Acción y mecanismo

Antibiótico aminoglucósido de acción bactericida. Se une a la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos, produciendo un complejo de iniciación 70S de carácter no funcional, de forma que se interfiere en la síntesis proteica.
La actividad bactericida es reducida en condiciones anaeróbicas y de hiperosmolaridad (como ocurre, respectivamente, en un absceso y en la orina ácido hiperosmolar).
Es un antibiótico de amplio espectro. Actua preferentemente sobre bacterias Gram-negativas aerobias, incluyendo enterobacteriáceas y Pseudomonas.
– Espectro antimicrobiano:
Los microorganismos que son susceptibles a tobramicina con valores de concentraciones mínima inhibitoria (CMI) del orden de 0,25-4 mg/l son:
* Gram negativos: Enterobacteriaceae: Escherichia coli, Proteus spp (indol positivo y negativo), Klebsiella spp, Enterobacter, spp, Morganella spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Salmonella spp, Shigella spp, Providencia spp, Campoylobacter jejuni, Hafnia alvei y Yersinia pestis, Brucella spp, Aeromonas spp, Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas spp y Acinetobacter spp, Haemophilus influenzae y Francisella tularensis.
* Bacterias gram positivas: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis y Listeria monocytogenes
Exceptuando cepas susceptibles de Staphylococcus aureus coagulasa positivo y cepas susceptibles de Staphylococcus epidermis coagulasa negativo, la mayoría de cocos (gram negativos o gram positivos) son intrínsecamente resistentes a las concentraciones alcanzadas tras la administración de dosis terapéuticas de tobramicina. Sin embargo, cuando se administra en combinación con antibióticos beta -lactámicos es eficaz para el tratamiento de infecciones producidas por estreptococos y enterococos, particularmente Enterococcus faecalis.
Carece prácticamente de actividad sobre bacterias anaeróbicas.
– Así como otros aminoglucósidos muestran un evidente efecto post-antibiótico.
– Tobramicina es algo más activa frente Pseudomonas que otros antibióticos aminoglucósidos, pero muestra ligeramente menor actividad frente a ciertas cepas de bacterias gram-negativas.

Farmacocinética

– Absorción: No se absorbe por vía oral. La tobramicina alcanza unas concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de 3.7 µg/ml con dosis im de 1 mg/kg, de 6.5 µg/ml con dosis im de 1.5 mg/kg y de 8.5 µg/ml con dosis por bolo iv de 2.5 mg/kg. El tiempo preciso para alcanzar la máxima concentración plasmática (tmáx) es de 0.5 h por vía im. Se han detectado concentraciones pico superiores y concentraciones valle menores, cuando tobramicina se administra en forma de dosis única diaria
– Distribución: La tobramicina presenta un volumen aparente de distribución de 0.2-0.3 L/kg. Es distribuida por los tejidos y fluidos orgánicos, alcanzando concentraciones adecuadas (50-100% de las plasmáticas) en los fluidos pleural, pericárdico y ascítico. En los fluidos sinovial y peritoneal se alcanzan concentraciones equivalentes al 50% de las plasmáticas. También es detectable en las secreciones bronquiales (25-50% de los niveles plasmáticos). Las mayores concentraciones se alcanzan en los riñones, aunque también se obtienen valores adecuados en pulmones, corazón y musculatura esquelética. La gentamicina difunde mal a través de las meninges, en ausencia de inflamación. En pacientes con meningitis, se alcanzan concentraciones terapéuticas. Difunde a través de la placenta, alcanzando concentraciones sanguíneas fetales equivalentes al 15% de las plasmáticas. La tobramicina puede acumularse en los riñones fetales. Presenta una tasa de unión a las proteínas plasmáticas de 1%.
– Metabolismo: No se metaboliza.
– Eliminación: Se excreta en un 98% de la dosis por orina (un 88% de forma inalterada). Alrededor del 90% de la dosis se recupera de manera inalterada en orina al cabo de 24 horas. Presenta un Aclaramiento Total de 65-70 ml/min y su semivida de eliminación es de 1.9-2.2 h (hasta 56 h en pacientes con insuficiencia renal grave).
– Hemodiálisis: El 50% de la dosis es eliminable mediante hemodiálisis y un 20-25% mediante diálisis peritoneal.
– Los niños tienen una vida media más corta y un aclaramiento mayor que los adultos.
– Rango terapéutico: 5-10 mcg/ml. La concentración mínima terapéutica en suero es de 1 mcg/ml y la concentración umbral de toxicidad en suero es de 15 mcg/ml.

