Acción y mecanismo

El proteasoma es un complejo enzimático que se encuentra en todas las células y que desempeña un papel importante en la degradación de las proteínas, en la regulación del ciclo celular y en la expresión génica
Bortezomib es un inhibidor de la actividad quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamífero. El proteasoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteasoma desempeña un papel esencial en la secuencia del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasia en el interior de las células. La inhibición del proteasoma 26S evita esta proteolisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.
El bortezomib es muy selectivo para el proteasoma. En concentraciones de 10 µM, no inhibe los receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteasoma es 1500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida.
La inhibición del proteasoma por el bortezomib es reversible, afectando de varias maneras a las células neoplásicas, como por ejemplo mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del Factor nuclear kappa B ( NF-kB). La inhibición del proteasoma provoca detención del ciclo celular y de la apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, el bortezomib altera la capacidad de las células mielomastosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea.
Los experimentos realizados demuestran que el bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos proapoptóticos de la inhibición del proteasoma que las células normales. El bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple.

Farmacocinética

Después de una inyección iv única, las concentraciones plasmáticas de bortezomib descienden según un patrón bifásico, caracterizado por una fase de distribución rápida, seguida de una fase de eliminación terminal más prolongada. La fase de distribución rápida tiene una semivida inferior a 10 min. En los seres humanos, la eliminación terminal del bortezomib tiene una semivida que oscila entre 5-15 h. La exposición al bortezomib parece ser proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 1,45-2,0 mg/m2, observándose aumentos proporcionales a las dosis entre 1-1,3 mg/m2. En un grupo de pacientes, con tumores sólidos (nº = 17), tratados con bortezomib y gemcitabina, la eliminación terminal media del bortezomib después de la primera dosis (1,0 mg/m2) fue de 5,45 h, y la AUC media de 30,1 h x ng/ml.
Tras dosis múltiples de bortezomib, se observa un descenso del aclaramiento que origina el correspondiente aumento de la semivida de eliminación terminal y de la AUC. La administración repetida no tiene efecto en la cinética inicial de distribución del bortezomib, por lo que no se observan cambios de la Cmáx calculada ni de la semivida de distribución. En los pacientes con tumores sólidos, la semivida de eliminación terminal media aumentó de 5,45 h a 19,7 h, y la AUC se elevó de 30,1 h*ng/ml a 54,0 h*ng/ml tras la primera y la tercera dosis del primer ciclo, respectivamente.
En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01-1,0 /ml, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9 %. El porcentaje de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración.
Las vias de eliminación del bortezomib no han sido evaluadas in vivo. In vitro, CYP3A4 y CYP2C19 son las principales enzimas responsables del metabolismo del bortezomib. En la orina, sólo se recuperó una pequeña cantidad del fármaco original, y ni en la bilis ni en las heces apareció fármaco intacto alguno.

Indicaciones

– [MIELOMA MULTIPLE]: tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos.

Posología

– Dosis inicial: 1,3 mg/m2, dos veces a la semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguidos de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas.
– Mantenimiento: en pacientes que presenten una respuesta completa confirmada, se aconseja la administración de 2 ciclos adicionales después de la confirmación. También se recomienda que los pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento. En la actualidad, los datos relativos a la repetición del tratamiento con este medicamento son limitados.
– Ajustes recomendados de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento: el tratamiento deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o de toxicidad hematológica de grado 4, excluida la neuropatía. Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con una reducción de dosis del 25 % (1,3 mg/m2 deben reducirse a 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 debe reducirse a 0,7 mg/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá considerarse la suspensión del tratamiento, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos. En los pacientes que presenten dolor neuropático o neuropatía periférica relacionados con el tratamiento, se adoptarán las medidas expuestas a continuación. Los pacientes con neuropatía severa preexistente, sólo podrán ser tratados con este medicamento tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.
– Modificaciones de la posología recomendadas en caso de dolor neuropático o neuropatía sensorial periférica relacionados con el tratamiento: Gravedad de la neuropatía periférica de grado 1 sin dolor, no es necesario reducir la dosis; gravedad grado 1 con dolor o gravedad grado 2, reducir a 1 mg/m2; gravedad grado 2 con dolor o gravedad grado 3, interrumpir el tratamiento hasta la resolución de los síntomas de toxicidad. Cuando la toxicidad desaparezca, reiniciar la administración del medicamento a dosis reducida de 0,7 mg/m2 y modificar la pauta de tratamiento a una administración a la semana. Si la toxicidad es de grado 4, se suspenderá el tratamiento.
– Insuficiencia renal: no se han hecho estudios formales sobre el uso de este medicamento en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con afectación de la función renal deberán ser objeto de una vigilancia estricta, especialmente, si el ClCr es < o = a 30 ml/min, y debería considerarse una reducción de la dosis.
– Insuficiencia hepática: no se han realizado estudios sobre el uso de este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática importante podría repercutir en la eliminación de bortezomib e incrementar las probabilidades de interacciones con otros medicamentos. Los pacientes con insuficiencia hepática
deberán ser tratados con extrema precaución y debería considerarse una reducción de la dosis.
– Normas para la correcta administración: la solución reconstituida se administra en un bolo iv de 3-5 segundos a través de un catéter iv central o periférico, seguido de lavado con 9 mg/ml (0,9 %) de solución de ClNa para inyectables.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a bortezomib, al boro o a alguno de los excipientes.
– Insuficiencia hepática severa.

