Acción y mecanismo

– [HIPOCALCEMIANTE], [INHIBIDOR DE LA RESORCION OSEA], [BISFOSFONATO]. El tiludronato sódico, al igual que otros difosfonatos, es un análogo estructural del pirofosfato, en el que se sustituye un enlace P-O-P por un enlace P-C-P, más resistente a la hidrólisis enzimática. Debido a esta similitud, presenta una gran afinidad para unirse a la hidroxiapatita del hueso. Una vez fijado al hueso, impide tanto la disolución de los cristales de hidroxiapatita, como la resorción ósea por parte de los osteoclastos, al disminuir tanto su número como su actividad. Parece ser que el tiludronato no afecta a la mineralización ósea.
Se desconoce su mecanismo de acción, aunque parece inhibir a los osteoclastos por un doble mecanismo:
* Ruptura del citoesqueleto de los osteoclastos, posiblemente a través de la inhibición de una proteín tirosín fosfatasa, por lo que éstos no se pueden adherir a la superficie del hueso.
* Inhibición de la bomba de protones del osteoclasto.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: El tiludronato se absorbe con gran dificultad por vía oral, presentando una biodisponibilidad media del 6% (con un rango del 2-11%) en ayunas, al administrar una dosis de 400 miligramos. Las concentraciones plasmáticas máximas a esta dosis varían entre 1-5 mcg/ml, y se alcanzan a un Tmax de 1-2 horas.
Alimentos: La presencia de alimentos disminuye la absorción del tiludronato hasta en un 90%, sobre todo aquellos alimentos ricos en calcio, como los lácteos.
– Distribución: El tiludronato presenta una unión a proteínas plasmáticas de cerca del 90%, fundamentalmente a la albúmina. Menos del 5% se fija a los hematíes. Tras la administración oral del tiludronato, se produce una rápida acumulación del 50% de la dosis absorbida en el hueso, mientras que el resto se elimina.
– Metabolismo: El tiludronato no se metaboliza en el organismo.
– Eliminación: La fracción de tiludronato no absorbido se va a eliminar inalterada por las heces. El ácido tiludrónico se elimina inalterado en orina, en dos fases, con un aclaramiento renal de 10 ml/minuto. Al administrar tiludronato por vía parenteral se produjo una eliminación del 60% de la dosis en 13 días, mientras que al administrarlo por vía oral se recogía en la orina el 3.5±1.9% de la dosis inalterada a las 48 horas. La semivida de eliminación aparente plasmática es de unos 150 días, lo que parece indicar una eliminación residual muy lenta desde el hueso, al sufrir éste resorción.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: El tiludronato se elimina inalterado por orina, por lo que en el caso de una insuficiencia renal se puede producir una acumulación del medicamento.

Indicaciones

– [ENFERMEDAD DE PAGET]. Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: Las dosis recomendadas son 400 mg/24 horas, durante 12 semanas. La mejoría de los niveles séricos de fosfatasa alcalina puede persistir hasta 18 meses después de terminar el tratamiento.
Reinstauración del tratamiento: Los tratamientos sucesivos deben reinstaurarse únicamente después de un período mínimo de 6 meses de haber finalizado el ciclo anterior, siempre que sea evidente la reactivación del proceso patológico, y cuando los indicadores bioquímicos de éste hayan aumentado substancialmente o se aproximen a los valores iniciales anteriores al tratamiento (aproximadamente el doble del límite superior normal o el 75% del valor inicial). En ningún caso la duración del tratamiento superará la duración máxima del tratamiento inicial. Se debe evitar la reinstauración prematura del tratamiento.
– Niños: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del ácido tiludrónico en niños, por lo que no se recomienda su utilización.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr entre 30-90 ml/minuto), puede ser necesario realizar un reajuste posológico. No se han estudiado los efectos y la seguridad del tiludronato en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto), por lo que no se recomienda su uso.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Los comprimidos se deben tomar por vía oral con un vaso de agua, a primera hora de la mañana, sin masticar ni dejar que se disuelvan en la boca. El paciente debe permanecer al menos 30 minutos incorporado, para evitar la aparición de reacciones esofágicas irritativas. Se recomienda administrar los comprimidos en una toma y en ayunas, para favorecer la absorción del tiludronato. Se debe evitar consumir alimentos, sobre todo aquellos ricos en calcio, y medicamentos como antiácidos, laxantes o suplementos minerales 2 horas antes y hasta 2 horas después de la toma de este medicamento.
Dosis omitidas: Tomarla lo antes posible. No tomarla si faltara poco tiempo para la dosis siguiente ni duplicar la dosis.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los difosfonatos o a cualquier componente del medicamento.
– Insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto). No se ha estudiado la seguridad y eficacia del tiludronato en estos pacientes, por lo que no se recomienda la utilización del mismo en estos pacientes.

