Acción y mecanismo

Hipoglucemiante, antidiabético oral. Derivado de la sulfonilurea. Actúa a un doble nivel. En primer lugar, estimula la secreción de insulina por parte de las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas, mediante la unión selectiva con un receptor situado en los canales de potasio de las membranas de tales células. Esto provoca el cierre de los canales de potasio y la apertura automática de los calcio. El incremento de la concentración citoplasmática de calcio es el responsable de la liberación de insulina. Por otro lado, este fármaco potencia los efectos tisulares de la insulina, incrementando la penetración de la glucosa en el interior de las células.

Farmacocinética

Vía (Oral): La absorción es rápida (Tmax=1-3 h). La duración de acción es de 6-12 h. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 80-95%. Es metabolizado en el hígado, siendo mayoritariamente eliminado con la orina (85%) principalmente en forma de metabolitos inactivos, 9% aparece en heces. Su semivida de eliminación es de 5 h.

Indicaciones

Autorizadas en España: [DIABETES MELLITUS TIPO 2], leve o moderadamente severa, estable, no complicada por cetoacidosis, que no pueda controlarse únicamente con la dieta.

Posología

Oral. Adultos: inicialmente, 500 mg/24 horas. Si a la semana no se obtiene un buen control de la diabetes, esta dosis puede ser ajustada a razón de 250 mg a intervalos semanales. La dosis máxima de mantenimiento recomendada es de 2 g/día.
Ancianos y pacientes debilitados: inicialmente, 250 mg/24 horas.
Normas para la correcta administración: Preferentemente en dosis única por la mañana, antes del desayuno. En caso de dosis mayores de 1 g, se aconseja fraccionar la dosis dos veces al día, antes del desayuno y cena.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A SULFONILUREAS] alergia a la tolbutamida u otras sulfonilureas (también puede producirse sensibilidad cruzada con otros medicamentos del grupo sulfonamida o tiazida).
– [INSUFICIENCIA RENAL].
– [INSUFICIENCIA HEPATICA].
– [HIPOTIROIDISMO].
– Diabetes mellitus tipo 1: diabetes mellitus juvenil (insulinodependiente o tipo I).
– [CETOACIDOSIS DIABETICA] diabetes complicadas con cetosis, acidosis o coma diabético.
– [CIRUGIA]: intervenciones quirúrgicas o presencia de [INFECCION] grave o traumatismos graves (usar insulina).

Precauciones

Precauciones: Deberá realizarse un especial control clínico en:
– [PORFIRIA].
– [ENFERMEDAD DE ADDISON] (insuficiencia suprarrenal).
– [INSUFICIENCIA CARDIACA].
– [FIEBRE] elevada.
– [NAUSEAS].
– [VOMITOS].
– [HIPOPITUITARISMO] .
– [MALNUTRICION].

Advertencias/consejos

Deben controlarse regularmente los niveles de glucosa en orina y/o en sangre.
El tratamiento con antidiabéticos orales no sustituye la correcta observación de otras medidas terapéuticas para el control de la glucemia, como por ejemplo la dieta.

