Acción y mecanismo

– Combinación de agentes [ANTIASMATICO], de naturaleza [BRONCODILATADOR] (teofilina) y [ANTIINFLAMATORIO] (prednisolona), junto con un agente [EXPECTORANTE] como la guaifenesina.

Indicaciones

– [ASMA]. Prevención y tratamiento del asma bronquial y del [ESPASMO BRONQUIAL] asociado a [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA], incluido en caso de [BRONQUITIS CRONICA] o [ENFISEMA PULMONAR]

Posología

DOSIFICACIÓN:
Debido a las grandes variabilidades inter e intraindividuales que pueden presentar las concentraciones plasmáticas de la teofilina, así como la elevada toxicidad de este fármaco, que puede dar lugar a efectos adversos graves y significativos a partir de una concentración plasmática de 20 mcg/ml, se recomienda individualizar la dosis para cada paciente, así como monitorizar los niveles plasmáticos de teofilina al inicio del tratamiento.
Los efectos terapéuticos óptimos aparecen en el intervalo de 8-20 mcg/ml, aunque en determinados pacientes puede aparecer ya una respuesta a 5 mcg/ml. El objetivo del tratamiento será mantener los niveles de teofilina entre 10-20 mcg/ml, aunque en determinados pacientes podrían ser suficientes niveles algo menores.
Cuando se determina la dosis inicial de teofilina, deben tenerse presenten los siguientes puntos:
– Tratamientos previos con teofilina o sus derivados. Podría producirse una acumulación y sobredosis, por lo que las dosis tienden a ser menores.
– Pacientes obesos. La determinación de la dosis inicial se hará en función del peso ideal, ya que la teofilina no se distribuye en el tejido adiposo.
– Fumadores. Requieren dosis mayores que los no fumadores por la aceleración de la eliminación.
– Niños. Los niños pequeños muestran una menor eliminación de la teofilina debido a inmadurez hepática, por lo que precisan menores dosis que los adultos. A partir del año de vida, el aclaramiento de la teofilina va aumentando, siendo mayor que el del adulto, por lo que los niños entre 1-16 años necesitan dosis superiores a las de adultos. A partir de los 16 años, el aclaramiento se iguala con el de adultos, y por lo tanto, la posología es la misma.
– Ancianos. Las personas mayores necesitan menores dosis que los adultos debido a la eliminación más lenta.
Una vez establecida la dosis óptima, los niveles plasmáticos de teofilina suelen permanecer constantes, aunque en ocasiones puede ser preciso volver a determinarlos. En tratamientos crónicos, se recomienda monitorizar de nuevo los niveles de teofilina cada 6-12 meses.
A pesar de que la dosis debe individualizarse, por regla general se recomienda la siguiente posología:
– Adultos, oral: La dosis inicial en situaciones de urgencia depende de que el individuo haya recibido teofilina en las 48 horas anteriores. En pacientes sin tratamiento previo se recomienda administrar 5-6 mg/kg; por otra parte, cuando el paciente haya sido tratado previamente con teofilina y no presente síntomas de sobredosis, se recomienda administrar 2-3 mg/kg.
Debido a que la teofilina puede dar lugar al inicio del tratamiento a reacciones adversas transitorias propias de la cafeína (náuseas, diarrea, nerviosismo, irritabilidad, insomnio o cefalea), se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis igual al 50% de la recomendada. Esta dosis puede irse incrementando a razón de un 25% cada tres días, sin sobrepasar la dosis máxima recomendada y comprobando los niveles de teofilina en plasma.
Las dosis máximas recomendadas son:
* No fumadores: 11 mg/kg/24 horas.
* Fumadores: 15 mg/kg/24 horas.
* Insuficiencia cardíaca, cor pulmonale, edema agudo de pulmón: 7 mg/kg/24 horas.
* Insuficiencia hepática: 5 mg/kg/24 horas.
* Insuficiencia hepática y cardiaca: 2 mg/kg/24 horas.
– Niños, oral: La dosis inicial en situaciones de urgencia es igual que en adultos.
Las dosis máximas recomendadas son:
* Niños de 12-16 años: 13 mg/kg/24 horas.
* Niños de 9-12 años: 18 mg/kg/24 horas.
* Niños de 1-9 años: 21 mg/kg/24 horas.
– Ancianos, oral: La dosis máxima recomendada en pacientes mayores de 65 años es de 9,5 mg/kg/24 horas.
Monitorización: La teofilina es monitorizable mediante todos los métodos habituales, como cromatografía, inmunoanálisis o técnicas enzimáticas entre otras. La técnica más utilizada ha sido la espectrofotometría, aunque puede verse alterada por la utilización de diferentes principios activos. La utilización del HPLC consigue la determinación más exacta de los niveles de teofilina.
La muestra se debe tomar cuando se alcance la Cmax tras la administración de la primera dosis del día (1-2 horas en formas de liberación normal o 5-9 horas en formas de liberación controlada). Es muy importante que el paciente no olvide tomar ninguna dosis 48 horas antes de tomar la muestra.
En función de los niveles de teofilina obtenidos, se deben llevar a cabo las siguientes acciones:
– Concentración de teofilina entre 5-10 mcg/ml: aumentar la dosis un 25% en intervalos de tres días, hasta obtener la respuesta clínica deseada o alcanzar el margen terapéutico.
– Concentración de teofilina entre 10-20 mcg/ml: mantener la posología y monitorizar los niveles de teofilina cada 6-12 meses.
– Concentración de teofilina entre 20-25 mcg/ml: disminuir la dosis un 10% y monitorizar los niveles de teofilina al cabo de tres días.
– Concentración de teofilina entre 25-30 mcg/ml: saltarse la siguiente dosis y disminuir las demás un 25%. Monitorizar los niveles de teofilina al cabo de tres días.
– Concentración de teofilina mayor a 30 mcg/ml: saltarse las siguientes dos dosis y disminuir el resto un 50%. Monitorizar los niveles de teofilina al cabo de tres días.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se recomienda distanciar las dosis 6 horas, administrando el medicamento media hora antes de las comidas. En pacientes que describan síntomas gástricos de naturaleza ulcerosa, se puede administrar junto con las comidas.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A XANTINAS], [ALERGIA A CORTICOIDES] o hipersensibilidad a cualquier otro componente del medicamento.
– [PORFIRIA]. La guaifenesina podría dar lugar a crisis porfíricas.
– Cardiopatía grave o descompensada. La teofilina presenta efectos estimulantes cardíacos, por lo que podría agravar aún más la enfermedad.
– Infecciones activas no controladas con la antibioterapia.
– Pacientes inmunizados con vacunas vivas. Se recomienda distanciar la vacunación de la administración de un corticoide.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria, malaabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– Patologías que pueden disminuir la eliminación de teofilina, tales como [INSUFICIENCIA RENAL], [INSUFICIENCIA HEPATICA], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [ALCOHOLISMO CRONICO], [ANOXIA], [NEUMONIA], [FIEBRE], vacunación o infecciones víricas, especialmente en caso de [GRIPE].
– [CARDIOPATIA]. La teofilina podría empeorar el estado de pacientes con [HIPERTENSION ARTERIAL], [ARRITMIA CARDIACA], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [ANGINA DE PECHO], [INSUFICIENCIA CORONARIA] o con situaciones que predispongan a ellas, como [HIPERTIROIDISMO] debido a sus efectos estimulantes cardiacos.
– [INFECCION]. La prednisolona presenta actividad inmunosupresora, por lo que podría favorecer la reactivación de [INFECCIONES BACTERIANAS] (especialmente [TUBERCULOSIS]), [INFECCIONES VIRALES] ([VARICELA] o [SARAMPION]) o [MICOSIS SISTEMICAS].
– [GLAUCOMA]. Los glucocorticoides podrían aumentar la presión intraocular. Se recomienda controlar periódicamente la presión intraocular.
– [EPILEPSIA]. La teofilina podría favorecer la aparición de convulsiones.
– [ULCERA PEPTICA] o [ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFAGICO]. Pueden ser empeoradas por la actividad ulcerogénica de la teofilina y de la prednisolona.
– [DIABETES]. Los corticoides pueden dar lugar a hiperglucemia, por lo que se recomienda controlar los niveles de glucosa.
– Historial de [CALCULOS RENALES]. La guaifenesina favorece la formación de cristales de lactato a altas dosis.
– Monitorización. Debido a la gran toxicidad que presenta la teofilina, se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de la misma al inicio del tratamiento, debiéndose encontrar estas entre 5-20 mcg/ml.
Fármacos como la fenilbutazona, la furosemida o el probenecid, podrían dar lugar a alteraciones analíticas al utilizar métodos espectrofotométricos. De igual manera, el paracetamol o la ingestión en grandes cantidades de bebidas ricas en bases xánticas (café, té, cola, guaraná, chocolate) podrían dar valores altos y falsos de teofilina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene etanol. Se recomienda revisar la composición para conocer la cantidad exacta de etanol por dosis.
* Cantidades inferiores a 100 mg/dosis se consideran pequeñas y no suelen ser perjudiciales, especialmente en niños.
* Cantidades superiores a 100 mg/dosis pueden resultar perjudiciales para personas con [ALCOHOLISMO CRONICO], y deberá ser tenido en cuenta igualmente en mujeres embarazadas y lactantes, niños, y en grupos de alto riesgo, como pacientes con [HEPATOPATIA] o [EPILEPSIA].
* Cantidades superiores a 3 g/dosis podrían disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria, y podría interferir con los efectos de otros medicamentos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. La administración de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Es muy importante no sobrepasar la dosis recomendada, y distanciar adecuadamente las diferentes administraciones del medicamento a lo largo del día.
– Se debe acudir al médico si aparecen náuseas, vómitos, insomnio, cefalea, dolor abdominal intenso, nerviosismo, temblores o convulsiones.
– Se recomienda evitar consumir cantidades importantes de bebidas con cafeína durante el tratamiento.
– Se recomienda administrar este medicamento media hora antes de las comida. Si el paciente presenta hiperacidez gástrica, puede administrarse después de las comidas.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se debe determinar la concentración plasmática de teofilina al iniciar el tratamiento, periódicamente cada 6-12 meses, durante el embarazo, cuando se hiciese un cambio de una forma farmacéutica a otra o y si apareciesen síntomas de sobredosificación.
– La presencia de síntomas como vómitos o nerviosismo no es indicativo fiable de la sobredosis por teofilina.
– Es aconsejable monitorizar los niveles de potasio en pacientes asmáticos que reciban además corticoides o agonistas beta-2 adrenérgicos.
– La presencia de síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos) o nerviosos (insomnio, excitabilidad) no es un indicativo fiable de sobredosificación.

