Acción y mecanismo

– [ANTIVIRAL ANTI-RETROVIRUS]. Asociación de antirretrovirales. Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxil fumarato se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido
monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato. Ambos, emtricitabina y tenofovir, tienen actividad
específica frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y frente al virus de la hepatitis B.
Ambos fármacos son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.
Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.
– Resistencia: Se ha observado resistencia in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1, debida al
desarrollo de la mutación M184V/I con emtricitabina y la mutación K65R con tenofovir.

Indicaciones

– [SIDA]: tratamiento de adultos infectados por el VIH-1.
La demostración del beneficio de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en la
terapia antirretroviral se basa exclusivamente en los estudios realizados en pacientes naive.

Posología

– Adultos: un comprimido/24 h.
– Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años.
– Ancianos: No hay datos disponibles en pacientes mayores de 65 años. Sin embargo, no debería ser requerido ningun ajuste en la dosis diaria recomendada para adultos a menos que haya evidencia de insuficiencia renal.
– Insuficiencia renal: emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por vía renal, por lo que pued haber un aumeno de concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Se requiere un ajuste del intervalo de dosis de en pacientes con una insuficiencia renal moderada (ClCr entre 30 y 49 ml/min):
Intervalo recomendado de dosificación: ClCr >50 ml/min: 24 h. ClCr entre 30-49 ml/min: 48 h.
La seguridad y eficacia de estas pautas para el ajuste del intervalo de dosis no han sido clinicamente evaluadas. Por lo tanto, la respuesta clinica al tratamiento y la funcion renal debe ser cuidadosamente
monitorizada en estos pacientes. No esta recomendado para pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) y en pacientes que requieren hemodialisis.
– Insuficiencia hepática: La farmacocinética no ha sido estudiada en pacientes con alteración hepática. La farmacocinetica de tenofovir ha sido estudiada en pacientes con alteración hepática y no se requiere ajuste de dosis de tenofovir disoproxil fumarato en estos pacientes. Basándose en el metabolismo hepático mínimo y la vía de eliminación renal de emtricitabina, es poco probable que se requiera un ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática.
– Normas para la correcta administración: Para optimizar la absorción de tenofovir, se recomienda que sea tomado con alimentos. Incluso una comida ligera mejora la absorción.
Si los pacientes tienen dificultad para tragar, puede deshacerse en aproximadamente 100 ml de agua, zumo de naranja o zumo de uva y tomarse inmediatamente.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a emtricitabina, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato.
– Insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min).
– No debe administrase a pacientes pretratados infectados con cepas de VIH-1portadoras de la mutación K65R.
-No debe administrarse concomitantemente con otros fármacos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), u otros análogos de citidina como lamivudina y zalcitabina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– Triple terapia con análogos de nucleósidos: Se ha comunicado una alta tasa de fallos virológicos y de
aparición de resistencias en una fase temprana cuando tenofovir disoproxil fumarato se combinó con
lamivudina y abacavir y también con lamivudina y didanosina en regímenes de administración de una vez
al día. Hay una estrecha similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina y hay similitudes en la
farmacocinética y farmacodinamia de estos dos agentes. Por tanto, pueden observarse los mismos
problemas si este medicamento se administra con un tercer análogo de nucleósido.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Se han comunicado casos de alteraciones renales, incluyendo insuficiencia renal aguda, hipofosfatemia, tubulopatías, incluyendo el síndrome de Fanconi y diabetes insípida nefrogénica.
Emicitabina y Tenofovir se eliminan principalmente por el riñón. La exposición a emtricitabina y tenofovir puede verse incrementada significativamente en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa. Por lo tanto, se requiere un ajuste de intervalo de dosis en pacientes con ClCr entre 30 y 49 ml/min. Hay que monitorizar cuidadosamente los signos de toxicidad, como el deterioro de la función renal, así como los cambios en la carga viral en pacientes con alteración renal previa, una vez haya comenzado el tratamiento. No está recomendado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min o pacientes que requieren hemodiálisis. Debe evitarse el uso concomitante o reciente de fármacos nefrotóxicos.
– [OSTEOPOROSIS]: En un ensayo clínico controlado a 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, se observó una pequeña disminución en la densidad mineral ósea de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxil fumarato la disminución de la densidad mineral
ósea de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fue
significativamente mayor a las 144 semanas. La disminución en la densidad mineral ósea de la cadera fue
significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas.
– [HEPATITIS B], [HEPATITIS C]: Los pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.
