Acción y mecanismo

– [ANTIHIPERTENSIVO], [ANTAGONISTA DE ENDOTELINA]. El bosentan impide la unión de la neurohormona endotelina-1 a sus receptores ETA y ETB, situados en el endotelio y en el músculo liso vascular, y que son los responsables de la intensa vasoconstricción producida por esta sustancia. Se comporta como un antagonista específico y competitivo de ambos receptores, aunque la afinidad hacia el ETA es unas cien veces superior que hacia el ETB.
La endotelina-1 se encuentra aumentada en ciertas enfermedades como en la hipertensión arterial, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis. En el caso de la hipertensión pulmonar, los niveles de endotelina-1 están directamente relacionados con la gravedad de la enfermedad y pueden ayudar a realizar un pronóstico de la enfermedad.
La administración crónica de bosentan en modelos animales, es capaz de reducir la resistencia vascular pulmonar e invertir la hipertrofia vascular pulmonar y la hipertrofia ventricular derecha. Asimismo, reduce el depósito de colágeno pulmonar.
El bosentan puede dar lugar a un incremento de los niveles de endotelina-1 en algunas especies animales. Este efecto podría ser debido a un bloqueo de los receptores ETB, que podrían comportarse como un sistema de control negativo implicado en la eliminación de la endotelina-1 de la circulación. La ausencia aparente de consecuencias funcionales de este aumento de las concentraciones podría achacarse a la completa inhibición del sistema de endotelina, debido al bloqueo completo de los dos receptores, ETA y ETB.
En seres humanos, el bosentan es capaz de reducir los síntomas asociados a la hipertensión pulmonar, conduciendo a un aumento significativo en el índice cardiaco asociado a una reducción significativa en la presión arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar y presión auricular derecha.

Farmacocinética

El bosentan presenta una farmacocinética dosis y tiempo dependiente.
– Absorción. La biodisponibilidad en voluntarios sanos está cercana al 50%, y no se ve modificada por la administración conjunta del bosentan con alimentos.
– Distribución. El bosentan presenta un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (superior al 98%), fundamentalmente a la albúmina. No penetra en eritrocitos.
Tras una dosis de 250 mg por vía intravenosa, se obtuvo que el bosentan presentaba un volumen de distribución (Vd) de 18 litros/kg.
– Metabolismo/excreción. El bosentan se elimina por metabolización hepática y posterior excreción a la bilis. Sólo el 3% de la dosis administrada se recupera en la orina de forma inalterada. La semivida de eliminación (t½) fue de 5,4 horas, mientras que el aclaramiento total fue de 8,2 l/h.
El metabolismo del bosentan conduce a la formación de 3 metabolitos, uno de los cuáles es todavía activo y que contribuye al 10-20% del efecto total.
Tras la administración de dosis repetidas de bosentan, se puede observar que las concentraciones plasmáticas disminuyen un 50-65% con respecto a las alcanzadas con la primera dosis. Esta disminución de las concentraciones plasmáticas se podría deber a que el bosentan es un inductor enzimático de las isoenzimas del citocromo P450 CYP2C9, CYP3A4 y en menor medida CYP2C19, que son las responsables del metabolismo de este principio activo. Al cabo de 3-5 días se alcanza un estado de equilibrio.
La farmacocinética del bosentan puede verse modificada en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal. En individuos con insuficiencia renal grave, con un aclaramiento de creatinina entre 15-30 (ml/min), las concentraciones plasmáticas comparadas con individuos sanos, y alcanzadas tras una misma dosis, apenas difirieron un 10%. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos, fueron hasta 2 veces superiores a las de los individuos con una funcionalidad renal normal. Sin embargo, estas diferencias parece que son clínicamente irrelevantes, y no es necesario ningún ajuste posológico.
Se carece de experiencia clínica específica en pacientes sometidos a diálisis, aunque debido a su limitada eliminación por vía renal no se espera que el bosentan pueda ser eliminado del plasma mediante diálisis.
– Insuficiencia hepática. La influencia de la funcionalidad hepática sobre la farmacocinética del bosentan no ha sido evaluada en profundidad, pero evidencias in vivo e in vitro parecen demostrar que en individuos con insuficiencia hepática moderada o grave puede producirse un aumento de las concentraciones plasmáticas del bosentan.

