Acción y mecanismo

Asociación sinérgica antiinfecciosa con acción bactericida, que actua interfiriendo varios pasos de la biosíntesis bacteriana de ácido folínico.
El sulfametoxazol es un antiséptico bacteriostático de amplio espectro, análogo estructural del ácido p-aminobenzóico (PABA), que inhibe la síntesis bacteriana de ácido dihidrofólico por competición con el ácido para aminobenzoico (PABA).
Trimetoprima es una base débil lipófila bacteriostática, estructuralmente relacionada con la pirimetamina. Se une e inhibe reversiblemente la enzima dihidrofolato reductasa bacteriana, bloqueando selectivamente la conversión del ácido dihidrofólico a su forma funcional, el ácido tetrahidrofólico. Esta unión agota las reservas de folato, un cofactor esencial en la biosíntesis de los ácidos nucléicos, interfiriendo la producción de proteínas y ácidos nucléicos de las bacterias.
Cuando el trimetoprim se administra simultáneamente con sulfamidas se produce un sinergismo que se atribuye a la inhibición de la producción de tetrahidrofolato en dos pasos secuenciales de su biosíntesis.
– Espectro antimicorbiano:
Los organismos siguientes son usualmente susceptibles: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae. Shigella flexneri y Shigella sonnei son habitualmente susceptibles y asimismo se incluye especies de Escherichia coli enterotoxigénicas que causan gastroenteritis bacteriana.
El microorganismo Pneumocystis carinii es muy sensible a cotrimoxazol.
Pseudomona aeruginosa es resistente.

Farmacocinética

– Absorción: La biodisponibilidad oral es del 99%, alcanzando los niveles plasmáticos máximos en 1-4 horas. La relación entre las concentraciones plasmáticas sulfametoxazol/trimetoprim se mantiene entre 10:1 y 40:1.
Alimento: La presencia de alimentos puede reducir la velocidad de absorción, sin modificar la cantidad total absorbida.
– Distribución: Es ampliamente distribuida por los tejidos y fluidos orgánicos, alcanzando elevadas concentraciones en aparato genitourinario, aparato respiratorio e hígado. Difunde a través de las barreras placentaria, mamaria y meníngea (incluso en ausencia de inflamación). Se une en un 44-60% a las proteínas plasmáticas.
– Metabolismo: Son metabolizados en hígado (70% sulfametoxazol y 10% trimetoprim).
– Eliminación: Se elimina orina mayoritariamente en forma inalterada (20% sulfametoxazol, 70% trimetoprim). Pueden detectarse pequeñas cantidades de trimetoprima en heces, provenientes de la excreción biliar de una pequeña proporción del fármaco circulante. Su semivida de eliminación es 9-13 horas (36-49 horas en pacientes con insuficiencia renal grave). La fracción de la dosis eliminable mediante hemodiálisis es del 50% para ambos fármacos.
– Insuficiencia renal: Los pacientes afectos de insuficiencia renal requerirán ajustes de dosis proporcionales al grado de disminución en el aclaramiento de la creatinina.

Indicaciones

– Infecciones causadas por gérmenes sensibles, infecciones renales y del aparato urinario. Infecciones de vías respiratorias superiores e inferiores.
-Salmonellosis, incluyendo tratamiento de portadores.
– Gonorrea.
– Infecciones cutáneas.

Posología

Adultos y niños mayores de 12 años: Infecciones leves y moderadas: Dosis habitual: 1 inyectable/12-24 h.
Infecciones muy graves: 1 vial/8-12 h.
Niños de 6 a 12 años: ½ vial/12-24 h. Habitualmente, 0,5 ml (16 mg de Trimetoprima y 80 mg de Sulfametoxazol)/5 kg de peso/12 h.
– Normas para la correcta administración: El vial liofilizado (que contiene sulfametoxazol) debe ser reconstituido con el disolvente de la especialidad (que contiene trimetoprima).
Vía IM: Inyección IM profunda y lenta. La solución preparada con su disolvente (que contiene trimetoprima) se mantiene activa durante 24 horas a temperatura ambiente.
En caso de precisarse 2 inyecciones I.M./día, no deberán sobrepasarse los 5 días de administración. En caso de 3 inyecciones I.M./día, se recomienda no sobrepasar los 3 días.
Perfusión intravenosa: debe ser mezclado extemporáneamente a razón de 1 ml del vial reconstituido con el disolvente (que contiene trimetoprima) por 50 ml de solución, resultando como sigue:
* ½ vial reconstituido de Soltrim por 125 ml de solución a perfundir.
* 1 vial reconstituido de SMT/TMP por 250 ml de solución a perfundir. 2 viales reconstituidos por 500 ml de solución a perfundir.
No se debe inyectar directamente en vena ni en el tubo de goma de perfusión.
La solución conteniendo SMT/TMP debe ser inyectada dentro de las 6 horas siguientes a su preparación.
Soluciones a emplear: Suero fisiológico, suero glucosalino, suero glucosado isotónico 5%, suero glucosado 10%, suero Ringer, solución levulosa 10%, solución bicarbonato sódico 1/6 M.

Contraindicaciones

– Contraindicada en [ALERGIA A SULFAMIDAS], [ALERGIA A SULFONILUREAS] antidiabéticas, [ALERGIA A TIAZIDAS] o inhibidores de la anhidrasa carbónica.
– Historial de [PORFIRIA].
– También está contraindicada en pacientes con [DEFICIENCIA DE GLUCOSA -6- FOSFATO DESHIDROGENASA] congénita.
– Niños prematuros o menores de 1 mes.
– Embarazo.
– [DISCRASIA SANGUINEA], especialmente [ANEMIA MEGALOBLASTICA].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener alcohol bencílico no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos. Dosis de alcohol benzílico superiores a 90 mg/kg/día puede producir reacciones tóxicas mortales en menores de 3 años de edad, por lo que se recomienda evitar sobrepasar estas dosis.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA] (no administrar si la afectación es grave).
– [INSUFICIENCIA RENAL]: ajustar la dosis de acuerdo al grado de insuficiencia renal. Evitar en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min). Para asegurar la adecuada eliminación renal debe procurarse que el paciente reciba un aporte abundante de líquido, evitando la acidificación de la orina.
– [DEFICIT DE ACIDO FOLICO]: Condiciones que predispongan a deficiencia de ácido fólico ([DESNUTRICION], [ALCOHOLISMO CRONICO], etc).
– Niños menores de 6 meses, excepto en el tratamiento o profilaxis de infecciones por Pneumocystis carinii.
– Ancianos: hay mayor riesgo de toxicidad hematológica y dermatológica.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene metabisulfito sódico. Puede provocar raramente reacciones alérgicas graves y broncoespasmo.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Dosis de alcohol benzílico inferiores a 90 mg/kg/día pueden ocasionar reacciones anafilactoides y tóxicas en niños menores de tres años.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se recomienda tomar con un vaso entero de agua.
– No suspenda el tratamiento aunque mejore antes.
– Agite enérgicamente la suspensión antes de su uso.
– Durante el tratamiento debe evitarse la exposición prolongada a la luz solar sin protección solar, ya que pueden producirse reacciones de fotosensibilidad.
– Advierta a su médico o farmacéutico de los medicamentos que está tomando.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: Es importante realizar recuentos hemáticos regulares en tratamientos prolongados ya que pueden aparecer cambios en los índices hematológicos debido a la falta de folato disponible. Estos cambios pueden ser reversibles al administrar ácido folínico (5-10 mg/día) sin interferir con la actividad bacteriana.
– Durante tratamientos prolongados se tendrá precaución en pacientes con posible deficiencia de folatos (ancianos, alcohólicos, terapia anticonvulsivante, desnutridos, etc),debido al mayor riesgo de alteraciones hematopoyéticas.
– Para asegurar la adecuada eliminación renal debe procurarse que el paciente reciba un aporte líquido adecuado y que el pH urinario se mantenga dentro de los límites normales, evitando la acidificación de la orina y reducir el riesgo de cristaluria.
– En pacientes que, diagnosticados de SIDA, reciban altas dosis de trimetoprim/ sulfametoxazol para combatir neumonitis por Pneumocystis carinii, deberán suspender el tratamiento cuando aparezcan efectos secundarios, tales como erupciones, fiebre, neutropenia, trombocitopenia y niveles elevados de enzimas hepáticos.
– Puede aumentar los niveles plasmáticos de anticoagulante orales. Se recomienda la monitorización del tiempo de protrombina para reajustar la dosis.
– En paciente tratados con ciclosporina se aconseja vigilancia clínica estricta (control de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina) y de la función renal.

Interacciones

Las sulfamidas pueden potenciar la acción de otros medicamentos por desplazamiento de los mismos de su unión a proteínas plasmáticas.
– Anticoagulantes orales: posible desplazamiento de proteínas plasmáticas e inhibición del metabolismo hepático, con aumento de la acción y/o toxicidad del anticoagulante. Vigilar al paciente.
– Antidiabéticos orales tipo sulfonilurea: posible desplazamiento de su unión a proteínas del antidiabético. Vigilar la glucemia.
– Digoxina: aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se aconseja vigilancia clínica.
– Diuréticos: mayor riesgo de trombocitopenia, especialmente en ancianos con insuficiencia cardíaca. Además, trimetoprim puede potenciar la hiponatremia.
– Fenitoína: posible prolongación de la vida media de la fenitoína. Monitorizar los niveles plasmáticos de fenitoína.
– Indometacina: puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sulfametoxazol.
– Pirimetamina: Aquellos pacientes tratados simultáneamente con pirimetamina como profilaxis de la malaria a dosis de 25 mg por semana y sulfametoxazol/trimetoprima, pueden desarrollar anemia megaloblástica.
– Fenitoína y metotrexato: puede producirse una potenciación de la acción antifólica en pacientes tratados concomitantemente con otros fármacos deplectores de folatos, como la fenitoína o el metotrexato. Las concentraciones plasmáticas de metotrexato pueden resultar incrementadas porque el componente sulfamídico del cotrimoxazol incrementa su fracción libre por competición en su lugar de unión a proteínas plasmáticas.
– Ciclosporina: posible aumento de la nefrotoxicidad y disminución del efecto terapéutico. Evítese el uso conjunto.
– Dapsona: posible aumento de las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos.
– El uso simultáneo de otros hemolíticos con sulfamidas puede potenciar los efectos secundarios tóxicos, y con otros medicamentos hepatotóxicos puede aumentar la incidencia de hepatotoxicidad.
– Zidovudina, lamivudina: Trimetoprim puede reducir la excreción renal e incrementar las concentraciones sanguíneas de zidovudina y lamivudina.
– Rifampicina: puede reducir las concentraciones de trimetoprim.

Análisis clínicos

– Determinación de metotrexato: Trimetoprim puede interferir en la determinación de metotrexato sérico por el método de la fijación proteica competitiva, anteriormente indicada, si se utiliza como proteína fijadora una dihidrofolato-reductasa bacteriana. Por el contrario, no se produce interacción alguna aplicando el método de determinación de metotrexato por radioinmunoensayo.
– Determinación de creatinina: Puede también alterar los resultados de la prueba de Jaffé (determinación de creatinina, alcalinizada con ácido pícrico), elevando los valores aproximadamente en un 10%.
– Prueba de Benedict: las sulfamidas pueden producir resultados falsamente positivos en las pruebas de glucosuria.
– Se han comunicado aumentos fisiológicos en sangre de transaminasas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina, nitrógeno ureico, así como falso positivo de creatinina en sangre.

Embarazo

Categoría C de la FDA, categoría D en el tercer trimestre o parto a término. Tanto el trimetoprim como el sulfametoxazol difunden a través de la placenta, alcanzando concentraciones significativas en el líquido amniótico y en los tejidos fetales. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de sulfamidas durante los dos primeros trimestres del embarazo es considerado generalmente como seguro, no habiéndose demostrado malformaciones congénitas en la mayoría de los estudios, aunque se han descrito casos aislados de teratogenicidad en algunas especies de animales (Categoría B). Sí se han descrito casos aislados de malformaciones con trimetoprim, probablemente achacables a su efecto antifolínico (Categoría C). En general, su uso está contraindicado durante la gestación, habiéndose descrito la posibilidad de ictericia, anemia hemolítica y kerníctero en el recién nacido por acumulación de sulfamidas, cuando éstas se utilizaron durante el último trimestre del embarazo (Categoría D). Aunque la asociación fue antiguamente utilizada en el tratamiento de la bacteriuria en embarazadas, actualmente se prefiere el empleo de alternativas más inocuas.

Lactancia

Tanto trimetropim como sulfametoxazol son excretados con la leche materna. Existe un riesgo mínimo de manifestaciones tóxicas en el lactante (kerníctero, hemolisis en niños con déficit de G6PD). Uso controvertido, debido a los riesgos potenciales descritos. No obstante, la Academia Americana de Pediatría acepta el uso de SMT/TMP en madres lactantes de niños sanos, exceptuando aquellos enfermos, prematuros, hiperbilirrubinémicos y con deficiencia de G6P deshidrogenasa.