Interacciones

– Adenosina. La teofilina podría oponerse a la actividad vasopresora de la adenosina.
– Benzodiazepinas. La teofilina podría antagonizar los efectos sedantes de las benzodiazepinas.
– Beta-bloqueantes. El propranolol y el metoprolol disminuyen la eliminación de la teofilina. Además, los beta-bloqueantes, y especialmente los no cardioselectivos, podrían dar lugar a espasmo bronquial.
– Carbamazepina. Se han descrito reducciones de los niveles plasmáticos de carbamazepina y teofilina.
– Digitálicos. La teofilina podría incrementar la cardiotoxicidad en caso de hipopotasemia.
– Dobutamina. Puede estimular la cardiotoxicidad de teofilina.
– Efedrina. La efedrina podría aumentar la toxicidad de la teofilina, sin mejorar la eficacia del tratamiento.
– Fármacos hipokalemiantes (agonistas beta-2 adrenérgicos, diuréticos no ahorradores de potasio). Existe riesgo de potenciar la pérdida de potasio, con la consiguiente aparición de fenómenos de cardiotoxicidad.
– Fármacos inductores enzimáticos como aminoglutetimida, barbitúricos como fenobarbital, filgrastim, hipérico, lansoprazol, rifampicina, ritonavir, sulfinpirazona. Reducen la semivida de teofilina oponiéndose a sus efectos.
– Fármacos inhibidores enzimáticos como aciclovir, alopurinol, amiodarona, antagonistas del calcio (diltiazem, felodipino, verapamilo), anticonceptivos orales, antifúngicos azólicos, cimetidina, disulfiram, fluvoxamina, interferón alfa, isoniazida, macrólidos como eritromicina, mexiletina, pirantel, propafenona, quinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino, ácido pipemídico), rofecoxib, tacrina, tiabendazol, ticlopidina, vacuna antituberculosa, viloxazina, vacunas antigripales. Aumentan su semivida, con el riesgo de toxicidad.
– Fármacos tiroideos. Los antitiroideos como el carbimazol o el tiamazol reducen el metabolismo de la teofilina, mientras que la levotiroxina podrían aumentar el metabolismo de la teofilina.
– Fenitoína. Se han descrito disminuciones de los niveles plasmáticos de teofilina y fenitoína.
– Furosemida. Se han descrito reducciones del 41% de los niveles de teofilina.
– Halotano. Riesgo de arritmias cardiacas al combinar con teofilina.
– Hidrocortisona. Se han descrito aumentos del 50-150% de las concentraciones plasmáticas de teofilina.
– Imipenem. Se han descrito convulsiones en pacientes tratados con teofilina.
– Ketamina. La administración junto con teofilina ha dado lugar a una mayor incidencia de convulsiones.
– Litio. La teofilina podría incrementar la eliminación renal del litio.
– Pancuronio. La teofilina podría inhibir el bloqueo neuromuscular inducido por pancuronio.
– Pentoxifilina. Se han descrito aumentos del 30% de los niveles de teofilina.
– Propofol. La teofilina podría oponerse a la sedación inducida por propofol.
– Ranitidina. Se han observado algunos casos de sobredosificación en pacientes tratados con ranitidina y teofilina.
– Tabaco. El tabaco actúa como inductor enzimático, reduciendo la semivida de la teofilina.
– Tacrolimús. Aumento de los niveles de tacrolimús al asociar con teofilina.
– Terbutalina. Se ha notificado una disminución de los niveles de terbutalina, con reducción de la eficacia antiasmática.
– Tetraciclinas. Las tetraciclinas parece aumentar las reacciones adversas de la teofilina.
– Xantinas. Se podrían potenciar los efectos tóxicos.
– Vacunas. Las vacunas antigripales podrían reducir el aclaramiento de teofilina.
– Zafirlukast. La teofilina ha dado lugar a disminuciones de los niveles plasmáticos de zafirlukast.
– Alimentos: Los alimentos pueden afectar a la liberación de la teofilina y su posterior absorción, así como su eliminación.