Interacciones

– Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado posible pérdida del control de la glucemia así como reacciones tipo antabus.
– Alopurinol: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de la semivida plasmática (25%) de tolbutamida, con posible inhibición de su efecto. No se conoce el mecanismo.
– Anabolizantes hormonales (metenolona): hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación del efecto hipoglucemiante de tolbutamida, por posible incremento de la actividad metabólica (consumo de glucosa), causada por los anabolizantes.
– Anticoagulantes orales (warfarina): hay un estudio en el que se ha registrado posible potenciación del efecto anticoagulante. No se conoce el mecanismo.
– Anticonceptivos orales: hay estudios en los que se ha registrado reducción de la tolerancia a la glucosa, sobretodo para anticonceptivos con alto contenido estrogénico, con posible inhibición de la acción hipoglucemiante. No se conoce el mecanismo.
– Aprepitant: Se aconseja precaución si se asocian ambos fármacos por posible disminución del efecto de tolbutamida.
– Azúcares (glucosa, fructosa, sacarosa): La administración de glucosa u otros azúcares susceptibles de ser transformados metabólicamente en glucosa, a pacientes tratados antidiabéticos, puede dar lugar a una reducción del efecto de estos últimos.
– Betabloqueantes (propranolol): hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la acción de tolbutamida, con presencia de hipoglucemia.
– Carbón activado: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución en la absorción (90%) del antidiabético.
– Corticosteroides (cortisona, hidrocortisona, prednisona): hay estudios con clorpropamida en los que se ha registrado inhibición de la acción hipoglucemiante, por antagonismo con el corticosteroide, con efectos hiperglucemiantes.
– Diazóxido: hay estudios con clorpropamida en los que se ha registrado posible inhibición de la acción del antidiabético, por la inhibición de la liberación pancreática de insulina y estimulación de la liberación de glucosa a partir del glucógeno hepático.
– Diuréticos tiazídicos (triclormetiazida): hay estudios en los que se ha registrado posible inhibición del efecto hipoglucemiante por reducción de la liberación pancreática de insulina, debido al efecto hipokalemiante.
– Fenitoína: hay un estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad de fenitoína, por competencia de ambos fármacos a nivel de metabolismo hepático.
– Gemfibrozilo: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la acción y/o toxicidad de la tolbutamida.
– Indometacina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición de la acción hipoglucemiante por acción de indometacina. No se conoce el mecanismo.
– Inhibidores enzimáticos (cimetidina, cloranfenicol, fluconazol, isoniazida, ketoconazol, miconazol, sulfinpirazona): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de clorpropamida, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Pirazolonas (azapropazona, fenilbutazona, oxifenbutazona): hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación del efecto de tolbutamida, por inhibición de su aclaramiento renal así como desplazamiento de su unión a proteinas plasmáticas.
– Rifampicina: hay algún estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos de tolbutamida, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Salicilatos (ácido salicílico): hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación del efecto de la tolbutamida por desplazamiento de su unión a proteinas plasmáticas.
– Sulfamidas (sulfametizol, sulfametoxazol, sulfametoxazol/trimetoprim): hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la acción y/o toxicidad de tolbutamida, por inhibición de su metabolismo y desplazamiento de su unión a proteinas plasmáticas.
– Tetraciclinas (oxitetraciclina): hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la acción y/o toxicidad del antidiabético, por posible efecto hipoglucémico intrínseco de tetraciclinas por un aumento de la vida media del antidiabético y/o bloqueo del efecto hiperglucémico adrenérgico.
Este medicamento puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: aumento (biológico) de HDL colesterol. Reducción (biológica) de LDL colesterol y triglicéridos.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Aunque teratogénica en animales (anomalías oculares y óseas, mayor mortalidad de la progenie), en varios estudios con humanos no se ha encontrado una incidencia aumentada de defectos con respecto a la esperada en la diabetes mellitus. La tolbutamida atraviesa la placenta en concentraciones mayores que las otras sulfonilureas. Se han dado casos aislados de niños con diversas malformaciones que no se han podido atribuir claramente a la tolbutamida. La terapia con tolbutamida (si se utiliza) debe interrumpirse al menos 48 horas antes del parto para prevenir, en lo posible, hipoglucemia prolongada en el recién nacido (aunque no se ha registrado aún este efecto con la tolbutamida). Estos fármacos no están indicados para diabética embarazada que no puede ser controlada solo por la dieta. Se recomienda monitorización especial y control de los niveles séricos maternos de glucosa para reducir la incidencia de defectos congénitos, morbilidad y mortalidad perinatal asociada con la diabetes mal controlada. El agente de elección para estos pacientes es la insulina.

Lactancia

Este medicamento es excretado en bajas cantidades con la leche materna. La Academia Americana de Pediatría, aunque advierte de la posibilidad de que se produzca ictericia en el lactante, considera el uso de tolbutamida compatible con la lactancia.

Niños

Los hipoglucemiantes orales no son efectivos en diabetes tipo I. Puesto que la diabetes tipo II es infrecuente en este grupo de pacientes, la información publicada específicamente pediátrica es muy escasa. Uso no recomendado.

Ancianos

Los pacientes geriátricos presentan reducción del metabolismo y la excreción, además son más propensos a la hipoglucemia inducida por tolbutamida, por lo que la dosis inicial debe ser menor y ajustarse con precisión. Los pacientes geriátricos son también más propensos a sufrir el síndrome de insuficiencia de hormona antidiurética secundario al uso de tolbutamida caracterizado por confusión mental, nauseas, anorexia, mareo, depresión, concentración de sodio sérico disminuida y osmolaridad disminuida en suero y aumentada en orina. Los ancianos presentan más síntomas neurológicos por hipoglucemia. En pacientes geriátricos no son de elección, no obstante, si se utilizan se recomienda especial precaución.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de tolbutamida son, en general, infrecuentes aunque moderadamente importantes. El perfil de seguridad de este fármaco es similar al de clorpropamida, aunque de forma menos acentuada y los efectos aparecen con menos frecuencia. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente a los sistemas endocrino y gastrointestinal. Las reacciones adversas más características son:
– Ocasionalmente (1-9%): [NAUSEAS], [VOMITOS], [HIPERACIDEZ GASTRICA], [DOLOR ABDOMINAL], [ANOREXIA], [ESTREÑIMIENTO] o [DIARREA], [TRASTORNOS DEL GUSTO], [CEFALEA], [MAREO], [PARESTESIA], [TINNITUS].
-Raramente (<1%): [HIPOGLUCEMIA] (en particular al inicio del tratamiento, en pacientes ancianos, o con dosis altas), [PRURITO], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
-Excepcionalmente (<<1%): [ICTERICIA COLESTATICA], [LEUCOPENIA], [TROMBOPENIA], [AGRANULOCITOSIS], [ANEMIA APLASICA], [ANEMIA HEMOLITICA], [ERITEMA MULTIFORME], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [ERITEMA NUDOSO], [DERMATITIS EXFOLIATIVA], [INTOLERANCIA AL ALCOHOL](efecto disulfiram), [SINDROME DE SECRECION INADECUADA DE ADH]([EDEMA], [HIPONATREMIA]).
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de ictericia colestática, después de haberlo notificado al médico.