Acción y mecanismo

[ANTIHIPERTENSIVO]. Antagonista potente (Ki 0.35 nM) y muy selectivo del receptor A de endotelina-1 (ETA). Las acciones de ET-1 están mediadas por los receptores de la endotelina A (ETA), presentes en las células musculares lisas, y por los receptores de la endotelina B (ETB), presentes en las células endoteliales. Las acciones predominantes de la unión de ET-1 a ETA son vasoconstricción y remodelado vascular, mientras que la unión a ETB origina el aclaramiento de ET-1, así como efectos vasodilatadores/antiproliferativos que, en parte, se deben a la liberación de óxido nítrico y prostaciclina. Las concentraciones de endotelina-1 (ET-1) son elevadas en plasma y tejido pulmonar en los pacientes afectados de hipertensión arterial pulmonar, así como en pacientes con otros trastornos cardiovasculares y enfermedades del tejido conjuntivo, que incluyen esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y aterosclerosis, lo que sugiere un papel patogénico de ET-1 en estas enfermedades.

Farmacocinética

Absorción:
Después de su administración oral, se absorbe rápidamente. En pacientes con hipertensión pulmonar, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan habitualmente de 1 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta de este medicamento está entre el 70 y 100 %. Cuando se administra con alimentos altos en grasa, la tasa de absorción (Cmax) disminuyó en 43 % y se demoró la Tmax (aumento doble), frente a las condiciones en ayunas, pero la cantidad de absorción fue igual.
Distribución:
Sitaxentan está más del 99 % unida a las proteínas plasmáticas, predominantemente a la albúmina. El grado de unión no depende de la concentración en el rango clínicamente relevante. Sitaxentan sódico no penetra en los eritrocitos y no parece cruzar la barrera hemato-encefálica.
Metabolismo y eliminación:
Después de la administración oral a voluntarios sanos, sitaxentan sódico se metaboliza ampliamente. Los productos metabólicos más frecuentes son por lo menos 10 veces menos potentes que los antagonistas de ETA frente a sitaxentan sódico en un ensayo in vitro estándar de actividad. In vitro, sitaxentan sódico es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos o hepatocitos primarios demuestran que sitaxentan sódico inhibe CYP2C9 y, en menor medida, CYP 2C8, CYP2C19 y CYP3A4/5. Aproximadamente el 50-60 % de una dosis oral se elimina en la orina y el resto, en las heces. Menos del 1 % de la dosis se elimina como ingrediente activo inalterado. La semivida de eliminación final (t½) es de 10 horas. El estado estable en los voluntarios se alcanza en aproximadamente seis días. Después de administrar varias dosis a la dosis recomendada de 100 mg una vez al día, no se observó ninguna acumulación inesperada en el plasma. Sin embargo, a dosis de 300 mg o superiores, la farmacocinética no lineal generó concentraciones desproporcionadamente mayores de sitaxentan sódico en el plasma.

Indicaciones

Tratamiento de pacientes con [HIPERTENSION PULMONAR] clasificados en la categoría funcional III de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para mejorar su capacidad para realizar ejercicio. Se ha demostrado la eficacia de este medicamento en hipertensión pulmonar primaria y en hipertensión pulmonar asociada a enfermedad del tejido conjuntivo.