Indicaciones

– [HIPERTENSION PULMONAR] arterial. Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes con grado funcional III.
Se ha demostrado eficacia en:
* HAP primaria (idiopática y familiar).
* HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa.
* HAP asociada a cortocircuitos congénitos sistémico-pulmonares y fisiología de Eisenmenger.
– Se han observado algunas mejoras en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) funcional de clase II.
– [ESCLEROSIS SISTEMICA]. Reducción del número de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica con alteración digital ulcerosa activa.

Posología

DOSIFICACIÓN:
HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR
– Adultos, oral: El tratamiento con bosentan se iniciará con una dosis de 62.5 mg/12 horas durante 4 semanas, aumentando de forma paulatina la dosis hasta 125 mg/12 horas.
En determinados pacientes en los que no se responda bien a dosis de 250 mg de bosentan al día, se puede mejorar parcialmente la capacidad para el ejercicio aumentando las dosis a 500 mg en dos tomas. Sin embargo, se deberá realizar una evaluación detenida del beneficio/riesgo debido a la probabilidad de aparición de fenómenos de hepatotoxicidad.
En el caso de un empeoramiento de los síntomas del paciente (p. ej. reducción de por lo menos un 10% de la distancia recorrida en la prueba de 6 minutos de marcha comparada con los resultados obtenidos antes del inicio del tratamiento) tras el tratamiento con bosentan durante un período de al menos 8 semanas, se deberán considerar terapias alternativas. No obstante, en algunos de estos pacientes se observa una mejora significativa tras un tratamiento adicional de 4-8 semanas más.
– Niños: La seguridad y eficacia en pacientes menores de 12 años no estáplenamente documentada. No hay experiencia en niños menores de 3 años.
ESCLEROSIS SISTEMICA CON AFECTACION DIGITAL ULCEROSA ACTIVA
El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de
la esclerosis sistémica.
– Adultos, oral: El tratamiento con bosentán se iniciará a dosis de 62,5 mg/12 horas durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg/12 horas. Los comprimidos se administrarán por vía oral por la mañana y por la noche, con o sin alimentos.
La experiencia en ensayos clínicos controlados para esta indicación se limita a 6 meses.
La respuesta al tratamiento y la necesidad de terapia continuada deberá ser re-evaluada regularmente.
Deberá realizarse una adecuada evaluación de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la toxicidad hepática de bosentan.
– Niños: No se disponen de datos de seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática. No es necesario realizar un reajuste posológico en el caso de pacientes con insuficiencia hepática leve, pero este medicamento está contraindicado en caso de insuficiencia hepática moderada o grave.
– Insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal ni en aquellos pacientes sometidos a diálisis, ya que este medicamento apenas se elimina por orina.
– Pacientes con bajo peso corporal. No existen datos amplios que recojan los efectos y la posología del bosentan en pacientes de peso corporal inferior a 40 mg.
Suspensión del tratamiento: En caso de suspender el tratamiento, se deberá realizar de manera paulatina. Aunque no hay pruebas que hagan pensar en un efecto rebote tras el cese brusco de la administración del bosentan. Sin embargo, para evitar un posible empeoramiento clínico, se recomienda administrar una dosis de 62.5 mg en dos tomas y durante 3-7 días. Se recomienda asimismo extremar la vigilancia del paciente durante este período.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Los comprimidos se administrarán oralmente por la mañana y por la noche, con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al bosentan o a alguno de los excipientes.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] moderada o grave.
– Valores de transaminasas previos al tratamiento superiores a 3 veces el límite normal. En estos pacientes se pueden producir subidas importantes de los niveles de las aminotransferasas, siendo además complicado monitorizar el daño hepático.
– Personas con tratamientos concomitantes con ciclosporina A o glibenclamida. La ciclosporina A puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de bosentan de hasta 30 veces. Por su parte, la glibenclamida, si bien va a disminuir las concentraciones plasmáticas de bosentan, puede dar lugar a una mayor probabilidad de reacciones de hepatotoxicidad.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene almidón. Los pacientes con alergia al almidón distinta de la enfermedad celíaca no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– Hipertensión arterial pulmonar grave. No se ha evaluado la eficacia del bosentan para el tratamiento de los cuadros más graves, por lo que es preferible tratar a estos paciente con otros fármacos como el epoprostenol. Sin embargo, no hay datos suficientes que nos permitan asegurar la eficacia y seguridad del uso conjunto de estos dos medicamentos.
Tampoco se ha evaluado la relación beneficio/riesgo del bosentan en el caso de cuadros de hipertensión arterial pulmonar de clase I o II.
– [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. El bosentan puede producir un aumento de los valores de las transaminasas hepáticas, de forma dependiente de la dosis. Este efecto tiene lugar fundamentalmente durante las primeras 16 semanas del tratamiento.
Se desconoce el mecanismo por el cuál sucede este proceso, pero se barajan tres opciones:
* Inhibición de las bombas de exportación de sales hepáticas.
* Acumulación del bosentan en el hepatocito y citolisis.
* Mecanismo autoinmune.
En el caso de que se produzca una subida de los niveles de AST y ALT, se recomienda:
* Si los niveles están entre 3 y 5 veces los valores normales, se debe confirmar el daño hepático por otra prueba. Si se confirma, se debe reducir la dosis o suspender el tratamiento, monitorizando los niveles de transaminasas cada 2 semanas. Si éstos valores anormalmente elevados revierten a sus valores iniciales, se podrá considerar la reintroducción del tratamiento.
* Si los niveles son de 5-8 veces los valores normales, se debe confirmar el daño hepático por otra prueba. Si se confirma, se debe suspender el tratamiento, monitorizando los niveles de transaminasas cada 2 semanas. Si éstos valores anormalmente elevados revierten a sus valores iniciales, se podrá considerar la reintroducción del tratamiento.
* Si los niveles son más de 8 veces los valores normales, se deberá suspender el tratamiento. No se recomienda volver a iniciar un tratamiento con bosentan en el paciente.
Si el paciente refiere durante el tratamiento con bosentan síntomas de lesiones hepáticas (náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga, aletargamiento o síntomas gripales) o aumentos de la concentración de bilirrubina de al menos el doble, se deberá suspender el tratamiento y no considerar la reintroducción.
La reintroducción del bosentan sólo se considerará si los beneficios obtenidos superan los riesgos, y siempre que los niveles de transaminasas estén dentro de los límites previos al tratamiento. Se comenzará de nuevo el tratamiento con las dosis más bajas y se valorarán los niveles de transaminasas a los 3 días de iniciar el tratamiento y luego cada 2 semanas.
– Mujeres en edad fértil. Antes de iniciar un tratamiento con bosentan en estas pacientes, se debe estar seguro de que la paciente no está embarazada, y a lo largo del tratamiento, se deberán realizar pruebas de embarazo mensuales para descartarlo.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene almidón con gluten, lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes con [ENFERMEDAD CELIACA].

