Acción y mecanismo

– [ANTIULCERA PEPTICA], [ANTISECRETOR GASTRICO], [ANTAGONISTA HISTAMINERGICO (H-2)]. La nizatidina es un análogo histaminérgico en el que se sustituye el anillo imidazólico de la misma por un anillo guanidinotiazólico. Actúa como un antagonista específico, competitivo y reversible, de los receptores de histamina H2, situados en las células parietales gástricas. Estos receptores al ser estimulados, van a activar una adenilatociclasa, produciendo un aumento de los niveles de AMPc, que por un mecanismo en cascada, en la que interviene la fosforilación de distintas proteínas, activa a la bomba de protones y por tanto, a la secreción ácida gástrica. No disminuye la producción de pepsinógeno, aunque reduce la activación a pepsina al aumentar el pH gástrico. Por otra parte estimula ligeramente la producción de moco.
Es un antagonista muy específico y no afecta a los receptores H1 ni presenta efectos anticolinérgicos.
La nizatidina inhibe la secreción gástrica basal, la estimulada por cafeína, histamina, gastrina, agonistas colinérgicos, alimentos, insulina y la secreción nocturna. No afecta al vaciado gástrico ni a la presión del esfínter esofágico inferior.
La nizatidina presenta una potencia 4-12 veces mayor que cimetidina, similar a ebrotidina o ranitidina, y de 4-5 veces menor que famotidina, aunque esta diferencia tan amplia no implica ningún beneficio terapéutico, sino sólo la necesidad de una dosis mayor.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: La nizatidina se absorbe bien y rápidamente tras su administración oral. La biodisponibilidad media es muy alta, incluso superior al 70-90% por vía oral. Sufre un pequeño efecto de primer paso hepático. Las Cmax son dosis dependientes, con valores de 0,7-1,8 mcg/ml tras la administración oral de 150 mg de nizatidina, o de 1,4-3,6 mcg/ml tras dosis de 300 mg. Los efectos aparecen al cabo de 0,5 horas, siendo máximos a las 0,5-3 horas. La duración de los efectos depende de la dosis, siendo máxima con dosis de 300 mg, unas 10-12 horas.
Alimentos: La administración simultánea de nizatidina con alimentos no afecta a la absorción de la nizatidina de manera significativa.
– Distribución: Presenta un grado de unión a proteínas plasmáticas moderado (35%), fundamentalmente a la glucoproteína ácida alfa-1. Además se distribuye ampliamente por todo el organismo, atravesando también la placenta y accediendo a la leche (0,1% de la dosis oral). Se desconoce por otra parte si la nizatidina atraviesa la barrera hematoencefálica. Tiene un volumen de distribución de 0,8-1,5 l/kg.
– Metabolismo: Tras la administración de una dosis oral, alrededor del 40% de la dosis se metaboliza en el hígado. El principal metabolito es la N-desmetil-nizatidina. También aparecen pequeñas cantidades de nizatidina-N-óxido y sulfóxido de nizatidina. Sólo la N-desmetil-nizatidina presenta ciertos efectos farmacológicos, con una potencia inhibidora de los receptores H2 un 40% inferior que la de la nizatidina.
– Eliminación: La nizatidina se elimina fundamentalmente por vía renal, debido a un mecanismo de filtración glomerular y de secreción tubular. Menos del 6% de la dosis aparece en heces. A las 12-16 horas de su administración, se recoge en orina niveles del 90% de la dosis, de los cuáles, el 60-65% aparecen como inalterados. De sus metabolitos, aparece un 8% de la N-desmetil-nizatidina, un 6% de sulfóxido y N-óxido y un 15% de metabolitos no identificados. El aclaramiento total es de 660-1000 ml/minuto y el aclaramiento renal es de unos 500 ml/minuto. La semivida de eliminación es de 1-2 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal. Como la nizatidina se elimina por vía renal, la semivida de eliminación y el aclaramiento renal pueden verse aumentados en caso de insuficiencia renal. En individuos anéfricos, la vida media es de 3,5-11 horas y el aclaramiento plasmático es de 120-230 ml/minuto. Sin embargo, al contrario que pasa con otros principios activos del grupo, el aclaramiento de la nizatidina por otras vías no disminuye en pacientes con insuficiencia renal. En éstos, se incrementa la formación de N-desmetil-nizatidina, aunque la semivida de eliminación renal de ésta es 4 veces mayor de lo normal. Debido a una disminución de la eliminación renal de nizatidina y de su metabolito N-desmetilado, que es activo, puede ser necesario un reajuste posológico.
La nizatidina parece no eliminarse apenas por diálisis.
– Insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática no se han encontrado diferencias significativas con respecto a pacientes sanos.
– Niños. Tras la administración oral de dosis de 1-2 mg/kg de nizatidina, en niños de 3,5 a 16 años, se alcanzan Cmax de 54-492 ng/ml a las 2 horas. El volumen de distribución es mayor que en adultos, con valores de 2,3-2,5 l/kg. La semivida de eliminación es similar que en adultos (1,4-2,9 horas).
– Ancianos. En ancianos, la seguridad y eficacia parece ser similar a la de adultos, por lo que no suele ser necesario un reajuste posológico. Sin embargo, se debe de tener en cuenta que en este grupo de edad es más frecuente que se produzca insuficiencia renal.

