Acción y mecanismo

Antiespasmódico urinario. Solifenacina es un antagonista competitivo específico del receptor colinérgico. La vejiga urinaria está inervada por nervios colinérgicos parasimpáticos. La acetilcolina contrae el músculo liso detrusor mediante los receptores muscarínicos, de los cuales, el subtipo M3 está implicado de forma predominante. Los estudios farmacológicos in vitro e in vivo indican que la solifenacina es un inhibidor competitivo de los receptores muscarínicos subtipo M3. Además, la solifenacina ha demostrado ser un antagonista específico de los receptores muscarínicos mostrando baja o ninguna afinidad por otros diversos receptores y por los canales iónicos analizados.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: la Cmax se alcanza después de 3-8 horas de la administración del comprimido. La tmax es independiente de la dosis. La Cmax y el AUC aumentan proporción a la dosis entre 5 y 40 mg. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 90%. La ingesta de alimentos no afecta a la Cmáx ni al AUC de solifenacina.
– Distribución: el volumen de distribución aparente de solifenacina tras la administración iv es de 600 litros aproximadamente. Solifenacina se une aproximadamente un 98% a proteínas plasmáticas, principalmente a la glucoproteína ácida a1.
– Metabolismo: Solifenacina es ampliamente metabolizada por el hígado, principalmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). No obstante, existen vías metabólicas alternativas que pueden contribuir al metabolismo de solifenacina. El aclaramiento sistémico de solifenacina es de alrededor de 9,5 l/h y la semivida terminal es de 45-68 h. Después de la dosificación oral, se ha identificado en el plasma un metabolito farmacológicamente activo (4R-hidroxi solifenacina) y tres inactivos (N-glucurónido, N-óxido y 4R-hidroxi-N-óxido de solifenacina), además de la solifenacina.
– Excreción: después de una administración única de 10 mg de solifenacina marcada aproximadamente el 70% de la radiactividad se detectó en orina y un 23% en heces durante 26 días. En orina, aproximadamente un 11% de la radiactividad se recuperó como sustancia activa inalterada; alrededor de un 18% como el metabolito N-óxido, 9% como el metabolito 4R-hidroxi-N-óxido y 8% como el metabolito 4R-hidroxi (metabolito activo).
– Proporcionalidad de la dosis: la farmacocinética es lineal en el intervalo de dosis terapéutica.
– Edad: no se precisa ajuste de la dosificación en función de la edad del paciente. Los estudios en ancianos han demostrado que la exposición a solifenacina, expresada como el AUC, después de la administración de succinato de solifenacina (5 mg y 10 mg una vez al día) fue similar en sujetos ancianos sanos (edades entre 65 y 80 años) y en sujetos jóvenes sanos (edad inferior a 55 años). La velocidad media de la absorción expresada como tmax fue ligeramente más lenta en los ancianos y la semivida terminal fue aproximadamente un 20% más larga en los ancianos. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas.
– Insuficiencia renal: el AUC y la Cmax de solifenacina en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada, no fue significativamente diferente de la observada en voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr <= 30 ml/min) la exposición a solifenacina fue significativamente mayor que en los controles con incrementos de aproximadamente un 30% en la Cmax de más del 100% en el AUC y de más del 60% en la vida media. Se observó una relación estadísticamente significativa entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento de solifenacina.No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis.
– Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) la Cmax no se vió afectada, el AUC aumentó un 60% y la vida media se duplicó. No se ha estudiado la farmacocinética de solifenacina en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Indicaciones

– [INCONTINENCIA URINARIA]: tratamiento sintomático de la incontinencia de urgencia y/o aumento de la frecuencia urinaria y la urgencia que puede producirse en pacientes con síndrome de [VEJIGA HIPERACTIVA].

Posología

Vía oral:
– Adultos, incluidos ancianos: 5 mg/24 h, pudiendo aumentarse hasta 10 mg/24 h en caso necesario.
– Insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ClCr > 30 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr <= 30 ml/min) deben tratarse con precaución y no deben recibir más de 5 mg/24 h.
– Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) deben ser tratados con precaución y no deben recibir más de 5 mg/24 h.
– Forma de administración: debe tragarse entero con líquidos. Puede tomarse con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Pacientes hipersensibles al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
– [RETENCION URINARIA].
– Trastornos gastrointestinales graves (incluyendo [MEGACOLON] tóxico)
– [MIASTENIA GRAVE].
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO].
– [HEMODIALISIS].
– Insuficiencia hepática grave.
– Insuficiencia renal grave.