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Advierta a su médico si está embarazada.
– Utilice un método anticonceptivo de barrera para evitar un embarazo.
– No suspenda el tratamiento de manera brusca.
– Advierta a su médico de otros medicamentos que esté tomando.
– Advierta a su médico si aparecen náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga, aletargamiento, síntomas gripales o aumentos de la concentración de bilirrubina.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El bosentan puede producir una disminución dosis-dependiente tanto del hematocrito como de la concentración de hemoglobina. Aunque se desconoce el motivo de esta disminución, no parece ser debido ni a una hemorragia ni a hemólisis, sino que parece estar motivado por una hemodilución.
La disminución de la concentración de hemoglobina suele estabilizarse tras las primeras 4-12 semanas del tratamiento. Sin embargo, se recomienda monitorizar la concentración de hemoglobina, evaluándola antes de empezar el tratamiento, cada mes durante los primeros 4 meses y trimestralmente a partir de entonces. Si se produjese una disminución significativa de la concentración de hemoglobina, se deberá realizar una evaluación para determinar los motivos la misma.
– De igual manera, deben monitorizarse los niveles de transaminasas hepáticas para evaluar el posible daño hepático. Se deben determinar las concentraciones plasmáticas de AST y ALT antes de iniciar el tratamiento y luego de forma mensual. También se debe realizar esta determinación dos semanas después de cualquier aumento de la dosis.