Precauciones

– Patologías irritativas de la mucosa digestiva, como [ULCERA PEPTICA] o [GASTRITIS]. El tiludronato, al igual que otros difosfonatos, puede dar lugar a irritación de la mucosa digestiva, por lo que puede empeorar el cuadro y dar lugar a úlceras sangrantes.
– Situaciones en las que el tránsito esofágico esté dificultado o impedido ([ESTENOSIS ESOFAGICA] o [ACALASIA]) o en que exista una incapacidad por parte del paciente para permanecer erguido al menos durante 30 minutos. En el caso de patologías que dificultan el tránsito esofágico, el tiludronato puede producir irritación de la mucosa esofágica.
– [HIPOCALCEMIA] y patologías en las que se pueda producir ([HIPOPARATIROIDISMO], [DEFICIT DE VITAMINA D]). El tiludronato puede disminuir ligeramente la calcemia al estimular la síntesis de hueso, por lo que no se debe iniciar un tratamiento con tiludronato sin antes corregir la calcemia.
– [INSUFICIENCIA RENAL]. En el caso de una insuficiencia renal leve o moderada, (CLcr entre 30-90 ml/minuto), puede producirse una acumulación del tiludronato, aunque normalmente no suele ser necesario un reajuste posológico. Se recomienda además monitorizar la funcionalidad renal en estos pacientes. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto) no se ha estudiado la eficacia y seguridad del tiludronato, por lo que no se recomienda su uso.
– [OSTEONECROSIS]: Pacientes con cáncer que reciben tratamiento primario con bifosfonatos intravenosos, han mostrado osteonecrosis de la mandíbula, generalmente asociado a la extracción de un diente y/o infección local (incluyendo osteomelitis). Muchos de estos pacientes estaban también recibiendo quimioterapia y corticoesteroides. Osteonecrosis de la mandíbula también ha sido hayado en pacientes con osteoporosis en tratamiento con bifosfonatos orales.
– [DOLOR OSTEOMUSCULAR]: Se han notificado casos de dolor óseo, articular y muscular grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman bisfosfonatos. Sin embargo, estos informes han sido infrecuentes. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. La mayor parte de los pacientes mejoró al suspender el tratamiento. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al administrar otra vez el mismo fármaco u otro bisfosfonato.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los comprimidos se deben ingerir con un vaso entero de agua.
– Se recomienda no consumir alimentos, sobre todo aquellos ricos en calcio, y medicamentos como antiácidos, laxantes o suplementos minerales 2 horas antes y hasta 2 horas después de la toma de este medicamento.
– Tras la toma del medicamento se debe permanecer erguido durante al menos media hora. Por tanto, se recomienda no tomar este medicamento antes de levantarse ni antes de acostarse.
– Se debe avisar al médico si el paciente presenta dificultad o dolor al tragar, dolor en el pecho, hiperacidez gástrica o dolor de huesos.
– Se debe administrar un aporte adecuado de calcio y vitamina D en aquellos pacientes tratados con difosfonatos.
– Se debe avisar al médico si durante el tratamiento se va a someter a una intervención dental.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Antes de iniciar un tratamiento con tiludronato, se deberá corregir la posible hipocalcemia, debido a que el tiludronato puede disminuir los niveles de calcio aún más.
– Se recomienda controlar los niveles séricos de fosfato y fosfatasa alcalina, y si es posible de hidroxiprolina urinaria, al inicio del tratamiento y trimestralmente, para comprobar la eficacia del tratamiento.
– Para evitar el riesgo de osteonecrosis mandibular se aconseja un examen dental previo al tratamiento con bifosfonatos en pacientes con factores de riesgo concomitantes (por ej., cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticoesteroides, escasa higiene dental).
Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procedimientos dentales de tipo invasivo. Para aquellos pacientes que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula mientras reciben tratamiento con bifosfonatos, una cirugía dental puede exacerbar la enfermedad. Para pacientes que necesiten cualquier intervención dental, no hay datos disponibles que sugieran que la interrupción del tratamiento con bifosfonatos reduzca el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula.