Análisis clínicos

– Ácido úrico. Incremento de la concentración plasmática de ácido úrico.
– Calcio. Aumento de sus niveles en sangre.
– Glucosa. Aumento de sus niveles en sangre.
– Potasio. Disminución de sus niveles en sangre.
– Proteínas en orina. Incremento de los niveles de proteínas en orina.

Embarazo

No se dispone de ensayos adecuados y bien controlados en humanos, por lo que no se recomienda su utilización, salvo cuando no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, sus beneficios superen los posibles riesgos.

Lactancia

Algunos principios activos de este medicamento podrían excretarse en leche. No se han evaluado sus efectos sobre el lactante. Se recomienda evitar la utilización de este medicamento o suspender la lactancia materna.

Niños

Los niños parecen ser especialmente sensibles a las reacciones adversas de la teofilina, por lo que se recomienda extremar las precauciones en ellos. Además, se debe determinar perfectamente la dosis a administrar. Hay que tener en cuenta que los niños menores de seis meses, y en especial los prematuros, presentan un aclaramiento disminuido, por lo que suele ser preciso administrar una dosis menor que la de adultos; por el contrario, los niños mayores tienen un aclaramiento incrementado, que hace necesario que haya que dar una dosis superior a la de adultos.

Ancianos

Los pacientes mayores de 60 años presentan un menor aclaramiento sistémico de teofilina, por lo que existe mayor riesgo de sobredosis. Se recomienda vigilar estrechamente a estos pacientes, por si apareciesen síntomas de sobredosificación, determinar perfectamente la dosis de mantenimiento, y extremar las precauciones cuando fuera preciso un aumento de la posología.

Reacciones adversas

Se podrían producir reacciones adversas:
– Digestivas. [NAUSEAS], [VOMITOS], [SEQUEDAD DE BOCA], [AUMENTO DE PESO] o [HIPERACIDEZ GASTRICA].
– Cardiovasculares. [PALPITACIONES], [TAQUICARDIA].
– Neurológicas/psicológicas. [CEFALEA], [EXCITABILIDAD], [NERVIOSISMO], [INSOMNIO] y [ANSIEDAD].