Niños

Existe riesgo de kerníctero en niños menores de 2 meses. Este cuadro se debe a que la sulfamida es capaz de desplazar a la bilirubina de su unión a la albúmina plasmática, dando lugar a niveles elevados de bilirubinemia. Con estos niveles, puede producirse difusión de bilirubina a través de la barrera hematoencefálica, uniéndose la bilirubina a ciertas estructuras neuronales de los ganglios basales del niño (encefalopatía). También hay riesgo de anemia hemolítica en niños con déficit congénito de G6PD. Uso no recomendado en menores de 2 meses (excepto en la profilaxis de la neumonía por P. carinii en mayores de 1 mes, toxoplasmosis congénita y tratamiento conjunto con pirimetamina).

Ancianos

Los ancianos son más susceptibles a sufrir alteraciones cutáneas y depresión de la médula ósea. En ancianos con insuficiencia renal y/o hepática, la dosis y frecuencia de la administración de la asociación deberán ser ajustadas según el grado de incapacidad funcional.

Efectos sobre la conducción

La experiencia clínica con sulfametoxazol y trimetoprim indica que es poco probable que esta asociación actúe sobre la capacidad de conducción o de utilización de maquinaria en el paciente.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de este medicamento son, en general leves y transitorios, aunque en ciertos casos pueden ser graves. El porcentaje de pacientes que experimentan algún tipo de efecto adverso es del 5-15%, aunque sólo en pacientes afectados por SIDA puede alcanzar hasta el 80%.
Se han producido defunciones, aunque raramente, debido a reacciones graves como síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplásica y otras discrasias sanguíneas. Debe suspenderse el tratamiento al primer signo de rash cutáneo o de síntomas de deficiencia de ácido fólico.
– Gastrointestinales: (3-5%): [NAUSEAS], [VOMITOS], [ANOREXIA]; raramente: [GLOSITIS], [DOLOR ABDOMINAL], [PANCREATITIS], [DIARREA], [COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA].
– Dermatológicas/hipersensibilidad: Ocasionalmente, [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [URTICARIA]; raramente (menos del 1%): [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA], [DERMATITIS EXFOLIATIVA], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [ENFERMEDAD DEL SUERO], [ERITEMA MULTIFORME], [ANAFILAXIA], [FOTODERMATITIS], [TROMBOFLEBITIS] en administración iv.
– Sanguíneas: principalmente [LEUCOPENIA], [NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA] y menos comúnmente [ANEMIA MEGALOBLASTICA], [AGRANULOCITOSIS] y [PURPURA], especialmente en personas de edad avanzada y en aquellos pacientes con alteraciones hepáticas o renales, o con deficiencia de ácido fólico, reversibles al suspender el tratamiento. En este último caso se administrará un suplemento de dicha vitamina. Muy rara vez, [METAHEMOGLOBINEMIA], [ANEMIA HEMOLITICA],[PANCITOPENIA].
– Genitourinario: Con incidencia rara, también se ha observado [CRISTALURIA], [HEMATURIA], [NEFRITIS INTERSTICIAL], [NECROSIS TUBULAR RENAL].
– Endocrinas: Con incidencia rara, [BOCIO] o alteraciones de la función tiroidea.
– Hepatobiliares: Raramente (menos del 1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [ICTERICIA COLESTATICA].
– Neuropsiquiátricas: rara vez, [CEFALEA],[ATAXIA], [MAREO], [NEUROPATIA PERIFERICA], [CONVULSIONES], [INSOMNIO], [ASTENIA], [ANSIEDAD], [DEPRESION], [ALUCINACIONES]
– Otorrinolaringológicas: Rara vez, [TINNITUS].
– Osteomusculares: [MIALGIA], [MIASTENIA].
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente, en el caso de que el paciente experimente algún episodio de erupción extensa o palidez cutáneas, fiebre o hemorragias.

Sobredosis

– Síntomas: vómito, náuseas, diarrea, vértigo, confusión y depresión de la médula ósea. En casos muy graves se ha descrito hematuria, anuria y cristaluria.
– Tratamiento: Es aconsejable suspender el tratamiento induciendo el vómito en caso de que éste no apareciera. Se debe realizar lavado gástrico a pesar de que la absorción por el tracto gastrointestinal es rápida y se completa en aproximadamente 2 horas. La acidificación de la orina favorecerá la eliminación de trimetoprim, mientras que la alcalinización aumentará la eliminación de sulfametoxazol.
Los pacientes deben ser monitorizados. La hemodiálisis sólo elimina cantidades moderadas del fármaco. La diálisis peritoneal no es efectiva para incrementar la eliminación del producto.

Incompatibilidades

Solución lactato sódico 1/6 M, suero glucosado hipertónico 15%, soluciones de alto peso molecular tipo dextrano.