Indicaciones

– [ULCERA PEPTICA]. Tratamiento de la [ULCERA DUODENAL] y de la [ULCERA GASTRICA] activas y recurrentes.
– Tratamiento de mantenimiento de la úlcera duodenal ya cicatrizada,
– [ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFAGICO]. Tratamiento de las erosiones y úlceras asociadas a la esofagitis por reflujo gastroesofágico.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral:
* Úlcera péptica: 150 mg/12 horas o 300 mg/24 horas en una única dosis. El tratamiento debe continuarse durante al menos 4-8 semanas, incluso si el alivio de los síntomas se ha alcanzado en menos tiempo, pudiendo suspenderse antes si existe comprobación objetiva (p.e. fibroscopia) de que la úlcera ha cicatrizado.
Para la prevención de la úlcera péptica en pacientes de alto riesgo se recomienda administrar 150 mg/24 horas.
* Esofagitis por reflujo gastroesofágico: 150 mg/12 horas durante un período de 12 semanas. En aquellos pacientes en los que no se haya observado una respuesta inicial al tratamiento se podrá aumentar la dosis a 300 mg/12 horas durante un máximo de 12 semanas.
– Niños, oral: No se han realizado ensayos para evaluar la eficacia y seguridad en niños menores de 16 años.
– Ancianos, oral: En ancianos no es necesario realizar un reajuste posológico, a no ser que presenten un aclaramiento renal reducido (CLcr menor a 50 ml/minuto). Si fuese menor, se reajustará como se indica a continuación (véase Posología en insuficiencia renal).
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr mayor a 50 ml/minuto), no es necesario realizar un reajuste posológico. En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, la disminución de la dosis dependerá del valor del CLcr y de la indicación.
* Úlcera péptica: En pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr entre 20-50 ml/minuto) se deberán administrar 150 mg/24 horas, mientras que aquellos con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 20 ml/minuto) se administrarán 150 mg en días alternos.
Para la prevención de la úlcera péptica en pacientes con insuficiencia renal moderada (Clcr entre 20-50 ml/minuto) se administrarán 150 mg en días alternos, mientras que si es una insuficiencia renal grave (CLcr menor a 20 ml/minuto) se darán 150 mg cada 3 días.
* Esofagitis por reflujo gastroesofágico: En pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr entre 20-50 ml/minuto) se administrará un máximo de 150 mg/12 horas, mientras que si es una insuficiencia renal grave (CLcr menor a 20 ml/minuto) se administrará un máximo de 150 mg/24 horas.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
La nizatidina se puede administrar en una única dosis antes de acostarse o bien en dos dosis, una por la mañana otra por la noche. La nizatidina puede tomarse con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la nizatidina, a cualquier antihistamínico H2 o a cualquier otro de los componentes de este medicamento. Se han descrito casos de hipersensibilidad cruzada entre los distintos fármacos antihistamínicos H2, por lo que no deben utilizarse en pacientes que hayan descrito hipersensibilidad a cualquiera de ellos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene almidón de trigo con gluten. Los pacientes con [INTOLERANCIA A ALMIDON DE TRIGO] distinta de la enfermedad celíaca no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. Debido a que la eliminación renal es un mecanismo de eliminación de la nizatidina, la insuficiencia renal puede hacer que disminuya el aclaramiento de la misma, dando lugar a una acumulación. Pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr mayor de 50 ml/minuto), no precisan un reajuste posológico. En el resto de los pacientes, se deberá realizar un reajuste según se indica en la posología (Véase Posología y Forma de Administración).
[INSUFICIENCIA HEPATICA]. Aunque la farmacocinética de la nizatidina no se ve afectada significativamente en caso de insuficiencia hepática, este fármaco puede producir daño hepático, con aumentos de las transaminasas hepáticas de hasta 500 IU/L. Aunque una elevación de 3 veces el valor normal no es significativa, se recomienda controlar los niveles plasmáticos de las transaminasas durante el tratamiento. La suspensión temporal del tratamiento vuelve las transaminasas a sus valores normales.
– [CANCER DE ESTOMAGO], [CANCER DE ESOFAGO]. La nizatidina podría disminuir el dolor gástrico, enmascarando los síntomas del carcinoma gástrico o esofágico. Si el paciente experimenta antes o durante el tratamiento síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, deberá excluirse la presencia de enfermedad maligna del esófago o estómago, mediante gastroscopia y biopsia de las lesiones.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene almidón de trigo con gluten, lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes con [ENFERMEDAD CELIACA].

