Acción y mecanismo

INMUNOMODULADOR, ANTICUERPO MONOCLONAL ANTI-INTEGRINA, previene la migración de los leucocitos (excepto neutrófilos) a través del endotelio al parénquima inflamado mediante su unión a la subunidad alfa-4 de las integrinas de superficie, y la inflamación mediada por la unión de la misma subunidad a sus receptores diana, entre los que se encuentra la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1). En condiciones normales, la VCAM-1 no se expresa en el parénquima del encéfalo, sin embargo en la esclerosis múltiple (EM), la interacción de alfa-4-beta-1 con la VCAM-1, el CS-1 y la osteopontina constituyen el mecanismo de mediación de la migración y la firme adhesión de los leucocitos al parénquima encefálico y puede perpetuar la cascada inflamatoria. El bloqueo de las interacciones moleculares de alfa-4-beta-1 con sus dianas reduce la actividad inflamatoria presente en el encéfalo en la EM e inhibe el reclutamiento de nuevas células inmunes y su migración al tejido inflamado, reduciendo así la formación o la extensión de lesiones de EM.
Natalizumab está indicado en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recidivante en pacientes que responden inadecuadamente o no toleran otras terapias. Su lugar en la terapéutica vendrá determinado por comparaciones directas con interferón beta y acetato de glatirámero en pacientes con EM.

Farmacocinética

Tras la administración repetida por vía intravenosa de una dosis de 300 mg de natalizumab a pacientes con EM, la Cmax observada fue 110 ± 52 µg/ml. La media de las concentraciones promedio de natalizumab en el estado de equilibrio durante el periodo de administración osciló entre 23 µg/ml y 29 µg/ml. El tiempo previsto hasta alcanzar el estado de equilibrio fue de aproximadamente 36 semanas. Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional con muestras de más de 1.100 pacientes con EM que recibieron dosis de entre 3 y 6 mg/Kg. de natalizumab. De éstos, 581 pacientes recibieron una dosis fija de 300 mg como monoterapia. El aclaramiento (media ± DT) en el estado de equilibrio fue de 13,1 ± 5,0 ml/h, con una semivida (media ± DT) de 16 ± 4 días. La presencia de anticuerpos anti-natalizumab persistentes supuso un aumento de 3 veces el aclaramiento, coherente con las concentraciones séricas de natalizumab reducidas que se observan en los pacientes con resultados positivos persistentes en los análisis de anticuerpos.
No se ha estudiado la farmacocinética del natalizumab en pacientes pediátricos con EM ni en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Vd: 5.7 litros, T1/2: 11 días.

Indicaciones

Tratamiento en monoterapia en la [ESCLEROSIS MULTIPLE] (EM) REMITENTE-RECIDIVANTE para:
-Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un interferón beta
-Pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida

Posología

Vía intravenosa, Adultos: 300 mg por perfusión intravenosa una vez cada 4 semanas.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN
– Una vez efectuada la dilución, la solución para perfusión se administrará durante un periodo aproximado de 1 hora y los pacientes deberán estar bajo observación durante la perfusión y durante 1 hora después de finalizada ésta, para detectar posibles signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad. No debe administrarse mediante inyección en embolada.
– Los pacientes pueden cambiar directamente de interferón beta o de acetato de glatirámero a natalizumab, siempre que no haya signos de anomalías relevantes relacionadas con el tratamiento, como neutropenia. Si existen signos de anomalías relacionadas con el tratamiento, éstas deberán normalizarse antes de iniciar el tratamiento con natalizumab.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a natalizumab o a alguno de los excipientes.
– Historia o presencia de [LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESIVA] (LMP).
– [NEOPLASIA] maligna activa, excepto en pacientes con carcinoma basocelular de la piel.
– Infecciones oportunistas: en pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluidos los pacientes inmunosuprimidos (como los que están recibiendo tratamientos inmunosupresores o los que presentan inmunodepresión por tratamientos previos como por ejemplo con mitoxantrona o ciclofosfamida).