La seguridad y eficacia de este medicamento no han sido establecidas para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis B (VHB). Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos. La limitada experiencia clínica sugiere que emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato tienen actividad anti-VHB cuando se utilizan en terapia de combinación antirretroviral para controlar la infección por VIH.
Se han descrito agudizaciones de la hepatitis en pacientes tras interrumpir el tratamiento con emtricitabina
o tenofovir disoproxil fumarato.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: La seguridad y eficacia no han sido establecidas en pacientes con
trastornos hepáticos significativos. Es poco probable que se requiera un ajuste de dosis de acuerdo la farmacocinética de ambos principios activos.
En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una frecuencia
aumentada de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deberían ser
monitorizados de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la
enfermedad hepática en dichos pacientes, se tendrá que considerar la interrupción o discontinuación del
tratamiento.
– [ACIDOSIS LACTICA]: Se ha descrito acidosis láctica, asociada habitualmente a esteatosis hepática, con el uso de análogos de los nucleósidos. Los primeros síntomas (hiperlactacidemia sintomática) consisten en
manifestaciones digestivas benignas (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida
del apetito, adelgazamiento, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluida debilidad motora). La acidosis láctica tiene una elevada mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, fracaso hepático o fracaso renal. En general, la acidosis láctica tiene lugar al cabo de unos meses de tratamiento. El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactacidemia sintomática y de acidosis metabólica/ láctica, hepatomegalia progresiva o incremento rápido de los valores de lasaminotransferasas. Se recomienda precaución en la administración de análogos de nucleósidos en pacientes (sobre todo mujeres obesas) con [HEPATOMEGALIA],[HEPATITIS] u otros factores de riesgo conocidos para hepatopatía y esteatosis hepática (incluidos algunos medicamentos y alcohol). Los pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden presentar un especial riesgo. Los pacientes con mayor riesgo deberían ser controlados estrechamente.
– [LIPODISTROFIA]: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa
corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de signos físicos de redistribución de grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de glucosa en sangre y de lípidos en suero, en condiciones de ayuno.
Tenofovir está estructuralmente relacionado a los análogos de nucleósidos por lo que el riesgo de
lipodistrofia no puede ser excluido. Sin embargo, los datos clínicos a 144 semanas en pacientes naive
indican que el riesgo de lipodistrofia fue menor con tenofovir disoproxil fumarato que con estavudina cuando fue administrado con lamivudina y efavirenz.
– [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Con el propósito de evitar un embarazo, la utilización de este medicamento debe ir acompañado del uso de medidas anticonceptivas eficaces.
– No se ha demostrado que las terapias antirretrovirales prevengan el riesgo de transmisión de VIH a otros por contacto sexual o contaminación sanguínea. Se deberán seguir tomando las precauciones apropiadas.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: Se recomienda la cuidadosa monitorización de la función renal (creatinina sérica y fosfato sérico) antes del tratamiento, cada cuatro semanas durante el primer año, y después cada tres meses. En
pacientes con una historia clínica de disfunción renal, o en pacientes que están en riesgo de padecer
disfunción renal, se debería considerar monitorizar la función renal con mayor frecuencia.
La evaluación de la función renal debe incluir concentración de glucosa, potasio y glucosa en orina (ver tubulopatía proximal), y ajustarse el intervalo de dosis, si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min. Debería considerarse también la interrupción del tratamiento en pacientes con una disminución del aclaramiento de creatinina a < 50 ml/min o disminución del
fosfato sérico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
– En pacientes coinfectados por el VIH y el VHB hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento con este medicamento ante el riesgo de agudización de la hepatitis B.
– Los pacientes que reciban este tratamiento o cualquier otro antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer bajo la observación clínica.
– La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina origina un aumento de la
exposición sistémica a didanosina. En pacientes que reciban tenofovir disoproxil fumarato y didanosina
deberá vigilarse cuidadosamente la aparición de acontecimientos adversos relacionados con didanosina,
entre los que se incluyen, entre otros, pancreatitis y neuropatía periférica.
– Triple terapia con análogos de nucleósidos: Se ha comunicado una alta tasa de fallos virológicos y de
aparición de resistencias en una fase temprana cuando tenofovir disoproxil fumarato se combinó con
lamivudina y abacavir y también con lamivudina y didanosina en regímenes de administración de una vez al día. Hay una estrecha similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina y hay similitudes en la farmacocinética y farmacodinamia de estos dos agentes. Por tanto, pueden observarse los mismos
problemas si este medicamento se administra con un tercer análogo de nucleósido.