Interacciones

– Digoxina. Se han descrito reducciones mínimas de los niveles séricos de digoxina, aunque no parecen clínicamente significativos.
– Glibenclamida. La administración de bosentan con glibenclamida podría dar lugar a una reducción de los niveles plasmáticos de ambos fármacos, con la consiguiente reducción de la actividad farmacológica. Además, se han descrito casos de incrementos significativos de las transaminasas al administrar conjuntamente bosentan con glibenclamida. Se recomienda evitar la asociación.
– Inductores enzimáticos. El bosentan se metaboliza por las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4, por lo que la inducción de alguno de estos sistemas enzimáticos podría reducir los niveles plasmáticos de bosentan, con el consiguiente riesgo de fracaso terapéutico. Hasta el momento se ha descrito interacción con la rifampicina, pero no se puede descartar con otros inductores potentes como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital. Tampoco se ha investigado la posible interacción con hipérico. Se recomienda evitar la asociación.
– Inhibidores enzimáticos. El bosentan se metaboliza por las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4, por lo que la inhibición de alguno de estos sistemas enzimáticos podría incrementar los niveles plasmáticos de bosentan, con el consiguiente riesgo de fenómenos de toxicidad hepática. Se han descrito interacciones con los siguientes fármacos y grupos de fármacos:
* Antifúngicos azólicos, tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol (inhibidores del CYP3A4), fluconazol o voriconazol (inhibidores del CYP3A4 y CYP2C9).
* Inhibidores de la proteasa (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tripanavir).
Por regla general, sería aconsejable evitar la asociación de bosentan con inhibidores potentes del citocromo P450. Si esto no fuera posible, se recomienda controlar periódicamente la funcionalidad hepática.
– Inmunosupresores. La administración conjunta de bosentan y ciclosporina podría incrementar drásticamente los niveles plasmáticos de bosentan y reducir los de ciclosporina. Aunque no se ha investigado, podría producirse el mismo efecto con tacrolimus o sirolimus. Existe riesgo de rechazo al órgano o toxicidad asociada al bosentan. Se recomienda evitar la asociación. En el caso de tacrolimus o sirolimus, si no fuera posible evitar la asociación, se controlarán los niveles plasmáticos del inmunosupresor y se vigilará la posible aparición de reacciones adversas asociadas al bosentan.
– Sustratos del citocromo P450. El bosentan se comporta como inductor enzimático de intensidad moderada de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4, y parece que también del CYP2C19. Por lo tanto, podría disminuir las concentraciones plasmáticas de aquellos medicamentos que se metabolicen por estas rutas, reduciendo sus efectos. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de estos fármacos, pudiendo ser necesario en ocasiones proceder a un reajuste posológico al iniciar, cambiar la dosis o suspender el tratamiento con bosentan. Se han descrito interacciones con:
* Anticoagulantes orales. Se han descrito disminuciones de los niveles de warfarina, del INR y del tiempo de protrombina. No se ha estudiado con acenocumarol, pero es muy probable que ocurra lo mismo.
* Anticonceptivos orales. Posible reducción del efecto anticonceptivo, con el riesgo de embarazo no deseado. Recordar que el bosentan además es teratógeno. Se recomienda emplear un método anticonceptivo no hormonal durante el tratamiento con bosentan, y al menos durante los tres meses posteriores a la finalización del mismo.
* Estatinas. El bosentan podría reducir los niveles plasmáticos de la simvastatina y su actividad farmacológica. Se recomienda controlar los niveles de colesterol, y si fuera necesario, aumentar la dosis de simvastatina. Aunque no se han realizado estudios, es probable que pudiera disminuir los niveles de otras estatinas que se metabolicen por el CYP2C9 (fluvastatina) o por el CYP3A4 (atorvastatina, lovastatina). La pravastatina, al no metabolizarse por el citocromo P450 podría no interaccionar con el bosentan.
* Sildenafilo. Se han descrito disminuciones de los niveles plasmáticos de sildenafilo y aumentos de los de bosentan. Se recomienda precaución.

Embarazo

Se ha podido comprobar en animales que el bosentan es teratógeno a dosis mayores a 60 mg/kg/día, mostrando unos efectos teratógenos dependientes de la dosis. Entre estas alteraciones destacan malformaciones de la cabeza, boca, cara y vasos sanguíneos. De igual manera, se ha demostrado que el bosentan puede aumentar la frecuencia de abortos, con dosis de entre 60-300 mg/kg/día.
Estos efectos son, por lo general, comunes a todos los antagonistas de los receptores de endotelinas.
No se han realizado estudios con el bosentan en mujeres embarazadas, aunque se le debe considerar como un medicamento teratógeno. Por ello, se recomienda a las pacientes en edad fértil que adopten medidas anticonceptivas eficaces durante todo el tratamiento y, eventualmente, algún tiempo adicional después del mismo (hasta 3 meses). El bosentan puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales debido a un aumento de su metabolismo, por lo que estos medicamentos no deberán ser utilizados como único método anticonceptivo.