Indicaciones

– [BACTERIEMIA].
– [INFECCION DE PIEL] y [INFECCION DE TEJIDOS BLANDOS], incluyendo [QUEMADURAS].
– [INFECCIONES RESPIRATORIAS] inferiores graves, incluyendo [NEUMONIA] hospitalaria y pacientes con [FIBROSIS QUISTICA].
– [MENINGITIS], y otras infecciones del SNC (incluyendo ventriculitis, aunque las concentraciones de tobramicina alcanzadas en el CSF son generalmente bajas).
– [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO] recurrentes, incluyendo [PIELONEFRITIS AGUDA].
– [INFECCION OSEA], [INFECCIONES ARTICULARES].
– [INFECCION INTRAABDOMINAL] incluyendo [PERITONITIS].
Este producto no está indicado como tratamiento de primera elección en infecciones estafilocócicas.

Posología

Vía im ó iv:
– Adultos:: 3 mg/kg/día, administrada en forma de dosis única diaria o repartida en tres dosis, 1 mg/kg cada 8 h.
Para el tratamiento de infecciones graves y en aquellos casos en que la susceptibilidad del germen es pequeña puede ser necesaria una dosis máxima de 5 mg/kg/día.
– Fibrosis quística: 8-10 mg/kg/día.
– Infecciones urinarias: 2-3 mg/kg/día.
– Pauta dosis única diaria: 3 mg/kg/día por infusión intravenosa durante 60 minutos es una pauta posológica alternativa en pacientes adultos no neutropénicos y pacientes immunocompetentes con una función renal normal. Será utilizada en las indicaciones clínicas donde se haya demostrado su eficacia.
– Niños mayores de 1 semana la dosis es 2-2,5 mg/kg/8 h).
Prematuros o recién nacidos a término de hasta una semana de edad: 2 mg/kg/12 h,
– En niños e inmunodeprimidos no está claro si esta pauta de dosis unica diaria es tan efectiva como la convencional. En endocarditis no está recomendada esta pauta.
– Rango terapéutico: pico (30 minutos después de una dosis) 10 mcg/ml; valle (inmediatamente antes de la dosis posterior) < 2 mcg/ml.
– Ancianos: Adecuar la dosis a su estado funcional renal.