Posología

– Este medicamento se debe tomar por vía oral en una sola dosis de 100 mg/24 horas.
– Duración del tratamiento: en caso de deterioro clínico a pesar del tratamiento con este medicamento durante al menos 12 semanas, se debe considerar el tratamiento con terapias alternativas. Sin embargo, algunos pacientes que no respondieron al tratamiento con este medicamento durante las primeras 12 semanas, respondieron favorablemente al cabo de 24 semanas, de modo que se pueden considerar otras 12 semanas de tratamiento. Las dosis más altas no aportan beneficios adicionales suficientes para compensar el aumento del riesgo de reacciones adversas, sobre todo daño hepático.
– Interrupción del tratamiento: se cuenta con experiencia limitada en la interrupción brusca del tratamiento con sitaxentan sódico. No hay evidencia de la existencia de un efecto rebote agudo.
– Dosificación en insuficiencia hepática:
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática preexistente. Está contraindicado en pacientes con niveles elevados de aminotransferasas antes del inicio del tratamiento (> 3 x ULN (límite superior de la normalidad).
– Uso en niños y adolescentes (< 18 años):
Este medicamento no está recomendado para uso en niños menores de 18 años, debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.
-Ancianos:
No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años de edad.
– Uso en pacientes que utilicen otros medicamentos:
La eficacia y seguridad de este medicamento co-administrado junto con otros tratamientos para hipertensión arterial pulmonar (como epoprostenol, sildenafil, iloprost) no se ha estudiado en ensayos clínicos controlados. Por tanto, se recomienda precaución en caso de la administración conjunta.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN
– El tratamiento con este medicamento debe iniciarse y controlarse únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar.
– Se puede tomar con o sin comida y a cualquier hora del día.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] leve a severa (clase Child-Pugh A-C).
Niveles elevados de aminotransferasas antes del inicio del tratamiento (aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanino aminotransferasa (ALT) > 3 x ULN).
– Administración concomitante con ciclosporina A.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

-[EDEMA PULMONAR]: No se dispone de datos de este medicamento en pacientes afectados de hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Sin embargo, se han descrito casos de edema pulmonar que ponen en peligro la vida, con vasodilatadores (principalmente prostaciclina) cuando se emplean en dichos pacientes. Por consiguiente, si se producen signos de edema pulmonar después de la administración de este medicamento en pacientes con hipertensión pulmonar, se debe considerar la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva asociada.
La eficacia de sitaxentan como monoterapia no se ha establecido en pacientes afectados de hipertensión arterial pulmonar de clase funcional IV de la NYHA/OMS. Se debe considerar la transferencia a la terapia recomendada en el estadio grave de la enfermedad (como epoprostenol) si se deteriora el cuadro clínico.
– ALTERACIÓN FUNCIÓN HEPÁTICA: Niveles elevados de AST y/o ALT asociados a este sitaxentan ocurren temprano y tarde en el tratamiento, avanzan normalmente despacio y son típicamente asintomáticos. Durante los ensayos clínicos, estos cambios fueron generalmente reversibles si se siguieron las pautas de control e interrupción. Los niveles elevados de aminotransferasas hepáticas pueden revertirse espontáneamente al continuar el tratamiento con sitaxentan sódico. Debido a que los niveles elevados de AST y/o ALT asociados al tratamiento son un indicador de posibles graves daños hepáticos, se deben medir los niveles de aminotransferasa hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos mensuales. Si AST y/o ALT están por encima de 3 x ULN antes del inicio de la terapia, el uso de este medicamento está contraindicado.
Recomendaciones en caso de niveles elevados de ALT/AST durante el tratamiento:
Si las mediciones de ALT/AST suben a los siguientes niveles, se ofrecen sugerencias de cambio en el control o en el tratamiento.
> 3 y =<5 × ULN Confirmar mediante otra prueba hepática dentro de dos semanas. Si se confirma, continuar el control de las aminotransferasas cada dos semanas, como mínimo. Si los niveles de aminotransferasa vuelven a los valores previos al tratamiento, volver a realizar pruebas hepáticas mensuales.
> 5 × ULN Si los niveles de aminotransferasa aumentan por encima de 5 x ULN, parar el tratamiento y controlar los niveles de aminotransferasa cada dos semanas, como mínimo, hasta que se normalicen. Si los niveles de aminotransferasa vuelven a los valores previos al tratamiento considerar reintroducir Telan según las condiciones descritas a continuación. Si los niveles elevados de transferasas hepáticas van acompañados de síntomas clínicos de daño hepático (como náuseas, vómitos, anorexia, fiebre, dolor abdominal, ictericia o letargo o fatiga inusual) o aumento de la bilirrubina total por encima de 2 x ULN, se debe parar el tratamiento y no se debe considerar la reintroducción de este medicamento.
Reintroducción del tratamiento:
Sólo se debe considerar la reintroducción del tratamiento con este medicamento si los posibles beneficios del tratamiento con este medicamento son superiores a los posibles riesgos y si los niveles de aminotransferasa están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda obtener la opinión de un hepatólogo. La reintroducción tiene que hacerse según las pautas detalladas. Los niveles de aminotransferasa tienen que comprobarse dentro de los tres días siguientes a la reintroducción, otra vez a las dos semanas y, a partir de entonces, según las recomendaciones anteriores.
– INCREMENTOS EN HEMOGLOBINA: El tratamiento con este medicamento fue asociado a una reducción de la hemoglobina relacionada con la dosis. La mayor parte de esta reducción de la concentración de hemoglobina se detectó durante las primeras semanas del tratamiento, y los niveles de hemoglobina se estabilizaron al cabo de cuatro semanas de tratamiento con este medicamento. Se recomienda comprobar las concentraciones de hemoglobina antes del tratamiento, después de uno y tres meses, y posteriormente cada tres meses. Si ocurre una reducción pronunciada de la concentración de hemoglobina, debe hacerse una evaluación más a fondo para determinar la causa y la necesidad de un tratamiento específico.
– [HEMORRAGIA]: Existe un riesgo elevado de hemorragias con este medicamento, principalmente en como epistaxis y hemorragia gingival.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Interacciones