Precauciones

– [ESTREÑIMIENTO]: se han notificado casos de íleo, por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados.
– [TROMBOPENIA], [HEMORRAGIA]: en pacientes con mieloma avanzado y trombocitopenia de moderada a severa (recuento de plaquetas < 50.000/µl) y factores de riesgo de hemorragia, se deben sopesar cuidadosamente los beneficios potenciales del tratamiento frente a los riesgos. Se aconseja interrumpir transitoriamente el tratamiento en caso de toxicidad hematológica de grado 4. El tratamiento puede reiniciarse con dosis más bajas una vez resuelta la toxicidad. Pueden administrarse transfusiones de plaquetas o eritrocitos así como factores de crecimiento para el tratamiento de la toxicidad hematológica. Debe considerarse la conveniencia de las transfusiones profilácticas de plaquetas en los pacientes trombocitopenicos con alto riesgo de hemorragia. Los pacientes que han experimentado, durante el tratamiento, acontecimientos hemorrágicos con riesgo de muerte o que hayan puesto en peligro su vida, tienen mayor riesgo de sufrir hemorragias posteriores, por lo tanto, las ventajas de seguir con el tratamiento deben ser sopesadas cuidadosamente con respecto al riesgo.
– [NEUROPATIA PERIFERICA]: el tratamiento se ha asociado con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele ser fundamentalmente sensitiva, aunque también se han descrito algunos casos raros de neuropatía mixta sensitivomotora. Los pacientes con síntomas ó signos previos de neuropatía periférica, pueden experimentar empeoramiento durante el tratamiento. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5. Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesias, molestias o dolor neuropático. En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, puede estar indicada la modificación de las dosis y la pauta del medicamento. La neuropatía
se ha tratado con medidas de soporte y otros tratamientos. Es preciso usar con precaución medicamentos asociados a neuropatía, sobre todo otros quimioterápicos. Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y estreñimiento intenso con íleo. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.
– [CONVULSIONES]: En pacientes sin historial anterior de convulsiones ó de epilepsia, se han notificado convulsiones de forma poco frecuentes. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo de convulsiones.
– [SINCOPE], [DESHIDRATACION]: el tratamiento se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento, no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento, aunque la mitad de ellos padecía hipertensión inicialmente y una tercera parte presentaba signos de neuropatía periférica. La mayoría de los pacientes precisaron tratamiento farmacológico. Una minoría experimentó episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la infusión en bolo del medicamento y la aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunque podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo que podría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como, por ejemplo, una neuropatía diabética. Se aconseja precaución en pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con el desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos, rehidratación o administración de mineralocorticoides. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA]: durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva. La retención de fluidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: se ha demostrado una mayor incidencia de efectos adversos graves en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, en comparación con los que tienen una función renal normal. Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Debe someterse a una
vigilancia estricta a estos pacientes, y considerarse la reducción de dosis.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: deben extremarse las precauciones durante el tratamiento de los pacientes con insuficiencia hepática y deberá considerarse una reducción de la dosis.
– [AMILOIDOSIS]: se desconoce el impacto de la inhibición del proteosoma por el bortezomib en trastornos asociados con la acumulación de proteínas, tales como la amiloidosis. Se aconseja precaución en estos pacientes.
– Síndrome de lisis tumoral: el bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o en período de lactancia.
– Los hombres y mujeres deben asegurarse de tomar precauciones anticonceptivas mientras reciban este medicamente y durante 3 meses desupués del tratamiento.
– Este medicamento no debe ser utilizado o necesita una precaución especial en pacientes con ciertas patologias (problemas de hígado, de riñón o de corazón; número bajo de glóbulos rojos, plaquetas o glóbulos blancos; diarrea o vómitos; desmayos, mareos o aturdimiento; hormigueo o entumecimiento de manos y pies; hemorragias, etc). Si presenta alguna enfermedad subyacente consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento.
– