Acción y mecanismo

– [ANTICANCEROSO], [INHIBIDOR DE LA TIROSINA CINASA]. El nilotinib es un inhibidor potente y selectivo de la actividad de la tirosina cinasa Abl de la oncoproteína Bcr-Abl (presente en el cromosoma Filadelfia) al unirse con alta afinidad al lugar de unión del ATP. La principal consecuencia de ello es la inhibición selectiva de la proliferación y la inducción de la apoptosis en líneas celulares y en células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo de pacientes con Leucemia Mieloide Crónica (LMC). Frente al imatinib, el nilotinib mantiene la actividad frente a 32/33 formas mutantes de Bcr-Abl resistentes al primero.
Por otra parte, nilotinib no tiene casi ningún efecto sobre la mayoría de las otras tirosin cinasas examinadas en los ensayos clínicos, excepto en las cinasas de los receptores PDGF, Kit y Ephin, a las cuales inhibe a concentraciones alcanzadas tras dosis terapéuticas para el tratamiento de la LMC.

Farmacocinética

La variabilidad interindividual en su farmacocinética es de moderada a alta.
Vía oral:
– Absorción: biodisponibilidad del 30% tras administración oral, alcanzándose la Cmax a las tres horas.
Alimentos: La administración junto con alimentos aumenta la Cmax un 112% y el área bajo la curva de Ctp un 82%. La biodisponibilidad del nilotinib aumenta un 29% si su administración se realiza media hora antes de las comidas, o un 15% si se realiza dos horas después.
– Distribución: su unión a proteínas plasmáticas in vitro es muy alta, alrededor de un 98%, siendo la relación sangre-plasma de 0,71.
– Metabolismo: El nilotinib es el principal componente circulante en plasma. La oxidación e hidroxilación son las principales vías metabólicas, no contribuyendo significativamente ninguno de los metabolitos a la actividad farmacológica del nilotinib. Se metaboliza principalmente por el CYP3A4, con contribución menor del CYP2C8.
– Eliminación: el 90% de una dosis única de nilotinib se elimina dentro de los 7 días siguientes a su administración, principalmente por las heces (94%). Su semivida de eliminación aparente, estimada a partir de la farmacocinética a dosis múltiples con dosis diarias, fue de alrededor 17 horas.

Indicaciones

– [LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA]. Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica cromosoma Filadelfia positiva en fase crónica y en fase acelerada, con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo, incluido imatinib.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, vía oral: Dosis inicial de 400 mg/12 horas. Si está indicado clínicamente, nilotinib puede administrarse en combinación con factores de crecimiento hematopoyético como eritropoyetina o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), así como con hidroxiurea o anagrelida.
Si aparecen toxicidades hematológicas no relacionadas con la leucemia mieloide crónica (neutrófilos <1,0x10^9/l y/o recuento de plaquetas <50x10^9/l en LMC en fase crónica, o neutrófilos <0,5x10^9/l y/o recuento de plaquetas <10x10^9/l en LMC en fase acelerada) se interrumpirá el nilotinib y se realizará un control del hemograma. Así, si a las dos semanas tras la interrupción:
* el hemograma se recupera con valores de neutrófilos >1,0×10^9/l y/o recuento de plaquetas >50×10^9/l en LMC en fase crónica, o neutrófilos >1,0×10^9/l y/o recuento de plaquetas >20×10^9/l en LMC en fase acelerada, se reanudará el tratamiento con las dosis iniciales de 400 mg/12 horas.
* el hemograma se mantiene bajo, se podría necesitar una reducción de dosis a 400 mg/24 horas.
Si aparece toxicidad no hematológica significativa, moderada o grave, el tratamiento debe suspenderse, reanudándose con dosis de 400 mg/día en caso de resolverse, considerándose si es clínicamente adecuado el escalado a dosis de 400 mg/12 horas.
Si aparecen elevaciones de la lipasa sérica de grado 3-4 y elevación de bilirrubina grado 3-4 y transaminasas hepáticas, la dosis de nilotinib deberá reducirse a 400 mg/día o deberá interrumpirse el tratamiento, controlándose los niveles de las mismas mensualmente o según indicación clínica.
– Niños: No existen datos de seguridad y eficacia para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que su uso en estas edades no está recomendado.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
– Vía oral: Las cápsulas deben tragarse enteras con agua (no deben abrirse). No deben tomarse junto con alimentos, siendo recomendable que al menos los alimentos no se tomen dos horas antes o una hora después de la administración de nilotinib.
– Dosis omitidas: en caso de olvido de una toma, no deberá tomarse una dosis adicional. Se esperará a la siguiente dosis siguiendo la pauta de administración establecida.

Contraindicaciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

– Hipersensibilidad al nilotinib o a cualquier componente del medicamento.

Precauciones

– [DISCRASIA SANGUINEA]. El tratamiento con nilotinib se ha asociado a [TROMBOPENIA], [NEUTROPENIA] y [ANEMIA] (reversibles tras interrupción del mismo o disminución de la dosis), con mayor frecuencia en caso de leucemia mieloide crónica en fase acelerada. Los pacientes que presenten estas displasias sanguíneas deberán tener especial precaución. Para su control se deberán realizar hemogramas completos cada dos semanas durante los dos primeros meses, y posteriormente de forma mensual.
– Prolongación del intervalo QT. La administración de Nilotinib podría producir una prolongación del intervalo QT. En los ensayos clínicos realizados, < 1% de los pacientes presentaban valores de QTc > de 500 ms, no observándose ningún episodio de torsade de pointes. El nilotinib debe administrarse con precaución en pacientes que se encuentren en situaciones que predispongan al paciente a que se intensifique este efecto, como [SINDROME DE QT LARGO] congénito, [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] reciente, [INSUFICIENCIA CARDIACA], [ANGINA INESTABLE], [BRADICARDIA] clínicamente significativa, [HIPOPOTASEMIA] e [HIPOMAGNESEMIA] , así como si están utilizando fármacos que aumenten este intervalo QT (véase interacciones).
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Posible aumento de la exposición a nilitonib en estos pacientes, ya que el metabolismo del medicamento es mayoritariamente hepático.
– [PANCREATITIS], ya que con nilotinib se ha observado incremento de los valores séricos de lipasa.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– No deberá ingerir alimentos durante dos horas antes y una hora después de tomar el medicamento, evitando en todo momento alimentos como el zumo de pomelo.
– Se deberá seguir en todo momento las pautas de administración facilitadas por el médico.
– Se deberá avisar al médico en caso de padecer alguna alteración del corazón, del hígado o del páncreas.
– También se deberá avisar al médico en caso de estar tomando otros medicamentos, especialmente los utilizados para tratar el ritmo cardíaco (antiarrítmicos), los utilizados para suprimir la acidez del estómago (antiácidos), los medicamentos que afecten al hígado e incluso los adquiridos sin receta médica como la Hierba de San Juan.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Con el fin de controlar si nilotinib está siendo bien tolerado, se deberán realizar controles de forma regular, monitorizando entre otros, la cantidad de células sanguíneas.
– Durante estos controles se tendrá en cuenta que el nilotinib provoca resultados anómalos en los análisis clínicos, como por ejemplo aumento de las transaminasas, aumento de la lipasa y amilasa sérica o aumento de la glucosa en sangre entre otros.
– El nilitonib podría prolongar el intervalo QT. Así, será importante identificar situaciones especiales en los pacientes que potencien este efecto, como por ejemplo pacientes con enfermedad cardiaca o con riego de padecerla.
– El nilotinib podría causar retención de líquidos, insuficiencia cardiaca y edema pulmonar, por lo que deberá vigilarse su aparición.
– El nilotinib interacciona con multitud de medicamentos, por lo que su administración conjunta podría disminuir o aumentar su concentración plasmática. Ver epígrafe interacciones.
– Debido a la posibilidad de aumento de la concentración de lipasa sérica por la administración de nilotinib, se utilizará con precaución en pacientes con pancreatitis.

Interacciones

– Antiácidos y antiulcerosos. Podrían dar lugar a una disminución de la absorción de nilotinib.
– Inductores potentes del CYP3A4 (carbamazepina, dexametasona, fenitoína, fenobarbital, hipérico, rifampicina). Evitar esta asociación ya que, al aumentar su metabolismo, podrían reducir considerablemente las concentraciones plasmáticas de nilotonib, con un posible fracaso terapéutico. Se recomienda seleccionar alternativas con menor capacidad de inducción de CYP3A4.
– Inhibidores potentes del CYP3A4 (antifúngicos azólicos, macrólidos, nafazodona e inhibidores de la proteasa). Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de nilotinib con el consiguiente riesgo de prolongación del intervalo QT. Deberá evitarse el tratamiento concomitante. Se recomienda seleccionar alternativas con menor capacidad de inhibir el CYP3A4.
– Prolongadores del intervalo QT. Tratamiento con fármacos antiarrítmicos u otras sustancias susceptibles de prolongar el intervalo QT (cloroquina, halofantrina, macrólidos, haloperidol, ciprasidona y metadona) por intensificación de este efecto.
– Sustratos de enzimas CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1, especialmente medicamentos con estrecho margen terapéutico (terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, beripril, y alcaloides ergóticos como ergotamina y dihidroergotamina). El nilotinib inhibe in vitro las enzimas CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1, por lo que podría aumentar las concentraciones de las sustancias que son eliminadas mediante estas enzimas. La warfarina, por ser metabolizada por el CYP3A4 y CYP2C9, y otros anticoagulantes, también deberán administrarse con precaución.
– Alimentos. La biodisponibilidad de nilotinib aumenta con los alimentos. Por ello, deberá evitarse la toma de nilotinib junto con alimentos, así como en las 2 horas siguientes a la ingesta de éstos. No tomar alimentos durante al menos 1 hora después de la administración del medicamento.
– Zumo de pomelo. Debe evitarse tomar zumo de pomelo y otros alimentos inhibidores de CYP3A4 capaces de aumentar las concentraciones de nilotinib.

Análisis clínicos

Se pueden producir las siguientes interferencias:
– Muy frecuentes (>10%): aumento de los valores séricos de lipasa.
– Frecuentes (1%-10%): aumento de los valores séricos de amilasa, aumento de las transaminasas, aumento de los valore séricos de bilirrubina, incremento de los valores de fosfatasa alcalina, aumento de gamma-glutamiltransferasa, aumento de la creatinina fosfoquinasa sanguínea, incremento de los valores séricos de glucosa.
– Poco frecuentes (0,1%-1%): incremento de los valores de lactato deshidrogenasa, disminución de la glucosa sanguínea, aumento de la creatinina sanguínea, aumento de los valores de urea séricos.
– Frecuencia no conocida: aumento de troponina, reducción de los valores séricos de potasio, aumento de la bilirrubina no conjugada en sangre.

Embarazo

Categoría D de la FDA.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Nilotinib no produjo teratogenidad, pero si embriotoxicidad y fetotoxicidad (letalidad embriológica, disminución de peso fetal, malformaciones esqueléticas y cambios viscerales en ratas y aumento de resorción y modificaciones esqueléticas en conejos) a dosis que también produjeron toxicidad materna, observándose aumento de las pérdidas post implantación. No aparecieron efectos adversos en estos animales a dosis iguales o menores de las que corresponderían a 800 mg/día en humanos.
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que la administración de nilotinib sólo se acepta si fuese claramente necesario. La paciente debería estar informada del posible riesgo sobre el feto.
De igual forma se deberá advertir de este posible riesgo fetal, a las pacientes con posibilidad de quedarse embarazadas, para que así utilicen medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento con nilotinib.

Lactancia

Se desconoce si nilotinib se excreta con la leche humana, por lo que no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con este medicamento por los posibles riesgos sobre el niño.
Estudios en animales demuestran que el nilotinib se excreta en la leche materna.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar la utilización de nilotinib.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en ancianos.

Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas no hematológicas observadas fueron de intensidad leve a momderada.
Tras la administración de 400 mg dos veces al día a 438 pacientes con LMC en fase crónica y LMC en fase acelerada, se produjo una interrupción del tratamiento debida a reacciones adversas en el 16% de los casos de los pacientes en fase crónica y en el 14 % con fase acelerada. Además, entre otras, se observaron las siguientes reacciones adversas:
– Digestivas: muy frecuentes (>10%): [NAUSEAS], [ESTREÑIMIENTO] y [DIARREA]; frecuentes (1%-10%): [ANOREXIA], [VOMITOS], [DOLOR ABDOMINAL], [DISPEPSIA] y [FLATULENCIA]; poco frecuentes (0,1%-1%): [ANOREXIA], [PANCREATITIS], [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL], [MELENA], [DISTENSION ABDOMINAL], [ULCERA BUCAL], [REFLUJO GASTROESOFAGICO], [ESTOMATITIS] y [SEQUEDAD DE BOCA]; frecuencia no conocida: [PERFORACION GASTRICA], hemorragia retroperitoneal,[HEMATEMESIS], [ULCERA GASTRICA], [ESOFAGITIS] ulcerativa y subileus.
– Hepáticas: poco frecuentes (0,1%-1%): [HEPATITIS]; frecuencia no conocida: [HEPATOTOXICIDAD], [HEPATOMEGALIA] e [ICTERICIA].
– Cardiovasculares: frecuentes (1%-10%): [PALPITACIONES], [ALTERACIONES DEL ELECTROCARDIOGRAMA] aumento de intervalo QT, [HIPERTENSION ARTERIAL] y [SOFOCOS]; poco frecuentes (0,1%-1%): [INSUFICIENCIA CARDIACA], [ANGINA DE PECHO], [FIBRILACION AURICULAR], [DERRAME PERICARDICO], enfermedad arterial coronaria, [CARDIOMEGALIA], [SOPLOS CARDIACOS], [BRADICARDIA], [CRISIS HIPERTENSIVAS] y [HEMATOMA]; frecuencia no conocida: [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [DISFUNCION VENTRICULAR], [PERICARDITIS], [ALETEO AURICULAR], [EXTRASISTOLE] shock hemorrágico, [HIPOTENSION] y [TROMBOSIS].
– Neurológicas/Psicológicas: muy frecuentes (>10%): [CEFALEA]; frecuentes (1%-10%): [MAREO], [PARESTESIA] e [INSOMNIO]; poco frecuentes (0,1%-1%): [HEMORRAGIA INTRACRANEAL], [MIGRAÑA], [TEMBLOR], [HIPOESTESIA], [HIPERESTESIA], [DEPRESION] y [ANSIEDAD]; frecuencia no conocida: [EDEMA CEREBRAL], [PERDIDA DE CONSCIENCIA], [NEURITIS OPTICA], [NEUROPATIA PERIFERICA], [DESORIENTACION] y [CONFUSION].
-Trastornos respiratorios: frecuentes (1%-10%): [DISNEA], disnea por esfuerzo, [TOS] y [DISFONIA]; poco frecuentes (0,1%-1%): [EDEMA PULMONAR], [DERRAME PLEURAL], [NEUMONIA INTERSTICIAL], dolor pleural, [PLEURESIA], [EPISTAXIS], dolor faringolaríngeo e irritación de garganta; frecuencia no conocida: [HIPERTENSION PULMONAR].
– Genitourinarias: poco frecuentes (0,1%-1%): [DISURIA], [MICCION IMPERIOSA], [NICTURIA], [POLAQUIURIA] ; Frecuencia no conocida: [INSUFICIENCIA RENAL], [HEMATURIA], [INCONTINENCIA URINARIA].
– Alérgicas/dermatológicas: muy frecuentes (>10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] y [PRURITO] ; frecuentes (1%-10%): [ALOPECIA], sudores nocturnos, [DERMATITIS], [URTICARIA], [ERITEMA], [EXCESO DE SUDORACION] y [SEQUEDAD DE PIEL]; poco frecuentes (0,1%-1%): erupción exfoliativa y [EQUIMOSIS]; frecuencia no conocida: [ERITEMA NUDOSO], [ULCERA CUTANEA], [PETEQUIAS] y [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD].
– Trastornos del aparato reproductor y de la mama: poco frecuentes (0,1%-1%): [MASTALGIA], [GINECOMASTIA] y [DISFUNCION ERECTIL].
– Osteomusculares: frecuentes (1%-10%): [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [ESPASMO MUSCULAR], [DOLOR OSTEOMUSCULAR] y dolor torácico musculoesquelético; poco frecuentes (0,1%-1%): [MIASTENIA]; frecuencia no conocida: [ARTRITIS], [ARTRITIS].
– Oftalmológicos: poco frecuentes (0,1%-1%): [HEMORRAGIA RETINIANA], [PERDIDA DE VISION], edema periorbital, [CONJUNTIVITIS], [IRRITACION OCULAR] y [SEQUEDAD DE OJOS]; frecuencia no conocida: papiloedema,[DIPLOPIA],[VISION BORROSA], [FOTOFOBIA], hinchazón de ojos, [BLEFARITIS], [DOLOR OCULAR].
– Óticos: frecuentes (1%-10%): [VERTIGO]; frecuencia no conocida: [TRASTORNOS DE LA AUDICION] y [OTALGIA].
– Hematológicas: frecuentes (1%-10%): [NEUTROPENIA] febril y [PANCITOPENIA]; poco frecuentes (0,1%-1%): [TROMBOCITOSIS] y [LEUCOCITOSIS].
– Metabólicas: frecuentes (1%-10%): [HIPOMAGNESEMIA], [HIPERPOTASEMIA] e [HIPERGLUCEMIA]; poco frecuentes (0,1%-1%): [HIPOPOTASEMIA], [HIPONATREMIA], [HIPOCALCEMIA], [HIPOFOSFATEMIA], [DESHIDRATACION] y [AUMENTO DEL APETITO]; frecuencia no conocida: [DIABETES], [HIPERCALCEMIA] E [HIPERFOSFATEMIA].
– Trastornos endocrinos: poco frecuentes (0,1%-1%): [HIPERTIROIDISMO]; frecuencia no conocida: [HIPOTIROIDISMO], [TIROIDITIS].
– Infecciones e infestaciones: poco frecuentes (0,1%-1%): [NEUMONIA], [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO], [GASTROENTERITIS] y [FARINGITIS]; frecuencia no conocida: [SEPSIS], [BRONQUITIS], [HERPES SIMPLE], [CANDIDIASIS].
– Analítica: Se pueden producir las siguientes interferencias: muy frecuentes (>10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LIPASA]; frecuentes (1%-10%): [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [HIPERBILIRRUBINEMIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA],[INCREMENTO DE GAMMA – GLUTAMIL – TRANSFERASA], aumento de la creatinina fosfoquinasa sanguínea y [HIPERGLUCEMIA]; poco frecuentes (0,1%-1%):[INCREMENTO DE LOS VALORES DE LACTATO DESHIDROGENASA], [HIPOGLUCEMIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA] y [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO]; frecuencia no conocida: aumento de troponina, [HIPOPOTASEMIA], aumento de la bilirrubina no conjugada en sangre.
– Trastornos generales y en el lugar de administración: muy frecuentes (>10%): [ASTENIA]; frecuentes (1%-10%): [EDEMA MALEOLAR], [FIEBRE], [AUMENTO DE PESO] y [PERDIDA DE PESO]; poco frecuentes (0,1%-1%): [DOLOR PRECORDIAL], [EDEMA CUTANEO] y gravitacional, [GRIPALES, SINTOMAS], [ESCALOFRIOS] y [MALESTAR GENERAL].

Sobredosis

– Síntomas: No se han notificado casos de sobredosis, por lo que se espera que los síntomas sean similares a los efectos secundarios del fármaco, incluyendo mielosupresión y prolongación del intervalo QT.
– Tratamiento: de apoyo manteniendo al paciente en observación.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

– Abril 2008.