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– El tratamiento debe seguirse por el período de tiempo que haya dispuesto el médico, aunque los síntomas remitan.
– Se debe consultar al médico si al cabo de varios días de tratamiento, los síntomas continúan o empeoran, notificando especialmente síntomas como sensación de saciedad, debilidad o pérdida de peso injustificada.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Si el paciente experimenta síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, se deberá descartar la existencia de carcinoma esofágico o gástrico antes de administrar este medicamento.
– Se aconseja monitorizar los niveles de transaminasas hepáticas.

Interacciones

– Ácido acetilsalicílico. La nizatidina aumenta el pH gástrico, por lo que podría favorecer la absorción del ácido acetilsalicílico, pudiendo aparecer intoxicaciones. Cuando un paciente reciba dosis altas de ácido acetilsalicílico, se recomienda disminuir la posología.
– Antiácidos. La administración conjunta de hidróxido de aluminio y magnesio con nizatidina produjo una disminución del 12% en la absorción oral de la nizatidina. Se ha sugerido que el efecto podría estar asociado al aumento del pH por parte de los antiácidos, que podría aumentar el grado de ionización de la nizatidina. Se recomienda evitar la administración conjunta de antiácidos con nizatidina, separándola al menos una hora.
– Antifúngicos azólicos (itraconazol, ketoconazol). Los inhibidores de la secreción ácida podrían disminuir la absorción de antifúngicos, que necesitan un pH ácido para absorberse. Aunque se desconoce cómo afecta la nizatidina a la terapia antifúngica, se recomienda evitar el tratamiento conjunto con ambos fármacos o ingerir zumos cítricos (u otras bebidas de tipo ácido) en el momento de la administración del antifúngico azólico.

Análisis clínicos

– Fosfatasa alcalina. Aumento en sangre.
– Urobilinógeno. Falso positivo en orina usando Multistix®.
– Transaminasas (GOT, GPT, GGT). Aumento en sangre.

Embarazo

Categoría C de la FDA. La nizatidina atraviesa la placenta. En estudios con animales, utilizando dosis hasta 300 veces superiores a las humanas, se ha detectado una mayor frecuencia de abortos, de fetos muertos y de bajo peso al nacer. También se han observado malformaciones congénitas (daños cardiacos, espina bífida e hidrocefalia) en fetos de conejos tratados con 20 y 50 mg/kg/día, por vía intravenosa. Sin embargo, no se dispone de ensayos adecuados y bien controlados en humanos. Por lo tanto, se recomienda evitar su utilización a no ser que los beneficios superen los posibles riesgos.

