Acción y mecanismo

[ANTIVIRAL ANTI-HERPESVIRUS], profármaco del aciclovir, es el éster L-valina de aciclovir, nucleósido análogo de guanina. Valaciclovir es hidrolizado de forma rápida y casi completa en aciclovir y valina por el enzima valaciclovir hidrolasa.
El aciclovir es un antiviral de acción virostática. Actúa inhibiendo la síntesis celular de ADN viral, previa fosforilación en las células infectadas por el virus a su forma activa trifosfato.
La primera etapa de la fosforilación requiere la actividad de un enzima viral específica. En el caso del virus del Herpes simple, varicela-zoster y Epstein-Barr, este enzima es la timidina kinasa viral (TK), que se encuentra presente sólo en las células infectadas por el virus. La selectividad se mantiene en el citomegalovirus con la fosforilación, por lo menos parcialmente, siendo mediada por la fosfotransferasa producto del gen UL97. Esta necesidad de activación del aciclovir por un enzima viral específico viral explica su selectividad. El proceso de fosforilación se completa (conversión de mono a trifosfato) por kinasas celulares. Aciclovir trifosfato inhibe competitivamente la ADN polimerasa viral y la incorporación de este nucleósido análogo da como resultado la terminación obligada de la cadena, interrumpiendo la síntesis del ADN viral y bloqueando de esta forma la replicación viral
Actúa exclusivamente sobre virus ADN, especialmente Herpes simple, tipos 1 y 2, y varicela-zoster, citomegalovirus, virus Epstein-Barr y virus herpes humano 6.
Los ensayos clínicos realizados en el tratamiento del Herpes Zóster han demostrado que este medicamento reduce la duración del dolor asociado a Zóster que incluye el dolor agudo y la neuralgia post-herpética y acorta el tiempo durante el cual se forman nuevas lesiones.
La extensa monitorización de muestras tomadas de pacientes que recibían tratamiento o profilaxis con aciclovir, ha revelado que es extremadamente rara una reducción en la sensibilidad viral a aciclovir en individuos inmunocompetentes y solo se ha encontrado con escasa frecuencia en individuos gravemente inmunodeprimidos, como aquellos que han sido sometidos a transplantes de órganos sólidos o médula ósea, pacientes que recibían quimioterapia para procesos malignos y personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
La resistencia es normalmente debida a deficiencias fenotípicas de timidina kinasa lo que origina un virus con una profunda desventaja en el huésped natural. Se ha descrito con poca frecuencia una sensibilidad reducida a aciclovir como resultado de alteraciones, bien en la timidina kinasa del virus o bien en la ADN polimerasa. La virulencia de estas variantes se asemeja a la del virus tipo salvaje.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: tras la administración oral, valaciclovir se absorbe rápidamente y se transforma casi por completo en aciclovir y valina, probablemente por medio de la valaciclovir hidrolasa, enzima aislada del hígado humano. La biodisponibilidad oral es del 54%, y no se ve reducida por los alimentos. La biodisponibilidad de aciclovir a partir de 500 mg/12 h, es 2,6 veces la obtenida tras la administración de 200 mg cinco veces al día de aciclovir. El AUC diario de aciclovir tras la administración de 1 g/8 h es 2 veces mayor que la esperada con aciclovir oral 800 mg 5 veces al día. La Cmax media de aciclovir es de 2,2-5,7 mcg/ml, tras una dosis única de 250-1000 mg de valaciclovir y se produce a un tiempo medio de 1-1,5 h después de la dosis. Las Cmax de valaciclovir es sólo el 4% de los niveles de aciclovir, se produce a un tiempo medio de 30-60 min después de la dosis y no son cuantificables a las 3 h de administrada la dosis. Los perfiles farmacocinéticos de aciclovir y valaciclovir son semejantes después de la administración de dosis única y repetida.
– Distribución: el aciclovir es ampliamente distribuido por los tejidos y fluidos orgánicos, registrándose elevadas concentraciones en riñones, pulmones, corazón, hígado, cerebro, vagina y saliva. Difunde bien a través de la barrera meníngea (aun en ausencia de inflamación). Se une en un 15% a las proteínas plasmáticas.
– Metabolismo y eliminación: Se elimina mayoritariamente con la orina, fundamentalmente en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 3 h (20 horas en pacientes con insuficiencia renal grave).. Menos del 1% de la dosis administrada de valaciclovir se recupera en orina. Valaciclovir se elimina principalmente como aciclovir y el metabolito conocido de aciclovir, la 9-carboxi-metoximetil-guanina (CMMG), se elimina en orina. El 60% de la dosis es eliminable mediante hemodiálisis.