Lactancia

Se desconoce si este medicamento puede acceder a la leche materna, por lo que no se recomienda la lactancia materna durante la utilización del bosentan.

Niños

La seguridad y eficacia en pacientes menores de 12 años no estáplenamente documentada. Se ha realizado un ensayo en niños con hipertensión pulmonar. Bosentan ha sido evaluado en un ensayo abierto, no controlado, en 19 pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar (AC-052-356, BREATHE-3: hipertensión pulmonar primaria en 10 pacientes, e hipertensión arterial pulmonar relacionada a cardiopatía congénita en 9). Este estudio se diseñó principalmente como un estudio farmacocinético. Los pacientes fueron divididos en tres grupos de dosis de acuerdo con tres grupos de pesos corporales y recibieron tratamiento durante 12 semanas. La mitad de los pacientes asignados a cada grupo estaba recibiendo ya epoprostenol por vía intravenosa, esta dosis de epopostrenol se mantuvo constante durante todo el ensayo. Las edades estaban comprendidas entre 3 y 15 años. En el periodo basal, los pacientes se hallaban en clase funcional II (n = 15, 79%) o III (n = 4, 21%) de la OMS. Se obtuvieron parámetros hemodinámicos en 17 pacientes. El aumento medio del índice cardíaco fue de 0,5 l/min/m 2 , el descenso medio en la presión arterial pulmonar media fue de 8 mmHg, y el descenso medio en la resistencia vascular pulmonar de 389 dinas·seg·cm -5 . Esta mejoría hemodinámica tuvo lugar tanto con el tratamiento simultáneo con epoprostenol como sin él. Los cambios en los parámetros relacionados con la capacidad de ejercicio en la semana 12, en relación con los parámetros basales, fueron muy variables y ninguno fue significativo. No hay experiencia en niños menores de 3 años con hipertensión pulmonar.
No se disponen de datos de seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años en su utilización en esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa.

Ancianos

Los estudios realizados en pacientes mayores de 65 años, no han sido lo suficientemente amplios como para comprobar una diferencia de los efectos del bosentan con respecto a otros grupos de población. Sin embargo, se debe de tener en cuenta que en los pacientes ancianos es más común la aparición de insuficiencia renal, hepática o cardiaca, así como la utilización de fármacos con los que el bosentan pueda interaccionar. Por lo tanto se deberán reajustar las dosis en los casos en que sea necesario.

Efectos sobre la conducción

El bosentan puede dar lugar a mareos, por lo que los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas al bosentan fueron:
– Digestivas: Comúnmente es normal que se produzca [DISPEPSIA]. Más raro es el [REFLUJO GASTROESOFAGICO] y la [HEMORRAGIA RECTAL].
– Cardiovasculares: Es normal la aparición de [HIPOTENSION] y [PALPITACIONES].
– Hematológicas: En muy raras ocasiones puede producirse [ANEMIA].
– Neurológicas/psicológicas: De manera frecuentes aparecen [CEFALEA].
– Hepáticas: También es frecuente la aparición de trastornos de la función hepática, que cursan con [NAUSEAS], [VOMITOS], [FIEBRE], [DOLOR ABDOMINAL], [ICTERICIA], [SOMNOLENCIA], [GRIPALES, SINTOMAS] o aumentos de la concentración de bilirrubina.
– Generales: Es normal la aparición de [EDEMA MALEOLAR], [ASTENIA], [SOFOCOS] o [PRURITO].

Sobredosis

Síntomas: En estudios en voluntarios sanos sin otros tratamientos, se han administrado dosis de hasta 2400 mg (de forma aguda) y de hasta 2000 mg/día durante 2 meses, sin producirse efectos graves. El más frecuente fue cefalea de intensidad media a moderada.
Al administrar dosis de 500-1000 mg/12 horas junto con ciclosporina A, que aumenta las concentraciones plasmáticas del bosentan hasta 30 veces, se produjeron reacciones leves como cefaleas, náuseas y vómitos, y en los casos más graves una hipotensión moderada y una disminución del índice cardiaco.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002; 1892.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003; pp 541-3.
– Ficha técnica.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Octubre de 2007.