Precauciones

– [OBSTRUCCION DE LA VEJIGA URINARIA]: obstrucción clínicamente significativa de la salida vesical con riesgo de retención urinaria.
– [OBSTRUCCION INTESTINAL]: trastornos obstructivos gastrointestinales.
– [ALTERACIONES DE LA MOTILIDAD]: riesgo de motilidad gastrointestinal disminuida.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min) las dosis no deben exceder de 5 mg en estos pacientes.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9): las dosis no deben exceder de 5 mg en estos pacientes.
– [HERNIA DE HIATO] /[REFLUJO GASTROESOFAGICO] y/o que estén en tratamiento con fármacos (como bifosfonatos) que puedan causar o empeorar la esofagitis.
– [NEUROPATIA] autonómica.
– Todavía no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes con hiperactividad del detrusor por causa neurógenica.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o en período de lactancia.
– Este medicamento no debe ser utilizado o se recomienda una precaución especial en pacientes con ciertas patologías (retención urinaria, insuficiencia hepática y/o renal, trastornos gastrointestinales graves). Si usted presenta cualquier patología de base, hágaselo saber a su médico o farmacéutico.
– Este medicamento no debe ser utilizado, o requiere una precaución especial en pacientes en tratamiento con ciertos fármacos (ciertos antifúngicos, ciertos antiepilépticos, ciertos fármacos para el tratamiento del SIDA, etc). Si usted toma cualquier otro medicamento, incluidos aquellos que no requieren receta médica, hágaselo saber a su médico o farmacéutico.
– Se debe tomar por vía oral y debe tragarse entero con líquidos.
– Este medicamento podrá tomarse con o sin alimentos.
– El máximo efecto de este medicamento puede alcanzarse a partir de las 4 semanas de tratamiento. El tratamiento debe seguirse por el período de tiempo que haya dispuesto el médico, aunque los síntomas remitan.
– Los efectos pueden tardar en aparecer cierto tiempo, por lo que no se debe modificar la posología ni mucho menos suspender el tratamiento sin prescripción médica.
– Este medicamento puede provocar visión borrosa, y de forma poco frecuente, somnolencia y fatiga, por ello, se debe tener precaución a la hora de conducir y utilizar máquinas.
– Este medicamento, como todos puede tener efectos adversos. La reacción adversa que se ha comunicado con mayor frecuencia es sequedad de boca con intensidad leve. Si usted sufre cualquier otro efecto adverso, hágaselo saber a su médico o farmacéutico.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Antes de iniciar el tratamiento deben valorarse otras causas de micción frecuente (insuficiencia cardíaca o enfermedad renal).
– Si se presenta una infección del tracto urinario, se debe iniciar el tratamiento antibacteriano apropiado.

Interacciones

– Anticolinérgicos: la medicación concomitante de solifenacina con otros medicamentos con propiedades anticolinérgicas puede dar lugar a efectos terapéuticos y efectos adversos más pronunciados. Debe dejarse un intervalo de aproximadamente 1 semana después de interrumpir el tratamiento con solifenacina antes de comenzar con otro tratamiento anticolinérgico.
– Agonistas colinérgicos: el efecto terapéutico de solifenacina puede verse reducido por la administración concomitante de agonistas de los receptores colinérgicos.
– Metoclopramida y cisaprida: la solifenacina puede reducir el efecto de los medicamentos que estimulan la motilidad del tubo digestivo, como metoclopramida y cisaprida.
– Inhibidores potentes del citocromo CYP3A4 (ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, itraconazol): solifenacina es metabolizada por el CYP3A4. La administración simultánea de ketoconazol (200 mg/día), un potente inhibidor del CYP3A4, duplicó el AUC de solifenacina mientras que la administración de ketoconazol a dosis de 400 mg/día triplicó el AUC de solifenacina. Por tanto, la dosis máxima de Vesicare deberá limitarse a 5 mg, cuando se administre simultáneamente con ketoconazol o con dosis terapéuticas de otros potentes inhibidores del CYP3A4 (como ritonavir, nelfinavir, itraconazol). El tratamiento simultáneo de solifenacina y un inhibidor potente de CYP3A4 está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada.
– Sustratos e inductores del CYP3A4: no se han estudiado los efectos de la inducción enzimática sobre la farmacocinética de la solifenacina y sus metabolitos ni el efecto de los sustratos con elevada afinidad por el CYP3A4 sobre la exposición de solifenacina. Dado que la solifenacina es metabolizada por el CYP3A4, son posibles las interacciones con otros sustratos con elevada afinidad por el CYP3A4 ( verapamilo, diltiazem) e inductores del CYP3A4 (rifampicina, fenitoina, carbamazepina)

Embarazo

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos sobre la fertilidad, el desarrollo embrional/fetal ó el parto. No se dispone de datos clínicos sobre mujeres que se hayan quedado embarazadas en tratamiento con solifenacina. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. El uso de este medicamento sólo se recomienda en ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

En los estudios de desarrollo pre- y postnatal en ratones, el tratamiento con solifenacina de la madre durante la lactancia causó un índice de supervivencia postpartum inferior y dosis-dependiente, disminución del peso de las crías y desarrollo físico más lento a niveles clínicamente relevantes. No se dispone de datos sobre la excreción de solifenacina en la leche materna. Por consiguiente, debe evitarse el uso de solifenacina durante la lactancia.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños. Por tanto, este medicamento no debe ser usado en menores de 18 años.