Precauciones

– Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
El uso de natalizumab se ha asociado a un incremento del riesgo de LMP, una infección viral oportunista del cerebro, que puede ocasionar morbilidad severa o la muerte. Si aparecen síntomas neurológicos, deberá interrumpirse la administración hasta que se haya descartado una LMP.
Se deberá evaluar al paciente para determinar si los síntomas son indicativos de disfunción neurológica. Si así fuera, determinar si estos síntomas son típicos de la esclerosis múltiple o posiblemente indicativos de LMP.
El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP que el paciente puede no advertir (p.ej. síntomas cognitivos o psiquiátricos). Si indicasen LMP, o existieran dudas, deberá interrumpirse el tratamiento con este medicamento, debiendo llevarse a cabo evaluaciones adicionales, como exploración por RM, punción lumbar para el análisis de presencia de ADN del virus JC en el LCR y repetición de las evaluaciones neurológicas. Una vez que se descarte una LMP, se podría reanudar el tratamiento con este medicamento.
– Infecciones oportunistas
Se han detectado otras infecciones oportunistas en pacientes con EM tratados con natalizumab en monoterapia, algunas de ellas pueden ser graves. Los médicos responsables de la prescripción deben tener en cuenta la posibilidad de que aparezcan infecciones oportunistas durante el tratamiento. Si un paciente tratado con natalizumab presenta una infección oportunista, deberá suspenderse permanentemente la administración.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sales de sodio. Para conocer el contenido exacto en sodio, se recomienda revisar la composición.
* Las formas farmacéuticas parenterales con un contenido en sodio inferior a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) se considerarán exentas en sodio.
* Las formas farmacéuticas orales y parenterales con cantidades de sodio superiores a 1 mmol/dosis (23 mg/dosis) deberán usarse con precaución en pacientes con dietas pobres en sodio.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE
– Este medicamento tiene que ser administrado por vía intravenosa por personal cualificado y en las instalaciones sanitarias apropiadas bajo supervisión médica especializada.
-Advierta a su médico si está tomando otros fármacos inmunosupresores como interferón beta o corticosteroides.
-Advierta a su médico si está embarazada o pudiera estarlo, o está en periodo de lactancia.
-Avise a su médico si experimenta un empeoramiento de la enfermedad, o presenta nuevos síntomas neurológicos, así como dolores de cabeza, problemas de memoria, problemas de visión o habla, debilidad muscular o torpeza.
-Póngase en contacto inmediatamente con su médico si presenta alguno de los siguientes efectos adversos: síntomas alérgicos y dificultad para respirar; dolor en el pecho y taquicardias; coloración amarilla de la piel; quemazón al orinar y cambios en la cantidad de orina.
CONSIDERACIONES ESPECIALES
– Es posible que algunos pacientes hayan estado expuestos a fármacos inmunodepresores (p. ej., mitoxantrona, ciclofosfamida, azatioprina). Estos fármacos pueden causar una inmunodepresión prolongada, incluso después de suspender la administración. Por consiguiente, el médico debe confirmar que estos pacientes no presentan inmunodepresión antes de iniciar el tratamiento con natalizumab.
– Antes de iniciar el tratamiento con este medicamento se debe disponer de una imagen reciente de resonancia magnética. Debe vigilarse a los pacientes a intervalos regulares para detectar cualquier aparición o empeoramiento de signos o síntomas neurológicos que pudieran ser indicativos de LMP. Si aparecen nuevos síntomas neurológicos, deberá suspenderse la administración hasta que se haya descartado una LMP.
– Se deberá evaluar al paciente para determinar si los síntomas son indicativos de disfunción neurológica. Si fuera así determinar si estos síntomas son típicos de esclerosis múltiple o posiblemente indicativos de LMP. Si indicasen LMP, o existieran dudas al respecto, se deberá interrumpir el tratamiento con este medicamento, llevándose a cabo evaluaciones adicionales del paciente, como exploración por RM, punción lumbar para análisis de presencia de ADN del virus JC en el LCR y repetición de las evaluaciones neurológicas. Una vez descartado una LMP, podría reanudarse la administración de este medicamento.
– Debe reconsiderarse detenidamente la continuación del tratamiento en pacientes que no muestren signos de beneficio terapéutico después de 6 meses. No se dispone de datos sobre la seguridad y la eficacia del natalizumab después de 2 años. La continuación del tratamiento después de dicho periodo de tiempo debe considerarse sólo después de volver a evaluar los posibles efectos beneficiosos y riesgos.
– Los agravamientos de la enfermedad o los acontecimientos relacionados con la infusión pueden indicar la formación de anticuerpos contra el natalizumab. En el caso de que se produzcan estos acontecimientos hay que evaluar la presencia de anticuerpos, y si éstos siguen siendo positivos en una prueba de confirmación al cabo de 6 semanas, debe interrumpirse el tratamiento, ya que los anticuerpos persistentes se asocian con una reducción importante de la efectividad del medicamento y un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad.
– Si se toma la decisión de detener el tratamiento con natalizumab, el médico deberá tener en cuenta que el natalizumab permanece en la sangre y que tiene efectos farmacodinámicos (p. ej., aumento de los recuentos de linfocitos) durante aproximadamente 12 semanas después de la última dosis. El comienzo de otros tratamientos durante este intervalo dará lugar a una exposición concomitante al natalizumab. En el caso de fármacos como el interferón y el acetato de glatirámero, la exposición concomitante de esta duración no se asoció a riesgos de seguridad en ensayos clínicos. No se dispone de datos en pacientes con EM en relación con la exposición concomitante con fármacos inmunodepresores. El uso de estos fármacos poco después de la retirada del natalizumab puede dar lugar a un efecto inmunodepresor adicional. Esto debe analizarse detenidamente caso por caso, y puede ser adecuado efectuar un período de lavado del natalizumab. Los ciclos cortos de esteroides utilizados para tratar las recidivas no se asociaron a un aumento de la incidencia de infecciones en ensayos clínicos.

