irregularmente otras medicaciones.
– Se recomienda una monitorización más estrecha del INR cuando los pacientes sustituyan las fracciones del comprimido de mayor dosis por los comprimidos de menor dosis.

Interacciones

Los anticoagulantes orales son medicamentos que pueden dar lugar a una gran cantidad de interacciones, de entre las que se describirán las de relevancia clínica. Los mecanismos más importantes relacionados con estas interacciones son los trastornos de la absorción, la inhibición o inducción del sistema enzimático metabolizante, desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas y una disponibilidad reducida de la vitamina K. Es preciso un riguroso control de la coagulación, cuando se administra un medicamento en combinación con un anticoagulante cumarínico o se interrumpe su administración concomitante. La mayoría de las interacciones están documentadas sobre un reducido número de casos o sobre casos aislados, además la mayoría de los estudios se han realizado con warfarina y no con acenocumarol por lo que en muchas ocasiones se asume que la interacción afecta por igual a ambos anticoagulantes.
– Inductores enzimáticos: hay estudios en los que se ha registrado una inhibición del efecto anticoagulante, por inducción de su metabolismo hepático, cuando se administra conjuntamente con: aminoglutetimida, griseofulvina, rifampicina.
– Inhibidores enzimáticos: hay estudios en los que se ha registrado una potenciación del efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragias, debido a una inhibición de su metabolismo hepático, cuando se administra conjuntamente con: antiarrítmicos (amiodarona), antibacterianos (ciprofloxacino, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, perfloxacino, cloranfenicol), capecitabina, ciclosporina, cimetidina, fluconazol, tamoxifeno, viloxazina.
– Fármacos que desplazan a los anticoagulantes de su unión a proteínas plasmáticas, con potenciación de la actividad anticoagulante: ácido nalidíxico, antiinflamatorios no esteroídicos (fenilbutazona, flurbiprofeno, piroxicam), benziodarona, carnitina, miconazol. Hay algún estudio con clorpropamida en el que se ha registrado aumento de la vida media del antidiabético, con posible potenciación de su efecto, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
– Disminución de la disponibilidad de vitamina K, con la consiguiente potenciación de la actividad anticoagulante: hormonas tiroideas (levotiroxina, liotironina), penicilinas.
Otros mecanismos:
– Acarbosa: hay un estudio con warfarina en el que se ha registrado posible potenciación del efecto anticoagulante. No se ha establecido el mecanismo.
– Anticancerosos (azatioprina, mercaptopurina): hay algún estudio con warfarina en el que se ha registrado disminución del efecto anticoagulante por posible antagonismo de sus efectos.
– Anticonceptivos orales: hay estudios en los que se ha registrado disminución del efecto anticoagulante aunque en otros se ha potenciado este efecto. Esto parece ser debido al balance entre diversos efectos del componente estrogénico de los anticonceptivos, pudiendo predominar su efecto procoagulante mediante un aumento de la síntesis de factores de coagulación, o su efecto anticoagulante por inhibición del metabolismo hepático del anticoagulante.
– Corticosteroides: la administración de corticosteroides a altas dosis podría aumentar o disminuir los efectos de los anticoagulantes orales. No existen datos que permitan establecer con seguridad los efectos de los corticoides a baja o moderada dosis sobre el INR. Se recomienda monitorizar la respuesta al anticoagulante.
– Estatinas: se ha descrito un caso de potenciación del efecto anticoagulante con simvastatina. Lovastatina, fluvastatina y atorvastatina (muy ligeramente) potencian los efectos de warfarina. Se recomienda precaución, monitorizando el INR al iniciar o suspender un tratamiento con estatinas, así como al cambiar la posología de éstas.
– Exenatida: se han registrado casos de aumentos en el INR con episodios hemorrágicos con el uso concomitante de warfarina con este antidiabético. Aunque el mecanismo es desconocido, es recomendable monitorizar de forma estrecha el INR y posibles hemorragias cuando se administren conjuntamente.
– Fusídico, ácido: posible aumento de la actividad anticoagulante. Se desconoce hasta el momento el mecanismo de esta posible interacción.
– Glucosamina: Hay descrito un caso en el que un paciente que tomaba acenocumarol presentó un descenso en el INR al empezar a tomar glucosamina. Por otro lado, se han detectado casos en los que la glucosamina podría haber incrementado los valores de INR en pacientes en tratamiento con warfarina. Cuando se inicien o modifiquen tratamientos con glucosamina, podrían necesitarse ajustes en el régimen anticoagulante y monitorizar más frecuentemente INR o tiempo de protrombina.
– Paracetamol: posible potenciación del efecto anticoagulante, especialmente a altas dosis, por reducción de la síntesis de factores de coagulación. No obstante, dada su aparente escasa relevancia clínica, se considera alternativa terapéutica a salicilatos.
– Raloxifeno: hay algún estudio en el que se ha registrado posible disminución del tiempo de protrombina. No se ha establecido el mecanismo.
– Salicilatos (ácido acetilsalicílico, diflunisal): hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación del efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragia.
– Tetraciclinas (doxiciclina): hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación del efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragia, por adición de sus efectos hipotrombinémicos.
– Tibolona: debido al riesgo de tromboembolismo venoso asociado a tibolona, evaluar primero los riesgos/beneficios de comenzar un tratamiento con tibolona en una mujer anticoagulada (Véanse Precauciones de Tibolona). Además, posible aumento del INR por potenciación del efecto anticoagulante. Monitorizar el INR al iniciar o terminar un tratamiento con tibolona, evaluando la necesidad de un ajuste en la dosis del anticoagulante.