Indicaciones

– [HERPES ZOSTER]: tratamiento.
– [HERPES SIMPLE]: tratamiento y prevención (supresión) de las infecciones recurrentes por Herpes Simple.

Posología

– Adultos, oral:
*Herpes Zóster: 1 g/8 h, durante 7 días, iniciando el tratamiento en las primeras 72 h tras la aparición de las lesiones.
*Herpes simple: episodios iniciales, 500 mg/12 horas, durante 10 días. Para episodios recurrentes: 500 mg/12 horas, durante 5 días, comenzando el tratamiento durante el periodo prodromal o cuando aparezcan los primeros síntomas.
*Profilaxis (supresión) de infecciones por herpes simple: en pacientes inmunocompetentes, 500 mg/24 h. Para recurrencias frecuentes (10 o más por año) 250 mg/12 h. Pacientes inmunodeprimidos, 500 mg/12 h.
– Ancianos, oral: Dosis similar al adulto, excepto en aquellos que tengan alteración función renal. Mantener hidratación adecuada.
– Insuficiencia renal: ClCr 15-30 ml/min, 1 g/12 h (Herpes Zóster), no se requiere modificación en Herpes simple; ClCr < 15 ml/min y hemodiálisis, 1 g/24 h (Herpes Zóster), 500 mg/24 h (Tratamiento herpes simple y profilaxis en inmunodeprimidos), 250 mg/24 h (profilaxis herpes simple en inmunocompetentes). En hemodiálisis administrar la dosis tras la hemodiálisis.
– Insuficiencia hepática: los datos farmacocinéticos en pacientes con cirrosis avanzada, (función hepática sintética alterada y evidencia de codo portal-sistémico) no indican la necesidad de un ajuste de dosis; no obstante la experiencia clínica es limitada. No se recomiendan ajustes de dosis en pacientes con cirrosis leve o moderada (función hepática sintética mantenida).

Contraindicaciones

– Pacientes alérgicos al valaciclovir o aciclovir o a cualquier otro componente.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: Es eliminado por la orina, por lo que podría acumularse en el organismo. Por ello es preciso reajustar la dosis de acuerdo al grado funcional renal. Los pacientes con antecedentes de alteración renal también tienen mayor riesgo de desarrollar efectos adversos de tipo neurológico.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] severa: El metabolismo de valciclovir a aciclovir puede verse afectado, y podría ser necesario un control de la dosificación.

Advertencias/consejos

El paciente debe evitar los contactos sexuales si presenta lesiones herpéticas visibles, aunque esté bajo tratamiento. El tratamiento oral no elimina las formas latentes de virus herpéticos.

Interacciones

– Cimetidina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de las concentraciones plasmáticas (83%) de valaciclovir, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad.
– Probenecid: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de las concentraciones plasmáticas (23%) y disminución del aclaramiento (33%) de aciclovir, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por potenciación de la transformación a partir del valaciclovir.

Análisis clínicos

Este medicamento puede interferir con la determinación analítica en sangre de nitrógeno uréico y creatinina.

Embarazo

Categoría B de la FDA. El valaciclovir es un profármaco del aciclovir. Valaciclovir no fue teratógeno en ratas o conejos. La administración sc de aciclovir en ensayos internacionalmente aceptados no produjo efectos teratógenos en conejos o ratas. En estudios adicionales en rata, se observaron anormalidades fetales (en cabeza y rabo) a dosis sc que produjeron niveles plasmáticos de 100 mcl/ml y toxicidad materna.El aciclovir atraviesa la placenta humana. No existen estudios adecuados y bien controlados en humanos. No obstante, no se han registrado efectos adversos en el feto o recién nacido atribuibles al aciclovir. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Algunos clínicos recomiendan el uso de aciclovir oral o parenteral para el tratamiento de embarazadas con varicela asociada a enfermedad cutánea extensiva, fiebre alta o síntomas sistémicos (se desconoce si la administración de aciclovir a la embarazada previene el síndrome de varicela congénita en el neonato). Algunos expertos afirman que el tratamiento parenteral con aciclovir no debe usarse para episodios de herpes genital recurrente o como terapia supresiva de episodios recurrentes en embarazadas, sin embargo, sí está indicado para el tratamiento de infecciones maternas por el virus del herpes simple con riesgo para la vida de la madre (p. ej. infecciones diseminadas que incluyen encefalitis, pneumonitis o hepatitis).

Lactancia

No hay experiencia con valaciclovir. No obstante, el aciclovir se concentra en leche materna, alcanzando concentraciones que exceden las séricas maternas. Dado que el aciclovir se ha usado para tratar infecciones por herpes virus en el neonato, y debido a la ausencia de efectos adversos en lactantes expuestos, la Academia Americana de Pediatría considera el uso de aciclovir compatible con la lactancia materna. No obstante, se recomienda precaución en su uso.

Niños

No hay estudios adecuados y bién controlados con valaciclovir. Uso no recomendado.

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad. En ancianos con insuficiencia renal, la dosis y la frecuencia de la administración de valaciclovir deben ajustarse según el grado de incapacidad funcional.

Reacciones adversas

Se han registrado las siguientes reacciones adversas:
– Reacciones gastrointestinales: [NAUSEAS], [DOLOR ABDOMINAL], [VOMITOS] y [DIARREA].
– Reacciones hematológicas: casos raros de [TROMBOPENIA].
– Reacciones de hipersensibilidad y cutáneas: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] incluyendo [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [URTICARIA], [PRURITO] y raramente [DISNEA], [ANGIOEDEMA] y [ANAFILAXIA].
– Efectos renales: casos raros de [INSUFICIENCIA RENAL].
– Efectos hepáticos: casos raros de [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] reversibles, ocasionalmente descritos como [HEPATITIS].
– Efectos neurológicos: [CEFALEA]. Raramente, casos de reacciones neurológicas reversibles como [MAREO], [CONFUSION], [ALUCINACIONES], [PERDIDA DE CONSCIENCIA] y muy raramente [COMA]. Estos acontecimientos se observan generalmente en pacientes con alteración renal o con otros factores predisponentes.
– Otros: En pacientes gravemente inmunocomprometidos: existen informes de insuficiencia renal, [ANEMIA HEMOLITICA] microangiopática y [TROMBOPENIA] (a veces en combinación) en pacientes gravemente inmunodeprimidos recibiendo dosis altas (8 g diarios) de valaciclovir durante períodos prolongados de tiempo en los ensayos clínicos. Estos hallazgos se han observado en pacientes no tratados con valaciclovir que presentan las mismas condiciones subyacentes o concurrente

Sobredosis

Se dispone de datos limitados de sobredosis. Sin embargo, pacientes que han ingerido sobredosis únicas de hasta 20g de aciclovir, el cual solo se absorbe parcialmente en el tracto gastrointestinal, normalmente no presentan efectos tóxicos. Se han asociado sobredosis repetidas accidentales de aciclovir por vía oral durante varios días con efectos gastrointestinales (como náuseas y vómitos) y efectos neurológicos (dolor de cabeza y confusión). Sobredosis de aciclovir por vía iv condujeron a elevaciones de la creatinina sérica y consecuente fallo renal. Se han descrito efectos neurológicos, incluyendo confusión, alucinaciones, agitación, convulsiones y coma, asociados con la sobredosificación por vía iv.
A los pacientes se les deben observar de cerca los signos de toxicidad. La hemodiálisis aumenta significativamente la eliminación del aciclovir de la sangre, y puede, por tanto, considerarse como una opción de tratamiento en el caso de sobredosis sintomática.

Referencias bibliográficas

-AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
-British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
-Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
-Ficha técnica, nombre del valaciclovir ( 2002).
-Micromedex.
-PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
-United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Septiembre 2003