Acción y mecanismo

Anticanceroso, antiprotozoario, antimetabolito de ácido fólico.
El trimetrexato produce muerte celular al inhibir competitivamente la dihidrofolato reductasa (DHFR), enzima que interviene en la biosíntesis de ácido folínico, factor esencial para la síntesis de ADN y proteínas. In vitro, el trimetrexato es 1500 veces más potente que el trimetoprim como inhibidor de la DHFR de Pneumocyctis carinii. Para reducir los efecto antifolínicos del fármaco sobre células humanas se administra junto a leucovorina (ácido folínico).

Farmacocinética

Vía iv: La concentración de trimetrexato en líquido cefalorraquídeo es menos del 2% de la obtenida en plasma. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 97%. Es metabolizado en el hígado, parece ser a través de reacciones de O-desmetilación seguida de conjugación con el ácido glucurónico o sulfatos. Algunos de los metabolitos han demostrado actividad en el ensayo de inhibición de la DHFR libre (no unida a la célula) in vitro. Se desconoce si estos metabolitos son activos frente a la infección por P. carinii, aunque si pueden contribuir a aumentar la toxicidad. Parte de la dosis (10-20%) se excreta por la orina en un 24-48 h. La excreción fecal parece baja. Se desconoce la forma de excreción del 50% de la dosis administrada en humanos, su semivida de eliminación es de 11 h (en pacientes con SIDA), 10-20 h (en pacientes con cáncer). Aunque el aclaramiento renal de trimetrexato es bajo, puede producirse una importante aumento de la toxicidad en pacientes con insuficiencia renal.

Indicaciones

– Pneumonía por Pneumocystis carinii: de carácter moderado o grave en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), en los que el tratamiento convencional no responde adecuadamente o está contraindicado. A todos los pacientes se les administrará concomitantemente leucovorina, con el fin de reducir los efectos citotóxicos del trimetrexato.

Posología

– Adultos: 45 mg/m2/24 h infusión iv durante 60-90 minutos. Concomitantemente se administrarán 20 mg/m2/6 h (iv durante 5-10 min, o bien oral) de leucovorina, comenzando el primer día del tratamiento y continuando 3 días después de la finalización de éste. El ciclo recomendado de tratamiento es de 21 días (trimetrexato) y 24 días (leucovorina). Administrar durante 14 días como mínimo, antes de suspender el tratamiento por falta de respuesta. Durante el tratamiento se suspenderá la administración de AZT y de otros mielosupresores, aunque se podrá continuar con corticosteroides, oxigenoterapia e intubación y ventilación mecánica u otras medidas de apoyo.
– Modificación de la dosificacion:
Toxicidad hemática:.
Grado de toxicidad 1 (neutrófilos >1000 mm3, plaquetas 75000/mm3): 45 mg m2/24 h (trimetrexato)+20 mg/m2/6 h (leucovorina).
Grado de toxicidad 2: (neutrófilos 750-1000 mm3, plaquetas 50000-75000/mm3): 45 mg/m2/24 h+40 mg/m2/6 h.
Grado de toxicidad 3 (neutrófilos 500-749 mm3, plaquetas 25000-49999/mm3,): 22 mg/m2/24 h+40 mg/m2/6 h.
Grado de toxicidad 4 (neutrófilos <500 mm3, plaquetas <25000/mm3): Si se produce del día 1-9 suspender trimetrexato, manteniendo la leucovorina (40 mg/m2/6 h) 72 h más. Si se produce a partir del día 10 se interrumpe la administración de trimetrexato durante 96 h para que se recuperen los recuentos, si estos mejoran al grado 3 en 96 h, se continua con el esquema posológico mencionado en el grado 3. Posteriormente, se continuará con el esquema del grado 2, si mejoran a ese nivel. Si los recuentos no mejoran en 96 h a grado 3, suspender trimetrexato, continuando con leucovorina (40 mg/m2/6h) durante 72 h más.
Toxicidad hepática: suspender el tratamiento si los niveles de transaminasas o de fosfatasa alcalina aumentan más de 5 veces el límite superior del intervalo normal.
Toxicidad renal: interrumpir el tratamiento si los niveles de creatinina sérica superan 2.5 mg/dl.
Fiebre superior a 40.5 ºC no controlada por antipiréticos: suspender el tratamiento.
– Ancianos: modificar la dosis basándose más en las directrices de toxicidad que en la edad.
– Niños: no se ha establecido su seguridad y eficacia.
– Instrucciones de uso/manipulación: Reconstituir con 2 ml de solución de glucosa 5% (farmacopea británica) o de agua para inyección (farmacopea europea), obteniendo una concentración de 12,5 mg/ml (tiempo de reconstitución hasta 2 min). Desechar soluciones turbias o con precipitado. Reconstituir la solución anterior de nuevo con solución de glucosa 5% para obtener una concentración final de 0,25-2 mg/ml. No congelar la solución reconstituida, desechándo la porción no utilizada en 24 h.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al medicamento, así como a derivados quinazolínicos.