– Warfarina (antagonista de la vitamina K, sustrato de CYP2C9): el tratamiento concomitante con este medicamento originó un aumento de 2,4 veces de la exposición a la S-warfarina. Los pacientes que reciben warfarina alcanzan la anticoagulación terapéutica (cociente normalizado internacional (INR) deseado) con dosis inferiores del anticoagulante en presencia de sitaxentan sódico. Se espera que se aprecie un aumento parecido del efecto del anticoagulante con análogos de warfarina, incluidos acenocumarol, fenprocumona y fluindiona. Al iniciar la terapia del antagonista de la vitamina K en un paciente que toma sitaxentan sódico, se recomienda empezar con la dosis más pequeña disponible del antagonista de la vitamina K. En pacientes que ya toman dicho medicamento, se recomienda reducir el antagonista de la vitamina K al iniciar la administración de sitaxentan sódico. En todos los casos, se debe controlar el INR periódicamente. Los aumentos del antagonista de la vitamina K deben realizarse en pequeños incrementos hasta alcanzar el apropiado INR que se desee.
-Omeprazol (sustrato de CYP2C19): la administración concomitante de este medicamento con omeprazol aumentó la AUC0-24 de omeprazol en un 30 %; la Cmax no cambió. El cambio en la AUC no se consideró clínicamente significativo.
-Nelfinavir (sustrato de CYP2C19 y CYP3A4/5): la administración concomitante de este medicamento con nelfinavir no originó un cambio clínicamente significativo en el aclaramiento de nelfinavir. El aclaramiento de nelfinavir no cambió de forma clínicamente significativa en un paciente que estaba clasificado como metabolizador deficiente de CYP2C19.
-Ciclosporina A (sustrato de CYP3A4/5): la coadministración de este medicamento con ciclosporina A no cambió el aclaramiento de la ciclosporina A. Sin embargo, debido a su efecto sobre la farmacocinética de este medicamento, el uso de este medicamento en pacientes que reciben ciclosporina A está contraindicado.
-Ketoconazol (sustrato de CYP3A4/5): la coadministración de este medicamento con ketoconazol no originó un cambio clínicamente significativo en el aclaramiento de ketoconazol.
-Nifedipino (sustrato de CYP3A4/5): el aclaramiento de nifedipino no cambió de forma clínicamente significativa cuando se administró concomitantemente con sitaxentan sódico. Esto fue probado únicamente para bajas dosis de nifedipino. Por tanto, no se puede excluir un aumento en la exposición con dosis superiores de nifedipino. Anticonceptivos orales: la administración concomitante de Este medicamento y Ortho-Novum 1/35 (1 mg de noretindrona/0,035 mg etinil estradiol) originó aumentos de la exposición a etinil estradiol (sustrato de CYP3A4/5) y a noretindrona (CYP3A4/5) de 59 y 47 %, respectivamente. Este medicamento no afectó a la actividad antiovulatoria del anticonceptivo oral, según la evaluación basada en concentraciones en plasma de FSH, LH y progesterona.
-Sildenafil (sustrato de CYP3A4): una única dosis de 100 mg de sildenafil, coadministrado con Este medicamento, aumentó la Cmax y AUC? de sildenafil en un 18 y 28 %, respectivamente. No hubo cambio en Cmax o AUC para el metabolito activo, n-desmetilsildenafil. Estos cambios en las concentraciones en plasma de sildenafil no se consideraron clínicamente significativos. La interacción con sildenafil puede ser grave si se produce hipotensión en un nivel inseguro. Los resultados del estudio sugieren que la dosis de sildenafil no tiene que ajustarse durante la administración concomitante con sitaxentan sódico.
-Digoxina (Sustrato de glicoproteína P): la administración concomitante de Este medicamento no alteró la farmacocinética de digoxina, indicando un efecto nulo sobre el transportador de la glicoproteína P. No se han realizado estudios de interacciones clínicas con un sustrato de CYP 2C8. Por tanto, no se puede excluir una interacción con dicho medicamento.
Efectos de otros medicamentos sobre sitaxentan sódico
-Fluconazol (potente inhibidor de CYP2C19 y CYP2C9, y un inhibidor moderado de CYP3A4/5): la co-administración de este medicamento y fluconazol no tuvo ningún efecto sobre el aclaramiento de sitaxentan sódico.
-Ketoconazol y nelfinavir (potente inhibidor de CYP3A4/5): la administración concomitante de este medicamento y ketoconazol o nelfinavir no originó un cambio clínicamente significativo en el aclaramiento de sitaxentan sódico.
-Ciclosporina A (potente inhibidor de P-gp y OATP): la administración concomitante de Este medicamento (100 mg una vez al día) y ciclosporina A (3,5 mg/kg dos veces al día) originó un aumento de seis veces de las concentraciones de sitaxentan sódico. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Sin embargo, se asume que sitaxentan sódico es un sustrato de la proteína del transportador de OATP. El uso de este medicamento en pacientes que reciben ciclosporina A está contraindicado. Se recomienda precaución al administrar este medicamento de forma concurrente con otros inhibidores de OATP más potentes. La coadministración de este medicamento con el inhibidor moderado de OATP, nelfinavir, no originó un aumento de las concentraciones de este medicamento en plasma.
-Antagonistas de la vitamina k: Este medicamento aumenta los niveles plasmáticos de antagonistas de la vitamina K tales como warfarina, acenocumarol y fenprocumon.
-Fármacos que inhiben OATP: Se desconoce el grado de interacción con inhibidores potentes del OATP (polipéptido transportador de aniones orgánicos) tal como algunas estatinas, inhibidores de proteinasa o tuberculostáticos. Dado que esto podría dar lugar a niveles elevados de sitaxentan sódico en plasma, es necesario realizar un control minucioso de los pacientes que necesitan la combinación para ver si se presentan reacciones adversas relacionadas con sitaxentan sódico.
– Anticonceptivos Orales: El uso de este medicamento ocasiona una mayor exposición a estrógeno cuando se administra de forma concomitante con anticonceptivos orales. Por tanto, especialmente en mujeres que fuman, hay un riesgo incrementado de tromboembolismo. Dado el riesgo superior teórico de tromboembolismo, el uso concomitante tradicional de antagonistas de la vitamina K es de suma importancia.