– Insuficiencia renal: Deben ser monitorizados para adecuar las concentraciones plasmáticas terapéuticas, bien disminuyendo la dosis o incrementando el intervalo de dosificación entre dosis.
Como orientación se puede adecuar la dosis en insuficiencia renal teniendo en cuenta los valores de creatinina sérica y aclaramiento de la creatinina endógena y aclaramiento plasmático después de una dosis de carga inicial de 1 mg/kg.
El aclaramiento de creatinina debe controlarse a intervalos regulares con el fin de detectar nefrotoxicidad inicial y/o ajustar el régimen posológico de tobramicina. Esto tiene particular importancia en pacientes con fallo renal grave renal.
* Dosis intermitente:
1.- Disminución de la dosis, manteniendo la periodicidad entre administraciones cada 8 horas: Dosis inicial de 1 mg/kg. Las dosis subsecuentes se pueden calcular dividiendo la dosis normal recomendada por la Creatina sérica (mg/dl).
2.- Aumento del intervalo entre dosis estándar, sin modificación de la dosis habitual
Dosis inicial de 1 mg/kg. Dosis sucesivas de 1 mg/kg, calculando el intervalo según: Intervalo (en horas): Creatina sérica (mg/dl) x 6.
* Dosis única diaria: Después de la administración inicial de tobramicina en forma de dosis única, al cabo de 24 horas se debe controlar la función renal y antes de administrar la siguiente dosis se miden los niveles séricos: si el nivel valle es <2 mcg/ml se mantiene la dosis seleccionada; si es >2 mcg/ml se aumenta el intervalo de dosificación o bien se reduce la dosis siguiente.
En pacientes anéfricos mantenidos con diálisis regular, la dosis usual es 1.5-2 mg/kg después de cada diálisis diaria. En pacientes sometidos a diálisis peritoneal intermitente, la dosis recomendada es de 1.5 mg/kg inicialmente, seguido 1 mg/kg después del procedimiento dializador (diálisis cada tres días) o de 0.75 mg/kg (diálisis cada dos días).
– Obesos: la dosis inicial debe calcularse en el peso ideal más un 40% de exceso de peso.
– Quemaduras: Pacientes con quemaduras y pacientes con infecciones graves pueden necesitar una administración mayor o intervalos de cuatro a seis horas debido a que en estos casos la vida media del fármaco es menor.
– Control de niveles plasmáticos: Se recomienda realizar la determinación de concentraciones plasmáticas de tobramicina al inicio del tratamiento, normalmente tras la tercera dosis de mantenimiento y a continuación, a intervalos de 3-4 días. Las concentraciones pico obtenidas 30 minutos después de finalizar la infusión no deben ser superiores a 10-12 mcg/ml mientras que las concentraciones valle, deben ser menores a 2 mcg/ml con el fin de evitar toxicidad. Con las pautas posológicas en forma de dosis única diaria, siempre se obtienen niveles pico superiores por lo que únicamente es necesario monitorizar los niveles valle.
– Duración usual del tratamiento: De siete a diez días, pero en caso necesario el fármaco puede administrarse durante períodos prolongados de tiempo, preferiblemente a dosis menores.
– Normas para la correcta administración: inyección iv infusión iv o im. La infusión intermitente en glucosa 5% o ClNa 0.9% en un volumen de 50-100 ml en adultos, para que la solución resultante no supere 1 mg/ml (en niños un volumen proporcionalmente menor) durante 20 a 60 minutos para no sobrepasar niveles séricos de 10-12 mcg/ml.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A AMINOGLUCOSIDOS], ya que existe evidencia de alergia cruzada entre todos ellos.

Precauciones

– Ototoxicicidad: El riesgo de ototoxicidad inducida por aminoglucósidos es mayor en pacientes con insuficiencia renal, en aquellos que reciben altas dosis o tratamientos prolongados, en los que tienen deshidratación, en los que son tratados concomitantemente con furosemida y los tratados previamente con otros medicamentos ototóxicos. En primer lugar suele producirse pérdida de audición en las frecuencias altas, detectable únicamente por audiometría. Puede aparecer vértigo, nistagmo, náuseas, vómitos o síndrome agudo de Meniere como indicio de lesión vestibular.
El riesgo de ototoxicidad por aminoglucósidos está en relación con el grado de exposición, de modo que evitando concentraciones máximas de gentamicina superiores a 12 microgramos/ml y mínimas superiores a 2 microgramos/ml, el riesgo es menor. Los pacientes que desarrollan lesiones cocleares o vestibulares pueden no manifestar síntomas durante el tratamiento que adviertan de la toxicidad en el VIII par craneal, pudiendo producirse pérdida auditiva bilateral total o parcial irreversible, una vez finalizado el mismo. La ototoxicidad debida a aminoglucósidos es, generalmente, irreversible.
– Nefrotoxicidad: Al igual que otros aminoglucósidos, la tobramicina es potencialmente nefrotóxica. El riesgo de nefrotoxicidad es mayor en pacientes con función renal alterada y en los que reciben dosis más elevadas o durante períodos más prolongados. Otros factores que pueden aumentar el riesgo de toxicidad son la edad avanzada y la [DESHIDRATACION]. Los pacientes deben mantenerse bien hidratados durante el tratamiento.
– [BLOQUEO NEUROMUSCULAR]: Se ha observado bloqueo neuromuscular y parálisis respiratoria tras inyección parenteral, instilación tópica (irrigación ortopédica y abdominal o tratamiento local de empiema) y administración oral de aminoglucósidos. La posibilidad de parálisis respiratoria debe tenerse en cuenta si se administran aminoglucósidos por cualquier vía, especialmente en pacientes con trastornos musculares como [MIASTENIA GRAVE], [ENFERMEDAD DE PARKINSON] o botulismo infantil, así como en pacientes que reciben [ANESTESIA GENERAL], bloqueantes neuromusculares como tubocurarina, succinilcolina, decametonio, o en pacientes con [HIPOMAGNESEMIA], [HIPOCALCEMIA] o que reciban transfusiones masivas de sangre anticoagulada con citrato. Si se produce un bloqueo neuromuscular, las sales de calcio pueden revertir la parada respiratoria, aunque puede ser necesaria ventilación mecánica.
– [CIRUGIA]: En caso de intervención quirúrgica, se debe informar al anestesista de la administración de este medicamento. Dosis elevadas de aminoglucósidos administradas durante la cirugía han sido responsables de miastenia transitoria en pacientes con función neuromuscular normal.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Los aminoglucósidos son eliminados sin metabolizar por filtración glomerular, por tanto, podrían acumularse en el organismo con riesgo de toxicidad grave, incluso a las dosis habituales. Por ello, es preciso controlar la función renal y reajustar la dosis de acuerdo al grado funcional renal.
– [QUEMADURAS]: En pacientes con grandes quemaduras, la alteración de la farmacocinética puede provocar que las concentraciones séricas de aminoglucósidos sean menores. En tales pacientes se recomienda medir las concentraciones séricas durante el tratamiento con gentamicina y ajustar la posología en función de las mismas.
– [OBESIDAD]: Controlar los niveles plasmáticos. Puede precisar reducir la dosis.
– Los aminoglucósidos deben ser empleados con precaución en prematuros y neonatos debido a la inmadurez renal de estos pacientes, que puede prolongar la semivida plasmática de estos fármacos