Embarazo

Categoría D de la FDA. El uso de derivados cumarínicos durante el primer trimestre de embarazo conlleva un riesgo significativo para el feto. La exposición entre las 6ª y 9ª semanas de gestación puede producir el síndrome warfarínico fetal (caracterizado por hipoplasia nasal principalmente, entre otros defectos), con una incidencia del 25% o mayor. Los defectos en el SNC, infrecuentes pero graves, se caracterizan por deformaciones debidas a hemorragia y cicatrización con un crecimiento defectuoso del tejido cerebral. También pueden ocurrir abortos espontáneos y muerte del neonato durante el parto. Los anticoagulantes orales atraviesan la placenta con riesgo de hemorragia fetal o placentaria cuando se administran semanas antes del parto. En caso de terapia anticoagulante imprescindible, se recomienda el uso de heparina, especialmente durante el primer trimestre, ya que ésta no atraviesa la placenta.

Lactancia

Los neonatos son particularmente sensibles a los efectos de los derivados cumarínicos como resultado de una deficiencia de vitamina K. Estos fármacos deben ser utilizados con precaución en madres lactantes, y además, observar al niño por el peligro de hemorragias, administrándole 1 mg de vitamina K de manera profiláctica. Si se requiere terapia anticoagulante en madres lactantes, es preferible el uso de heparina o warfarina sódica ya que éstos fármacos no se excretan en leche materna.

Niños

La seguridad y eficacia en menores de 18 años no han sido establecidas. Los neonatos son particularmente sensibles a los efectos de los derivados cumarínicos como resultado de una deficiencia de vitamina K. Los anticoagulantes orales pueden ser beneficiosos en niños con desorden tromboencefálico secundario a otras enfermedades tales como el síndrome nefrítico o lesiones coronarias congénitas. La heparina es probablemente el anticoagulante de elección debido a su acción inmediata.

Ancianos

Los anticoagulantes orales son útiles en la profilaxis de la enfermedad tromboembolítica, pero sólo se recomiendan en caso de contraindicación formal a la heparina. Los anticoagulantes orales son más susceptibles que las heparinas de producir procesos hemorrágicos (especialmente en las mujeres), como consecuencia de la menor capacidad de eliminación de estos fármacos, así como del aumento de la fragilidad vascular, de la reducción de la síntesis hepática de factores de coagulación y a la mayor eliminación de vitamina K. En estos pacientes deberá realizarse un ajuste posológico.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de acenocumarol son, en general, infrecuentes aunque moderadamente importantes y afectan principalmente al sistema cardiovascular. Las reacciones adversas más características son:
-Ocasionalmente (1-9%): [HEMORRAGIA MUCOSAL] menores (2-9%) como signo de sobredosis:
[HEMATURIA], melenas, [PETEQUIAS]; alteraciones digestivas: [NAUSEAS], [VOMITOS], [ANOREXIA], [CALAMBRES ABDOMINALES], [DIARREA] y úlcera bucal; [DERMATITIS], [URTICARIA], [ALOPECIA], [FIEBRE], [LEUCOPENIA].
-Raramente (<1%): [AGRANULOCITOSIS], incremento de los valores de enzimas hepáticos.
-Excepcionalmente (<<1%): [VASCULITIS CUTANEA].
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de hemorragia, después de haberlo notificado al médico.