Análisis clínicos

– NIVELES ELEVADOS DE AMINOTRANSFERASAS HEPÁTICAS. Niveles incrementados de AST y/o ALT fueron asociados con sitaxentan sódico. En estudios orales de fase 2 y 3 en pacientes con PAH, niveles elevados de ALT y/o AST > 3 ULN fueron observados en el 5 % de los pacientes tratados con placebo (N=155) y el 7 % de los pacientes tratados con 100 mg de sitaxentan (N=887). Incrementos en los valores de ALT > 5 ULN fueron 4% (36/887) para sitaxentan 100 mg QD y 0,6% en el grupo placebo (1/155). Elevación en casos de hepatitis sintomática han ocurrido en pacientes que tomaban 100 mg de Este medicamento una vez al día. Se observó un caso mortal con una dosis inicial de 600 mg al día de sitaxentan.
– DISMINUCIÓN DE LA HEMOGLOBINA: La reducción media global de la concentración de hemoglobina para los pacientes tratados con este medicamento fue de 0,5 g/dl (cambio hasta el final del tratamiento). En los estudios controlados con placebo, se observaron reducciones pronunciadas de hemoglobina (reducción de > 15 % desde la línea base con un valor < límite inferior de la normalidad) en el 7 % de los pacientes tratados con Este medicamento (N = 149) y el 3 % de los pacientes tratados con un placebo (N = 155). Se observó una reducción de la concentración de hemoglobina de al menos 1 g/dl en el 60 % de los pacientes tratados con Este medicamento, frente al 32 % de los pacientes tratados con un placebo.