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene metabisulfito sódico. Puede provocar raramente reacciones alérgicas graves y broncoespasmo.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Tome al menos 2 litros de agua durante el tratamiento para garantizar una hidratación adecuada.
CONSIDERACIONES CLINICAS:
– Monitorización: Vigilar la función auditiva, así como la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada, y en aquellos pacientes con función renal inicialmente normal pero que desarrollen signos de insuficiencia renal durante el tratamiento.
Deben realizarse análisis de orina para detectar incrementos en la excreción de proteínas, la presencia de células o cilindros y la disminución de su densidad. Periódicamente, deben determinarse la creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina. Siempre que sea posible, deben obtenerse audiometrías en serie, en pacientes con edad suficiente para poder colaborar en las pruebas, particularmente en los de alto riesgo.
– Las concentraciones séricas de tobramicina deben controlarse siempre que sea posible para asegurar niveles adecuados y evitar los niveles potencialmente tóxicos.
– La aparición de evidencias de ototoxicidad (mareo, vértigo, tinnitus o zumbidos en los oídos y pérdida de audición) o de nefrotoxicidad requiere un ajuste de la dosis o la suspensión del tratamiento, según los casos.
– La tobramicina puede absorberse en cantidades significativas tras su irrigación o aplicación local, por lo que debe tenerse en cuenta su potencial toxicidad al administrarla de esta manera.
– Se aconseja no emplear la dosis única diaria en pacientes inmunocomprometidos, insuficiencia renal y embarazo.
– La duración usual del tratamiento no debe exceder de un período de 10 días.
– En caso de intervención quirúrgica, se debe informar al anestesista de la administración de este medicamento.

Interacciones

– Anestésicos generales (ciclopropano, éter): hay estudios con otros aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina) en los que se ha registrado potenciación de los efectos miorrelajantes, con casos de parálisis respiratoria, por su efecto aditivo al competir el aminoglucósido con la acetilcolina en la placa neuroefectora.
– Antibióticos polipeptídicos (colistina, polimixina): hay algún estudio con kanamicina en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con presencia de apnea, por adición de sus efectos bloqueantes sobre la placa neuromuscular.
– Bloqueantes neuromusculares (pancuronio, tubocurarina): hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la acción del bloqueante neuromuscular, con casos de parálisis respiratoria, por su efecto aditivo al competir el aminoglucósido con la acetilcolina en la placa neuroefectora.
– Carboxipenicilinas (ticarcilina): hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto antibiótico de ambos compuestos, al administrarlos a pacientes con insuficiencia renal, por formación de compuestos biológicamente inactivos.
– Miconazol: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de tobramicina. No se conoce el mecanismo.
– Fármacos nefrotóxicos. Es aconsejable extremar las precauciones al administrar un aminoglucósido conjuntamente con otros fármacos nefrotóxicos, como AINE, anfotericina B, cefalotina, cisplatino, diuréticos del asa, tacrolimus o vancomicina. Se recomienda controlar la funcionalidad renal, especialmente la concentración plasmática de creatinina.
– Sucralfato: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de tobramicina, por posible formación de quelatos no absorbibles.
– Toxina botulínica: En teoría, el efecto de la toxina botulínica se puede ver potenciado por los antibióticos aminoglucósidos, al actuar sobre la placa neuromotriz.