Lactancia

La nizatidina es excretada por la leche en pequeña cantidad (0,1% de la dosis oral). Se desconocen los posibles efectos sobre el lactante, por lo que se recomienda evitar su administración o suspender la lactancia materna.

Niños

No se han realizado ensayos clínicos que avalen la eficacia y seguridad de la nizatidina en niños menores de 16 años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad. Sin embargo, se debe tener en cuenta que en ancianos es más frecuente la insuficiencia renal.

Reacciones adversas

Normalmente, la nizatidina suele ser bien tolerada. Sus reacciones adversas son leves y aparecen en muy raras ocasiones. Sólo en un 4.5% de los pacientes, se requiere la suspensión del tratamiento debido a los efectos secundarios de la nizatidina.
– Gastrointestinales: Es común (1-7%) la aparición de [DIARREA], [ESTREÑIMIENTO], [NAUSEAS] o [VOMITOS], [FLATULENCIA], [DISPEPSIA], [SEQUEDAD DE BOCA] o [ANOREXIA], si bien es cierto que estos efectos aparecieron con la misma frecuencia que con placebo.
– Hepáticas: Es infrecuente (<0.1) la aparición de daño renal con [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], de forma transitoria y reversible. Se han descrito casos de [HEPATITIS], acompañada o no con [ICTERICIA] y [COLESTASIS] reversible con [ICTERICIA COLESTATICA].
– Cardiovasculares: Se han dado casos puntuales de [TAQUICARDIA VENTRICULAR] asintomática.
– Neurológicas/psicológicas: Es frecuente que aparezca [CEFALEA] (hasta un 17%) y [MAREO] (5%), aunque no pueden ser atribuidos exclusivamente a la nizatidina. También es normal (3%) la aparición de [SOMNOLENCIA], [INSOMNIO], [ANSIEDAD] o [NERVIOSISMO]. Se han dado algunos casos de [CONFUSION] transitoria, que suele estar asociada sobre todo a pacientes gravemente enfermos o de edad avanzada.
– Hematológicas: Se han descrito casos raros (<0.1%) y reversibles de [ANEMIA] (0.2%) y [PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA]. Se ha dado un caso de [TROMBOPENIA] fatal en un paciente con historial de trombocitopenia producida por fármacos.
– Respiratorias: Han aparecido en ocasiones casos de [RINITIS], [FARINGITIS], [SINUSITIS] y [TOS].
– Endocrinas: Aunque no se han detectado efectos androgénicos para la nizatidina se han descrito casos puntuales de [GINECOMASTIA], [IMPOTENCIA SEXUAL] y [REDUCCION DE LA LIBIDO]. Sin embargo, no se sabe a ciencia cierta si estos efectos son debidos a la nizatidina, por lo que se recomienda suspender su administración para establecer la causa subyacente.
– Oftalmológicas: Se han descrito raros casos de [AMBLIOPIA].
– Analíticas: Muy raro (<0.1%) es el [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA].
– Alérgicas/dermatológicas: Es normal (1%) la aparición de [EXCESO DE SUDORACION]. Es más rara (0.5%) la presencia de [URTICARIA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO] o [DERMATITIS EXFOLIATIVA]. Se han dado también casos puntuales (<0.1%) de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], que cursa con [ESPASMO BRONQUIAL], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [EDEMA LARINGEO], [VASCULITIS] e incluso [ANAFILAXIA].

Sobredosis

Síntomas: Existe una experiencia muy limitada acerca de sobredosis con nizatidina. La sobredosis con nizatidina en animales dio lugar a un cuadro con síntomas colinérgicos, como lagrimeo, sialorrea, vómitos, miosis o diarrea.
Tratamiento: El tratamiento será sintomático y de soporte. También se podrá recurrir a inducir el vómito y/o realizar un lavado gástrico, con la administración de carbón activo, antes de que pasen 2 horas de la ingesta. La diálisis renal no parece producir beneficios debido a su gran distribución.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 46th Edition, 2005.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 50th Edition, 2005.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 59th Edition, 2005.
– Ficha técnica, nizatidina (Distaxid, Norgine Pharma, 2001).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.
– Side Effects of Drugs. Elsevier Science, Amsterdam. Annual 26, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Septiembre de 2003.