Interacciones

– Combinación con interferones beta o con acetato de glatirámero.
– Combinación con inmunosupresores

Embarazo

Categoría C de la FDA. No existen datos suficientes sobre la utilización de natalizumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. El natalizumab no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana, pero se ha observado excreción en la leche en estudios con animales. Las pacientes que reciben este medicamento no deben amamantar a sus hijos.

Niños

– su uso está contraindicado en niños y adolescentes.

Ancianos

– no se recomienda el uso en pacientes mayores de 65 años debido a la falta de datos en esta población.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Basándose en el mecanismo de acción farmacológico del natalizumab, no es de esperar que el uso de éste influya sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas

Las reacciones se comunican usando los términos recomendados en la clasificación primaria de órganos y sistemas MedDRA. Las frecuencias se definen como sigue: Frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.
Infecciones e infestaciones: infección urinaria y nasofaringitis (frecuentes).
Trastornos del sistema inmunológico: [URTICARIA] (frecuente), hipersensibilidad (poco frecuente).
Trastornos del sistema nervioso: [MAREO] y [CEFALEA] (frecuentes).
Trastornos gastrointestinales: [VOMITOS] y [NAUSEAS] (frecuentes).
Trastornos del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: [DOLOR OSTEOMUSCULAR] (frecuente).
Trastornos generales: [TEMBLOR], [FIEBRE] y [ASTENIA] (frecuente).
Reacciones a la perfusión
Los acontecimientos comunicados con más frecuencia con el natalizumab que con el placebo fueron [MAREO], [NAUSEAS], [URTICARIA] y temblores.

Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros fármacos

Periodo de validez

Concentrado
2 años.