Interacciones

– Ácido acetilsalicílico. Se ha detectado la interacción en términos farmacocinéticos, ya que el ácido acetilsalicílico podría disminuir la biodisponibilidad del tiludronato hasta un 50% cuando se toma en la hora siguiente al tiludronato. Se recomienda distanciar las administraciones de estos medicamentos al menos 2 horas.
– Aminoglucósidos. El tiludronato es un fármaco hipocalcemiante. Aunque no se han dado casos de interacciones en ensayos clínicos, se recomienda tener precaución cuando se administren fármacos que puedan disminuir la calcemia, como los aminoglucósidos.
– Antiácidos de magnesio y/o aluminio. Se ha constatado esta interacción en términos farmacocinéticos, ya que el magnesio y el aluminio podrían disminuir la biodisponibilidad del tiludronato por formación de complejos insolubles. Se recomienda distanciar la administración de estos medicamentos y el tiludronato al menos 2 horas.
– Indometacina. La interacción ha sido constatada en términos farmacocinéticos. La biodisponibilidad del tiludronato puede verse aumentada de 2 a 4 veces por lo indometacina, pudiéndose producir efectos adversos potencialmente graves. Se recomienda distanciar las administraciones de estos medicamentos al menos 2 horas.
– Suplementos de calcio o hierro. Se ha constatado esta interacción en términos farmacocinéticos, ya que el hierro y el calcio podrían disminuir la biodisponibilidad del tiludronato por formación de complejos insolubles. Se recomienda distanciar la administración de estos medicamentos y el tiludronato al menos 2 horas.
– Alimentos: La presencia de alimentos podría disminuir la absorción del tiludronato hasta un 90%, por lo que se recomienda administrar en ayunas (Véase Farmacocinética: Absorción).

Análisis clínicos

– Calcio. Disminución de los niveles en sangre.
– Fosfato. Disminución de los niveles en sangre.

Embarazo

Categoría C de la FDA. En ensayos con animales, utilizando dosis de 42-130 mg/kg/24 horas, el tiludronato ha producido alteraciones de la osificación fetal, con la generación de escoliosis y retraso en la maduración del esqueleto. Sin embargo no existen estudios bien controlados en humanos, por lo que sólo se recomienda el uso de este medicamento si los beneficios superan los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el tiludronato accede a leche materna, por lo que no se recomienda utilizar este medicamento a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del tiludronato en pacientes menores de 18 años, por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en este grupo de edad.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas del tiludronato son, por lo general, leves y no requieren suspender el tratamiento. Son dependientes de la dosis:
– Digestivas: Frecuentemente (5-9%) aparecen reacciones como [NAUSEAS], [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL] o [DISPEPSIA]. Más rara es la aparición de [SEQUEDAD DE BOCA], [ESTREÑIMIENTO] o [GASTRITIS].
– Neurológicas/psicológicas: Raras (menos del 1%) son [VERTIGO], contracciones musculares involuntarias, [ANSIEDAD], [MAREO], [CEFALEA] o [NERVIOSISMO]. Se han descrito casos puntuales de [SOMNOLENCIA] o [INSOMNIO].
– Alérgicas/dermatológicas: [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [EXCESO DE SUDORACION]. Más rara es la aparición de [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON].
– Generales: Muy raras (menos del 0.1%), como [ASTENIA].
– Osteomusculares: Se han notificado casos de [DOLOR OSEO], [DOLOR OSTEOMUSCULAR] y [MIALGIA] grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman bisfosfonatos, así como [OSTEONECROSIS] de la mandíbula, normalmente asociada a extracción de dientes y/o a infección local (incluyendo osteomielitis), en pacientes con cáncer que estaban recibiendo regímenes de tratamiento incluyendo bisfosfonatos.

Sobredosis

Síntomas: En caso de una sobredosis con tiludronato, puede aparecer hipocalcemia. En casos excepcionales podría aparecer insuficiencia renal aguda, que podría llegar a ser fatal.
Tratamiento: El tratamiento a seguir consiste en disminuir la absorción del tiludronato, administrando leche o sales orales de calcio o antiácidos. También se puede realizar un lavado de estómago para eliminar el tiludronato no absorbido, siempre y cuando se realice en las primeras 2 horas tras la ingestión. El tratamiento sintomático de la hipocalcemia consiste en la administración parenteral de sales de calcio (gluconato cálcico). La diálisis no suele aportar beneficios, debido a su unión a proteínas y a su fijación al hueso.

Referencias bibliográficas

– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, ácido tiludrónico (Skelid, Sanofi-Synthelabo, 2002).
– Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A et al. Farmacología Humana. Masson, Barcelona. 3ª Edición, 1997.
– Micromedex.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2008.