Acción y mecanismo

Asociación sinérgica antiinfecciosa con acción bactericida, que actua interfiriendo varios pasos de la biosíntesis bacteriana de ácido folínico.
El sulfametoxazol es un antiséptico bacteriostático de amplio espectro, análogo estructural del ácido p-aminobenzóico (PABA), que inhibe la síntesis bacteriana de ácido dihidrofólico por competición con el ácido para aminobenzoico (PABA).
Trimetoprima es una base débil lipófila bacteriostática, estructuralmente relacionada con la pirimetamina. Se une e inhibe reversiblemente la enzima dihidrofolato reductasa bacteriana, bloqueando selectivamente la conversión del ácido dihidrofólico a su forma funcional, el ácido tetrahidrofólico. Esta unión agota las reservas de folato, un cofactor esencial en la biosíntesis de los ácidos nucléicos, interfiriendo la producción de proteínas y ácidos nucléicos de las bacterias.
Cuando el trimetoprim se administra simultáneamente con sulfamidas se produce un sinergismo que se atribuye a la inhibición de la producción de tetrahidrofolato en dos pasos secuenciales de su biosíntesis.
– Espectro antimicorbiano:
Los organismos siguientes son usualmente susceptibles: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae. Shigella flexneri y Shigella sonnei son habitualmente susceptibles y asimismo se incluye especies de Escherichia coli enterotoxigénicas que causan gastroenteritis bacteriana.
El microorganismo Pneumocystis carinii es muy sensible a cotrimoxazol.
Pseudomona aeruginosa es resistente.

Farmacocinética

– Absorción: La biodisponibilidad oral es del 99%, alcanzando los niveles plasmáticos máximos en 1-4 horas. La relación entre las concentraciones plasmáticas sulfametoxazol/trimetoprim se mantiene entre 10:1 y 40:1.
Alimento: La presencia de alimentos puede reducir la velocidad de absorción, sin modificar la cantidad total absorbida.
– Distribución: Es ampliamente distribuida por los tejidos y fluidos orgánicos, alcanzando elevadas concentraciones en aparato genitourinario, aparato respiratorio e hígado. Difunde a través de las barreras placentaria, mamaria y meníngea (incluso en ausencia de inflamación). Se une en un 44-60% a las proteínas plasmáticas.
– Metabolismo: Son metabolizados en hígado (70% sulfametoxazol y 10% trimetoprim).
– Eliminación: Se elimina orina mayoritariamente en forma inalterada (20% sulfametoxazol, 70% trimetoprim). Pueden detectarse pequeñas cantidades de trimetoprima en heces, provenientes de la excreción biliar de una pequeña proporción del fármaco circulante. Su semivida de eliminación es 9-13 horas (36-49 horas en pacientes con insuficiencia renal grave). La fracción de la dosis eliminable mediante hemodiálisis es del 50% para ambos fármacos.
– Insuficiencia renal: Los pacientes afectos de insuficiencia renal requerirán ajustes de dosis proporcionales al grado de disminución en el aclaramiento de la creatinina.

Indicaciones

– Infecciones causadas por gérmenes sensibles, infecciones renales y del aparato urinario. Infecciones de vías respiratorias superiores e inferiores.
-Salmonellosis, incluyendo tratamiento de portadores.
– Gonorrea.
– Infecciones cutáneas.

Posología

Adultos y niños mayores de 12 años: Infecciones leves y moderadas: Dosis habitual: 1 inyectable/12-24 h.
Infecciones muy graves: 1 vial/8-12 h.
Niños de 6 a 12 años: ½ vial/12-24 h. Habitualmente, 0,5 ml (16 mg de Trimetoprima y 80 mg de Sulfametoxazol)/5 kg de peso/12 h.
– Normas para la correcta administración: El vial liofilizado (que contiene sulfametoxazol) debe ser reconstituido con el disolvente de la especialidad (que contiene trimetoprima).
Vía IM: Inyección IM profunda y lenta. La solución preparada con su disolvente (que contiene trimetoprima) se mantiene activa durante 24 horas a temperatura ambiente.
En caso de precisarse 2 inyecciones I.M./día, no deberán sobrepasarse los 5 días de administración. En caso de 3 inyecciones I.M./día, se recomienda no sobrepasar los 3 días.
Perfusión intravenosa: debe ser mezclado extemporáneamente a razón de 1 ml del vial reconstituido con el disolvente (que contiene trimetoprima) por 50 ml de solución, resultando como sigue:
* ½ vial reconstituido de Soltrim por 125 ml de solución a perfundir.
* 1 vial reconstituido de SMT/TMP por 250 ml de solución a perfundir. 2 viales reconstituidos por 500 ml de solución a perfundir.
No se debe inyectar directamente en vena ni en el tubo de goma de perfusión.
La solución conteniendo SMT/TMP debe ser inyectada dentro de las 6 horas siguientes a su preparación.
Soluciones a emplear: Suero fisiológico, suero glucosalino, suero glucosado isotónico 5%, suero glucosado 10%, suero Ringer, solución levulosa 10%, solución bicarbonato sódico 1/6 M.