Embarazo

No existen datos en seres humanos sobre la utilización de sitaxentan sódico durante el embarazo. Sitaxentan sódico causó teratogenicidad en ratas. Este medicamento no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea absolutamente necesario. Debido a su posible teratogenicidad, no se debe iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, a menos que empleen medidas anticonceptivas efectivas. Si fuera necesario, se debe realizar un test de embarazo.

Debido a su posible teratogenicidad, no se debe iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, a menos que empleen medidas anticonceptivas efectivas. Si fuera necesario, se debe realizar un test de embarazo.

Lactancia

Sitaxentan sódico se detectó en el plasma de crías de ratas amamantadas que fueron tratadas con sitaxentan sódico, indicando que sitaxentan sódico estaba presente en la lecha materna. Se desconoce si sitaxentan sódico pasa a la leche humana. Las mujeres no deben dar el pecho mientras utilicen este medicamento.

Efectos sobre la conducción

Este medicamento puede producir mareos, no conduzca o utilice maquinaria peligrosa mientras use este medicamento.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia. La definición de las frecuencias responde a los siguientes parámetros: muy frecuentes (>10%), frecuentes (10-1%), poco frecuentes (1-0.1%), raras (0.1-0.01%) y muy raras (<0.01%). A la dosis recomendada durante los ensayos controlados con placebo en la hipertensión arterial pulmonar, las reacciones adversas más comunes consideradas posiblemente relacionadas con el tratamiento con este medicamento fueron CEFALEA en el 15 % de los pacientes, así como [EDEMA MALEOLAR] Y [CONGESTION NASAL], cada uno en el 9 % de los pacientes. Entre las reacciones adversas a los medicamentos que se produjeron en, por lo menos, el 2 % de los pacientes tratados con este medicamento, a una tasa superior a la del placebo, y se consideraron estar posiblemente relacionadas con el tratamiento con este medicamento, se incluyen:
– Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: [EDEMA MALEOLAR]
– Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: [CEFALEA]. Frecuentes: [INSOMNIO], [MAREO].
– Trastornos vasculares: Frecuentes: [HEMORRAGIA GINGIVAL].
– Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Frecuentes: [CONGESTION NASAL], [EPISTAXIS].
– Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes: [NAUSEAS], [ESTREÑIMIENTO], [DOLOR ABDOMINAL] superior, [VOMITOS], [DISPEPSIA] y [DIARREA].
– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: [SOFOCOS].
– Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: [CALAMBRES MUSCULARES].
– Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: [ASTENIA].
– Exploraciones complementarias: Frecuentes: aumento del cociente INR, prolongación del tiempo de protrombina (PT). Entre estas reacciones adversas a los medicamentos, las que se produjeron con una frecuencia superior de >=2 % con este medicamento que con el placebo fueron: [ESTREÑIMIENTO], [EPISTAXIS], [SOFOCOS], aumento del cociente INR, [INSOMNIO], [CONGESTION NASAL], [NAUSEAS], [EDEMA] periférico y prolongación del tiempo de PT.

Sobredosis

No se cuenta con experiencia específica para hacer frente a sobredosis de este medicamento. En caso de una sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de soporte. Durante los ensayos clínicos, este medicamento se administró a voluntarios sanos con una dosis oral diaria de 1000 mg durante 7 días. Las reacciones adversas más frecuentes a esta dosis fueron cefalea, náuseas y vómitos. En un estudio abierto sobre hipertensión, 10 pacientes recibieron 480 mg dos veces al día (aproximadamente un aumento de 10 veces la dosis diaria frente a la máxima dosis recomendada en humanos) durante un máximo de dos semanas. Las reacciones adversas más frecuentes que se notificaron en estos pacientes fueron cefaleas (algunas severas), edema periférico y anemias, ninguna de las cuales se consideró grave.