Interacciones

– El potencial de interacciones mediadas por CYP450, entre emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato con otros medicamentos, es escaso.
Tenofovir:
– Cidofovir: tenofovir se excreta vía renal, tanto por filtración como por secreción activa por el transportador amónico (TAOh 1). La administración conjunta de tenofovir disoproxil fumarato con otros medicamentos que también son secretados activamente por medio del transportador amónico (p. ej. cidofovir) puede inducir un aumento de la concentración de tenofovir o de los medicamentos coadministrados.
Tenofovir disoproxil fumarato se ha evaluado en combinación con comprimidos tamponados de didanosina, con lamivudina, indinavir, efavirenz y lopinavir/ritonavir. No se detectó interacción con lamivudina, indinavir o efavirenz.
– Lopinavir: Cuando se administraron conjuntamente tenofovir disoproxil fumarato y lopinavir/ritonavir, se observó un descenso de Cmax y AUC (área bajo la curva) de aproximadamente un 15% para lopinavir, mientras que los mismos parámetros aumentaron en un 30% para tenofovir.
– Didanosina: La administración de cápsulas gastrorresistentes de didanosina dos horas antes o a la vez que tenofovir disoproxil fumarato, aumentó el AUC de didanosina en un 48% y 60% respectivamente. El aumento del AUC de didanosina fue de un 44% cuando se administraron comprimidos tamponados una hora antes de la toma de tenofovir. En ambos casos, los parámetros farmacocinéticos de tenofovir administrado con una comida ligera no cambiaron. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con didanosina, debido al riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina. Se han notificado raramente casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos fatales.
– Atazanavir: Cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato con atazanavir, se observó un descenso en las concentraciones de atazanavir (descenso de un 25% y 40% del AUC y la Cmin respectivamente, comparado con atazanavir 400 mg). Cuando se añadió ritonavir a atazanavir, se redujo significativamente el impacto negativo de tenofovir en la Cmin de atazanavir, mientras que la disminución de la AUC fue de la misma magnitud (disminución del 25% y 26% de AUC y Cmin respectivamente, comparado con atazanavir/ritonavir 300/100 mg).
– Alimentos: Tenofovir disoproxil fumarato debe ingerirse con alimentos puesto que éstos potencian la biodisponibilidad de tenofovir.
Emtricitabina:
– No hay interacciones clínicamente relevantes cuando se coadministra emtricitabina con indinavir,
zidovudina, estavudina, o famciclovir.
– Emtricitabina se excreta fundamentalmente a través de filtración glomerular y secreción tubular activa.
Con la salvedad del famciclovir y del tenofovir disoproxil fumarato, no se ha evaluado el efecto de la
coadministración de emtricitabina con medicamentos que se excretan por vía renal o con otros
medicamentos que se sabe que alteran la función renal. La coadministración de este medicamento con
medicamentos que se eliminan por secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de
emtricitabina o del otro medicamento coadministrado debido a la competición que se entabla por esta vía de eliminación.
– No hay experiencia clínica sobre la coadministración de emtricitabina y análogos de citidina. Por eso, no
debería administrarse Truvada en combinación con lamivudina o zalcitabina para tratar la infección por el VIH.