Contraindicaciones

– Contraindicada en [ALERGIA A SULFAMIDAS], [ALERGIA A SULFONILUREAS] antidiabéticas, [ALERGIA A TIAZIDAS] o inhibidores de la anhidrasa carbónica.
– Historial de [PORFIRIA].
– También está contraindicada en pacientes con [DEFICIENCIA DE GLUCOSA -6- FOSFATO DESHIDROGENASA] congénita.
– Niños prematuros o menores de 1 mes.
– Embarazo.
– [DISCRASIA SANGUINEA], especialmente [ANEMIA MEGALOBLASTICA].

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener alcohol bencílico no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos. Dosis de alcohol benzílico superiores a 90 mg/kg/día puede producir reacciones tóxicas mortales en menores de 3 años de edad, por lo que se recomienda evitar sobrepasar estas dosis.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA] (no administrar si la afectación es grave).
– [INSUFICIENCIA RENAL]: ajustar la dosis de acuerdo al grado de insuficiencia renal. Evitar en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min). Para asegurar la adecuada eliminación renal debe procurarse que el paciente reciba un aporte abundante de líquido, evitando la acidificación de la orina.
– [DEFICIT DE ACIDO FOLICO]: Condiciones que predispongan a deficiencia de ácido fólico ([DESNUTRICION], [ALCOHOLISMO CRONICO], etc).
– Niños menores de 6 meses, excepto en el tratamiento o profilaxis de infecciones por Pneumocystis carinii.
– Ancianos: hay mayor riesgo de toxicidad hematológica y dermatológica.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene metabisulfito sódico. Puede provocar raramente reacciones alérgicas graves y broncoespasmo.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Dosis de alcohol benzílico inferiores a 90 mg/kg/día pueden ocasionar reacciones anafilactoides y tóxicas en niños menores de tres años.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se recomienda tomar con un vaso entero de agua.
– No suspenda el tratamiento aunque mejore antes.
– Agite enérgicamente la suspensión antes de su uso.
– Durante el tratamiento debe evitarse la exposición prolongada a la luz solar sin protección solar, ya que pueden producirse reacciones de fotosensibilidad.
– Advierta a su médico o farmacéutico de los medicamentos que está tomando.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: Es importante realizar recuentos hemáticos regulares en tratamientos prolongados ya que pueden aparecer cambios en los índices hematológicos debido a la falta de folato disponible. Estos cambios pueden ser reversibles al administrar ácido folínico (5-10 mg/día) sin interferir con la actividad bacteriana.
– Durante tratamientos prolongados se tendrá precaución en pacientes con posible deficiencia de folatos (ancianos, alcohólicos, terapia anticonvulsivante, desnutridos, etc),debido al mayor riesgo de alteraciones hematopoyéticas.
– Para asegurar la adecuada eliminación renal debe procurarse que el paciente reciba un aporte líquido adecuado y que el pH urinario se mantenga dentro de los límites normales, evitando la acidificación de la orina y reducir el riesgo de cristaluria.
– En pacientes que, diagnosticados de SIDA, reciban altas dosis de trimetoprim/ sulfametoxazol para combatir neumonitis por Pneumocystis carinii, deberán suspender el tratamiento cuando aparezcan efectos secundarios, tales como erupciones, fiebre, neutropenia, trombocitopenia y niveles elevados de enzimas hepáticos.
– Puede aumentar los niveles plasmáticos de anticoagulante orales. Se recomienda la monitorización del tiempo de protrombina para reajustar la dosis.
– En paciente tratados con ciclosporina se aconseja vigilancia clínica estricta (control de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina) y de la función renal.