Sobredosis

Síntomas: La teofilina es una sustancia de gran toxicidad, que puede dar lugar con frecuencia a intoxicaciones graves y potencialmente mortales. La sintomatología de la intoxicación y su gravedad dependen de las concentraciones plasmáticas obtenidas. A concentraciones inferiores a 20 mcg/ml se producen en ocasiones trastornos leves, y sólo en muy raras ocasiones y en pacientes especialmente predispuestos (prematuros, neonatos y niños menores seis meses, pacientes con cirrosis, enfermedades pulmonares o febriles prolongadas) se pueden desencadenarse reacciones graves. A concentraciones entre 20-40 mcg/ml aparecen importantes reacciones adversas.
Los síntomas característicos de la intoxicación por teofilina son la aparición de convulsiones tonicoclónicas, en ocasiones muy difíciles de eliminar, hipotensión y arritmias cardíacas, especialmente taquicardia. Estos síntomas aparecen especialmente a concentraciones plasmáticas elevadas, pero en ocasiones son los primeros en aparecer. Se pueden acompañar además de otras manifestaciones como náuseas, vómitos en poso de café, hiperacidez gástrica, estimulación nerviosa excesiva (con ansiedad, nerviosismo, insomnio, irritabilidad), hiperreflexia, fiebre que en los niños puede dar lugar a una hiperpirexia, extrasístoles y fibrilación ventricular, cefalea, anorexia, hiperventilación y taquipnea.
En los casos más graves pueden aparecer arritmias cardiacas graves, coma, insuficiencia respiratoria, parada cardíaca e incluso muerte. Se han descrito casos de muerte a concentraciones plasmáticas inferiores a 25 mcg/ml.
Por regla general, la intoxicación aguda suele ser mejor tolerada que la crónica, y los síntomas más graves no aparecen hasta que se alcanzan niveles mayores a 100 mcg/ml. En caso de intoxicación crónica, estos pueden aparecer a partir de 40 mcg/ml.
Se debe prestar especial atención a la sobredosis por preparados de liberación controlada, que pueden dar lugar a un incremento significativo de los niveles séricos de teofilina mucho más tarde, alrededor de 12 horas.
Tratamiento: En caso de síntomas de sobredosificación, se procederá a suspender la administración del medicamento inmediatamente. A continuación se recomienda inducir la aparición del vómito, incluso si éste ya se ha producido. El emético más aconsejado es el jarabe de ipecacuana. Se deben seguir las medidas habituales para evitar la aspiración respiratoria del contenido gástrico, sobre todo en niños pequeños. Puede ser útil administrar un laxante salino como el sorbitol, especialmente en el caso de intoxicación por preparados de liberación controlada.
En el caso de que la emesis esté contraindicada, como en pacientes comatosos, se llevará a cabo un lavado gástrico, siempre y cuando haya pasado menos de una hora desde la ingesta. El lavado gástrico se puede acompañar de la administración de charcoal activado.
Una vez producida la absorción del fármaco, se procederá a su eliminación mediante hemoperfusión con charcoal, que es más efectiva y rápida que la diálisis peritoneal. Esta hemoperfusión se llevará a cabo cuando la concentración de teofilina supere 60 mcg/ml, incluso en el caso de que la sobredosis no haya producido sintomatología. Otras medidas como la diuresis forzada o la diálisis peritoneal son inadecuadas, mientras que la hemodiálisis es capaz de eliminar alrededor del 36-40% de la teofilina presente en suero. Por otra parte, la efectividad de la diálisis peritoneal se puede incrementar si se añade al líquido dialítico eritrocitos.
Una vez llevadas a cabo las medidas de eliminación, se mantendrá al individuo bajo estrecha vigilancia clínica, controlando especialmente la funcionalidad cardiaca y monitorizando los niveles séricos de teofilina, hasta que estos sean inferiores a 20 mcg/ml. Puede ser recomendable mantener al paciente con respiración asistida, para asegurar la ventilación tanto en caso de apnea como en convulsiones.
Si el paciente empieza a presentar convulsiones se administrará diazepam intravenoso a dosis de 0,1-0,3 mg/kg, hasta un máximo de 10 mg. En ocasiones se ha recurrido a la administración profiláctica de fenobarbital, que parece incrementar el umbral de convulsiones y prevenirlas.
En caso de arritmias se recomienda administrar verapamilo (arritmias auriculares), lidocaína o procainamida (arritmias ventriculares). Se debe evitar la administración de amiodarona, ya que ésta puede incrementar mucho los niveles de teofilina. El propranolol también puede ser efectivo para revertir determinados efectos cardiovasculares de la teofilina, administrándose 0,002 mg/kg mediante infusión intravenosa lenta. No obstante, y debido a su ausencia de selectividad por los receptores beta-1, se debe vigilar la aparición de broncoespasmo en estos pacientes. Otra alternativa terapéutica es la administración de un beta-bloqueante cardioselectivo como el esmolol, administrando una infusión de 0,5 mg/kg durante un minuto, seguida a continuación de otra infusión de 50 mcg/kg/minuto.
La deshidratación, el desequilibrio ácido-básico y la hipotensión se pueden controlar mediante la administración de infusiones intravenosas de fluidos, como suero salino o solución de dextrosa en agua al 5%. La hipotensión también responde a la administración de agentes vasopresores.
La hiperpirexia, especialmente en niños, suele responder a la aplicación de baños de agua tibia o a mantas hipotérmicas.
El uso de analépticos respiratorios está contraindicado, pues podría empeorar la hiperestimulación nerviosa. Si aparece apnea, se instaurará respiración asistida.
El pronóstico de la intoxicación grave por teofilina es malo, con cifras de alrededor del 50% de muertes en pacientes que describen convulsiones.

Dopajes

La prednisolona administrada por vía intramuscular puede dar positivo en un control antidopaje, y su utilización se considera prohibida en competición. En caso de que se necesite realizar este uso sistémico deberá conseguirse, en la forma que normativamente se regule, una Exención por uso terapéutico.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 47th Edition, 2006.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 59th Edition, 2005.
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33rd Edition, 2002.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio, 2006.