Ancianos

Los estudios en ancianos han demostrado que la exposición a solifenacina, expresada como el AUC, después de la administración de succinato de solifenacina fue similar en sujetos ancianos sanos y en sujetos jóvenes sanos. La tmax fue ligeramente más lenta en los ancianos y la semivida terminal fue aproximadamente un 20% más larga en los ancianos. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. No se precisa ajuste de la dosificación en función de la edad del paciente.

Efectos sobre la conducción

Dado que solifenacina, al igual de otros anticolinérgicos puede provocar visión borrosa, y de forma poco frecuente, somnolencia y fatiga, la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada negativamente.

Reacciones adversas

Debido al efecto farmacológico de solifenacina, este medicamento puede provocar efectos adversos anticolinérgicos (en general) de intensidad leve o moderada. La frecuencia de los efectos adversos anticolinérgicos está relacionada con la dosis.
La reacción adversa comunicada con mayor frecuencia fue sequedad de boca. Se produjo en un 11% de los pacientes tratados con 5 mg/24 h, en un 22% de los pacientes tratados con 10 mg/24 h y en un 4% de los pacientes tratados con placebo. La intensidad de sequedad de boca fue generalmente leve y sólo ocasionalmente dio lugar a la interrupción del tratamiento. En general, el cumplimiento terapéutico fue muy elevado (aproximadamente el 99%) y aproximadamente un 90% de los pacientes tratados completaron todo el periodo de estudio de 12 semanas de tratamiento.
A continuación se reflejan los datos obtenidos en los ensayos clínicos con solifenacina.
– Trastornos gastrointestinales: frecuentes (>1/100, <1/10): [ESTREÑIMIENTO], [NAUSEAS], [DISPEPSIA], [DOLOR ABDOMINAL]. poco frecuentes (>1/1000, <1/100): [ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFAGICO], garganta seca. raras (> 1/10000, <1/1000): [SINDROME DE OGILVIE], [IMPACTACION FECAL].
– Infecciones e infestaciones: poco frecuentes (>1/1000, <1/100): [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO], [CISTITIS].
– Trastsornos del sistema nervioso: poco frecuentes (>1/1000, <1/100): [SOMNOLENCIA], [TRASTORNOS DEL GUSTO].
– Trastornos oculares: frecuentes (>1/100, <1/10): [VISION BORROSA]. poco frecuentes (>1/1000, <1/100): [SEQUEDAD DE OJOS].
– Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: poco frecuentes (>1/1000, <1/100): [ASTENIA], [EDEMA MALEOLAR].
– Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: poco frecuentes (>1/1000, <1/100): [SEQUEDAD NASAL].
– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes (>1/1000, <1/100): [ICTIOSIS].
– Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes (>1/1000, <1/100): Dificultad de micción. raras (> 1/10000, <1/1000): [RETENCION URINARIA].
Durante el desarrollo clínico no se observaron reacciones alérgicas. Sin embargo, nunca puede excluirse la posible aparición de reacciones alérgicas.

Sobredosis

La dosis más alta de succinato de solifenacina administrada a voluntarios fue de 100 mg en una dosis única. A esta dosis, las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea (leve), sequedad de boca (moderada), mareo (moderado), somnolencia (leve) y visión borrosa (moderada).
No se comunicaron casos de sobredosis aguda. En caso de sobredosis con succinato de solifenacina el paciente debe ser tratado con carbón activo. Puede efectuarse lavado gástrico, pero no debe inducirse el vómito.
Como ocurre con otros anticolinérgicos, los síntomas pueden tratarse de la siguiente manera:
– Efectos anticolinérgicos centrales graves como alucinaciones o excitación pronunciada: debe tratarse con fisostigmina o carbacol.
– Convulsiones o excitación pronunciada: debe tratarse con benzodiacepinas.
– Insuficiencia respiratoria: debe tratarse con respiración artificial.
– Taquicardia: debe tratarse con betabloqueantes.
– Retención urinaria: debe tratarse con sondaje.
– Midriasis: debe tratarse con un colirio de pilocarpina y/o colocando al paciente en una habitación oscura.
Al igual que con otros antimuscarínicos, en caso de sobredosis, se debe prestar atención específica a pacientes con riesgo conocido de prolongación del intervalo QT (es decir, hipokalemia, bradicardia y administración concomitante de fármacos que prolongan el intervalo QT) y enfermedades cardiacas relevantes preexistentes (como, isquemia miocárdica, arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva).

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero 2005.