Interacciones

Las sulfamidas pueden potenciar la acción de otros medicamentos por desplazamiento de los mismos de su unión a proteínas plasmáticas.
– Anticoagulantes orales: posible desplazamiento de proteínas plasmáticas e inhibición del metabolismo hepático, con aumento de la acción y/o toxicidad del anticoagulante. Vigilar al paciente.
– Antidiabéticos orales tipo sulfonilurea: posible desplazamiento de su unión a proteínas del antidiabético. Vigilar la glucemia.
– Digoxina: aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se aconseja vigilancia clínica.
– Diuréticos: mayor riesgo de trombocitopenia, especialmente en ancianos con insuficiencia cardíaca. Además, trimetoprim puede potenciar la hiponatremia.
– Fenitoína: posible prolongación de la vida media de la fenitoína. Monitorizar los niveles plasmáticos de fenitoína.
– Indometacina: puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sulfametoxazol.
– Pirimetamina: Aquellos pacientes tratados simultáneamente con pirimetamina como profilaxis de la malaria a dosis de 25 mg por semana y sulfametoxazol/trimetoprima, pueden desarrollar anemia megaloblástica.
– Fenitoína y metotrexato: puede producirse una potenciación de la acción antifólica en pacientes tratados concomitantemente con otros fármacos deplectores de folatos, como la fenitoína o el metotrexato. Las concentraciones plasmáticas de metotrexato pueden resultar incrementadas porque el componente sulfamídico del cotrimoxazol incrementa su fracción libre por competición en su lugar de unión a proteínas plasmáticas.
– Ciclosporina: posible aumento de la nefrotoxicidad y disminución del efecto terapéutico. Evítese el uso conjunto.
– Dapsona: posible aumento de las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos.
– El uso simultáneo de otros hemolíticos con sulfamidas puede potenciar los efectos secundarios tóxicos, y con otros medicamentos hepatotóxicos puede aumentar la incidencia de hepatotoxicidad.
– Zidovudina, lamivudina: Trimetoprim puede reducir la excreción renal e incrementar las concentraciones sanguíneas de zidovudina y lamivudina.
– Rifampicina: puede reducir las concentraciones de trimetoprim.

Análisis clínicos

– Determinación de metotrexato: Trimetoprim puede interferir en la determinación de metotrexato sérico por el método de la fijación proteica competitiva, anteriormente indicada, si se utiliza como proteína fijadora una dihidrofolato-reductasa bacteriana. Por el contrario, no se produce interacción alguna aplicando el método de determinación de metotrexato por radioinmunoensayo.
– Determinación de creatinina: Puede también alterar los resultados de la prueba de Jaffé (determinación de creatinina, alcalinizada con ácido pícrico), elevando los valores aproximadamente en un 10%.
– Prueba de Benedict: las sulfamidas pueden producir resultados falsamente positivos en las pruebas de glucosuria.
– Se han comunicado aumentos fisiológicos en sangre de transaminasas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina, nitrógeno ureico, así como falso positivo de creatinina en sangre.

Embarazo

Categoría C de la FDA, categoría D en el tercer trimestre o parto a término. Tanto el trimetoprim como el sulfametoxazol difunden a través de la placenta, alcanzando concentraciones significativas en el líquido amniótico y en los tejidos fetales. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de sulfamidas durante los dos primeros trimestres del embarazo es considerado generalmente como seguro, no habiéndose demostrado malformaciones congénitas en la mayoría de los estudios, aunque se han descrito casos aislados de teratogenicidad en algunas especies de animales (Categoría B). Sí se han descrito casos aislados de malformaciones con trimetoprim, probablemente achacables a su efecto antifolínico (Categoría C). En general, su uso está contraindicado durante la gestación, habiéndose descrito la posibilidad de ictericia, anemia hemolítica y kerníctero en el recién nacido por acumulación de sulfamidas, cuando éstas se utilizaron durante el último trimestre del embarazo (Categoría D). Aunque la asociación fue antiguamente utilizada en el tratamiento de la bacteriuria en embarazadas, actualmente se prefiere el empleo de alternativas más inocuas.

Lactancia

Tanto trimetropim como sulfametoxazol son excretados con la leche materna. Existe un riesgo mínimo de manifestaciones tóxicas en el lactante (kerníctero, hemolisis en niños con déficit de G6PD). Uso controvertido, debido a los riesgos potenciales descritos. No obstante, la Academia Americana de Pediatría acepta el uso de SMT/TMP en madres lactantes de niños sanos, exceptuando aquellos enfermos, prematuros, hiperbilirrubinémicos y con deficiencia de G6P deshidrogenasa.