Precauciones

Deberán guardarse especiales precauciones en:
– Alteraciones hematológicas, [INSUFICIENCIA RENAL] y/o [INSUFICIENCIA HEPATICA], así como en pacientes tratados con fármacos con toxicidad sobre cualquiera de estos órganos o sistemas.
– Actividades especiales: Al menos que el paciente sufra toxicidad grave, este medicamento no altera la capacidad de conducción ni los reflejos.

Advertencias/consejos

Este medicamento debe utilizarse junto con leucovorina para evitar complicaciones graves o que comprometan la vida del paciente, incluyendo aplasia medular, ulceración de la mucosa bucal o gastrointestinal, alteración renal o hepática. Advertir al paciente que hay riesgo de toxicidad mortal si no cumplen adecuadamente el tratamiento con leucovorina.
Adoportar medidas anticonceptivas (hombres y mujeres) durante el tratamiento y al menos los seis meses siguientes a su finalización.
– Monitorización: recuentos sangíneos frecuentes (al menos dos veces por semana): hematológicos (recuento de neutrófilos, plaquetas, hemoglobina), función renal (creatinina en suero, nitrógeno ureico en sangre-BUN-), función hepática (SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina). Así como la hemoglobiba antes, durante y después del tratamiento debido a posible anemia.

Interacciones

Ausencia de datos concretos. Al menos teóricamente, los inductores o inhibidores enzimáticos, podrían modificar la acción y/o toxicidad del trimetrexato y/o de la leucovorina.
Los corticoides son compatibles con este medicamento.
Este medicamento puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: aumento o disminución de calcio (sin signos clínicos de hipocalcemia), potasio, magnesio y GGT.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios en ratas y conejas han registrado efectos maternotóxicos, fetotóxicos y teratógenos (anomalías esqueléticas, viscerales, oculares y cardiovasculares). No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, el trimetrexato puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si el trimetrexato es excretado con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de trimetrexato para el tratamiento de pneumonía por Pneumocystis carinii no han sido establecidas en menores de 18 años. No obstante, se ha utilizado junto con leucovorina, en 2 niños (9 y 15 meses de edad) sin registrarse efectos adversos graves o inesperados. Uso no recomendado.

Ancianos

Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes citotóxicos en general, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Se recomienda estrecha monitorización clínica y considerar el uso de dosis menores.

Reacciones adversas

Los más frecuentes son:
– Sanguíneas: Agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. Resultaron graves en el 3-15% de los pacientes. Sin embargo, tras la modificación de la dosis el 4% de los pacientes tuvieron que suspender el tratamiento.
– Digestivas: vómitos (3.8%), diarrea (1.6%), en algunos casos obligaron a la suspensión del tratamiento.
– Cutáneas: erupción cutánea (8%), raramente prurito y reacción en el punto de inyección. En los protocolos clínicos de cáncer excepcionalmente se han observado reacciones anafilácticas tras la inyección iv en bolo.
– Neurológicas: Confusión (3%), rara vez crisis convulsiva, sin haberse podido establecer relación casual con la administración de trimetrexato.
– Hepatobiliares: elevaciones transitorias de transaminasas (SGOT y SGPT, 13-14%) y de la fosfatasa alcalina (5%).
– Otras: fiebre (11%, un 1% suspendió el tratamiento).

Sobredosis

En caso de sobredosis, suspender el tratamiento y administrar leucovorina (40 mg/m2/6 h durante 3 días).