Embarazo

Los estudios realizados en animales de experimentación no han evidenciado efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal. No se dispone de experiencia clínica en mujeres embarazadas para emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.
Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósido y nucleótido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactacidemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósido o nucleótido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres
embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH., por lo que este medicamento no debería utilizarse durante el embarazo excepto en ausencia de otra alternativa terapéuticas más seguras. La utilización de este medicamento debe ir acompañado del uso de medidas anticonceptivas eficaces.

Lactancia

Se desconoce si emtricitabina o tenofovir se excretan en la leche humana. Se recomienda que las mujeres con infección por VIH no alimenten a sus hijos con leche materna bajo ningún concepto, para evitar la transmisión del VIH al bebé.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes menores de 18 años.

Ancianos

No hay experiencia clínica en la que basarse para hacer recomendaciones específicas en este grupo de edad. Sin embargo, no debería ser requerido ningún ajuste en la dosis diaria recomendada para adultos a menos que haya evidencia de insuficiencia renal (véase posología).

Efectos sobre la conducción

Considerar que durante el tratamiento tanto con emtricitabina como con tenofovir disoproxil fumarato se han descrito mareos.

Reacciones adversas

– Dermatológicas/inmunológicas: (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [URTICARIA], [AMPOLLAS], [PUSTULAS], [HIPERPIGMENTACION CUTANEA].
– Gastrointestinales: (>10%): [DIARREA], [NAUSEAS], [VOMITOS]. (1-10%): [FLATULENCIA], [DISPEPSIA], [DOLOR ABDOMINAL], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LIPASA], [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS], incluyendo elevación de amilasa pancreática. (0.01-0.1%): [PANCREATITIS].
– Hepatobiliares: (1-10%): [HIPERBILIRRUBINEMIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] incluyendo la aspartato aminotransferasa sérica (AST) y/o elevación de la alanino aminotransferasa sérica (ALT) y de la gammaglutamil tranferasa (gamma GT). (<0.01%): Muy raras: [HEPATITIS].
– Metabolismo y nutrición: (>10%): [HIPOFOSFATEMIA]. (1-10%): [HIPERTRIGLICERIDEMIA], [HIPERGLUCEMIA]. (0.01-0.1%): [ACIDOSIS LACTICA]. Con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado acidosis láctica, generalmente asociada a esteatosis hepática.
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia.
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con redistribución de la grasa corporal [LIPODISTROFIA] en pacientes con VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
En un ensayo clínico controlado de 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, los pacientes que recibieron
tenofovir disoproxil fumarato mostraron menor incidencia de lipodistrofia en comparación con los pacientes que recibieron estavudina. El grupo de tenofovir también tuvo incrementos menores de triglicéridos en ayunas y en colesterol total que en el grupo comparador.
– Musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: (>10%): [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA].
– Nervioso: (>10%): [CEFALEA], [MAREO]. (1-10): [INSOMNIO], [PESADILLAS].
– Respiratorio: (<0.01%): [DISNEA].
– Renales y urinarios: (0.01-0.1%): [INSUFICIENCIA RENAL] (agudo y crónico), [NECROSIS TUBULAR RENAL] aguda, tubolopatía proximal incluyendo síndrome de Fanconi, [PROTEINURIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA]. (<0.01%): [POLIURIA].
– Sangre y sistema linfático: (1-10%):[NEUTROPENIA].
– Generales: (1-10%):[DOLOR]. (<0.01%): [ASTENIA].
El perfil de las reacciones adversas de los pacientes coinfectados con el VHB es similar al observado en
los pacientes infectados por el VIH sin coinfección con VHB. No obstante, como cabe esperar de esta
población, la AST y la ALT se elevaron más frecuentemente.
– [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.

Sobredosis

– Síntomas: La administración de emtricitabina, en dosis de hasta 1200 mg, se ha asociado con las reacciones
adversas enumeradas en el epígrafe de reacciones adversas.
– Tratamiento: sintomático y de apoyo si fuera necesario. Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminase con diálisis peritoneal.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Julio de 2005.