Niños

Existe riesgo de kerníctero en niños menores de 2 meses. Este cuadro se debe a que la sulfamida es capaz de desplazar a la bilirubina de su unión a la albúmina plasmática, dando lugar a niveles elevados de bilirubinemia. Con estos niveles, puede producirse difusión de bilirubina a través de la barrera hematoencefálica, uniéndose la bilirubina a ciertas estructuras neuronales de los ganglios basales del niño (encefalopatía). También hay riesgo de anemia hemolítica en niños con déficit congénito de G6PD. Uso no recomendado en menores de 2 meses (excepto en la profilaxis de la neumonía por P. carinii en mayores de 1 mes, toxoplasmosis congénita y tratamiento conjunto con pirimetamina).

Ancianos

Los ancianos son más susceptibles a sufrir alteraciones cutáneas y depresión de la médula ósea. En ancianos con insuficiencia renal y/o hepática, la dosis y frecuencia de la administración de la asociación deberán ser ajustadas según el grado de incapacidad funcional.

Efectos sobre la conducción

La experiencia clínica con sulfametoxazol y trimetoprim indica que es poco probable que esta asociación actúe sobre la capacidad de conducción o de utilización de maquinaria en el paciente.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de este medicamento son, en general leves y transitorios, aunque en ciertos casos pueden ser graves. El porcentaje de pacientes que experimentan algún tipo de efecto adverso es del 5-15%, aunque sólo en pacientes afectados por SIDA puede alcanzar hasta el 80%.
Se han producido defunciones, aunque raramente, debido a reacciones graves como síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplásica y otras discrasias sanguíneas. Debe suspenderse el tratamiento al primer signo de rash cutáneo o de síntomas de deficiencia de ácido fólico.
– Gastrointestinales: (3-5%): [NAUSEAS], [VOMITOS], [ANOREXIA]; raramente: [GLOSITIS], [DOLOR ABDOMINAL], [PANCREATITIS], [DIARREA], [COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA].
– Dermatológicas/hipersensibilidad: Ocasionalmente, [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [URTICARIA]; raramente (menos del 1%): [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA], [DERMATITIS EXFOLIATIVA], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [ENFERMEDAD DEL SUERO], [ERITEMA MULTIFORME], [ANAFILAXIA], [FOTODERMATITIS], [TROMBOFLEBITIS] en administración iv.
– Sanguíneas: principalmente [LEUCOPENIA], [NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA] y menos comúnmente [ANEMIA MEGALOBLASTICA], [AGRANULOCITOSIS] y [PURPURA], especialmente en personas de edad avanzada y en aquellos pacientes con alteraciones hepáticas o renales, o con deficiencia de ácido fólico, reversibles al suspender el tratamiento. En este último caso se administrará un suplemento de dicha vitamina. Muy rara vez, [METAHEMOGLOBINEMIA], [ANEMIA HEMOLITICA],[PANCITOPENIA].
– Genitourinario: Con incidencia rara, también se ha observado [CRISTALURIA], [HEMATURIA], [NEFRITIS INTERSTICIAL], [NECROSIS TUBULAR RENAL].
– Endocrinas: Con incidencia rara, [BOCIO] o alteraciones de la función tiroidea.
– Hepatobiliares: Raramente (menos del 1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [ICTERICIA COLESTATICA].
– Neuropsiquiátricas: rara vez, [CEFALEA],[ATAXIA], [MAREO], [NEUROPATIA PERIFERICA], [CONVULSIONES], [INSOMNIO], [ASTENIA], [ANSIEDAD], [DEPRESION], [ALUCINACIONES]
– Otorrinolaringológicas: Rara vez, [TINNITUS].
– Osteomusculares: [MIALGIA], [MIASTENIA].
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente, en el caso de que el paciente experimente algún episodio de erupción extensa o palidez cutáneas, fiebre o hemorragias.

Sobredosis

– Síntomas: vómito, náuseas, diarrea, vértigo, confusión y depresión de la médula ósea. En casos muy graves se ha descrito hematuria, anuria y cristaluria.
– Tratamiento: Es aconsejable suspender el tratamiento induciendo el vómito en caso de que éste no apareciera. Se debe realizar lavado gástrico a pesar de que la absorción por el tracto gastrointestinal es rápida y se completa en aproximadamente 2 horas. La acidificación de la orina favorecerá la eliminación de trimetoprim, mientras que la alcalinización aumentará la eliminación de sulfametoxazol.
Los pacientes deben ser monitorizados. La hemodiálisis sólo elimina cantidades moderadas del fármaco. La diálisis peritoneal no es efectiva para incrementar la eliminación del producto.

Incompatibilidades

Solución lactato sódico 1/6 M, suero glucosado hipertónico 15%, soluciones de alto peso molecular tipo dextrano.