Análisis clínicos

Este fármaco puede producir incrementos en los siguientes valores fisiológicos analíticos, debido a su toxicidad intrínseca: nitrógeno uréico, transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina y lactato deshidrogenasa.
Este fármaco puede producir descensos en los siguientes valores fisiológicos analíticos, debido a su toxicidad intrínseca: sodio, potasio, magnesio y calcio.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios sobre animales de experimentación han registrado signos de oto y nefrotoxicidad. La tobramicina difunde a través de la placenta, alcanzando concentraciones sanguíneas fetales equivalentes al 15% de las plasmáticas maternas, pudiendo acumularse en los tejidos fetales. Aunque no se han localizado estudios que asocien el uso de tobramicina con defectos congénitos en mujeres embarazadas, el uso de otros antibióticos aminoglucósidos (kanamicina, estreptomicina) se ha asociado a sordera bilateral irreversible y a nefrotoxicidad en el feto. Uso no recomendado. A pesar de ello, su uso podría estar justificado, en ausencia de otras alternativas, en infecciones muy graves durante la gestación, bajo un riguroso control clínico.

Lactancia

Este medicamento es excretado con la leche materna (relación leche/plasma 0.05-0.4). La absorción oral de aminoglucósidos es escasa, por lo que es muy poco probable que llegue a producir ototoxicidad en el lactante. No obstante existe el riesgo potencial de modificación de la flora intestinal del lactante. Uso aceptado en madres lactantes.

Niños

Se recomienda ajuste posológico en prematuros y neonatos debido a la inmadurez renal en estos pacientes, que puede dar lugar a aumento de concentraciones plasmáticas con riesgo de toxicidad. Uso aceptado.

Ancianos

Los pacientes geriátricos presentan un mayor riesgo de oto y nefrotoxicidad, por lo que debe determinarse el grado de funcionalismo renal (preferiblemente por determinación de los valores de creatinina sérica) y las funciones auditiva y vestibular (riesgo de agravamiento por lesión sobre el VIII par craneal). Uso precautorio, debiendo ajustar la posología según el grado de funcionalismo renal, peso y edad.

Sobredosis

– Sintomatología: Los síntomas más característicos de la sobredosificación de aminoglucósidos es la aparición de sordera y/o alteraciones del equilibrio, insuficiencia renal y parálisis respiratoria.
– Tratamiento: Tratamiento de sostén. No se recomienda el empleo de diuréticos, especialmente del tipo de la furosemida, ya que podría agravar el proceso de insuficiencia renal. En caso de bloqueo neuromuscular intenso, puede ser útil la administración iv de sales de calcio, aunque puede ser precisa la ventilación mecánica. Aunque la hemodiálisis puede ayudar a eliminar el exceso de antibiótico de la sangre, resulta al menos tan útil la administración de carbenicilina o ticarcilina (12-20 g/día, iv), ya que estas penicilinas inactivan “in vivo” a los antibióticos aminoglucósidos.

Incompatibilidades

Tobramicina es incompatible con la anfotericina B, cefalotina sódica, nitrofurantoína sódica, sulfadiazina sódica y tetraciclinas.
Las mezclas extemporáneas de antibióticos betalactámicos y aminoglucósidos, pueden dar lugar a una inactivación mutua. Si se administran conjuntamente, nunca deben mezclarse en la misma botella para uso intravenoso. Asimismo deben comprobarse incompatibilidades en caso de que se adicione cualquier otro medicamento a la solución.

Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original.
En ocasiones las soluciones de tobramicina pueden presentar un ligero color amarillento pálido que no indica ninguna alteración del fármaco.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril de 2007.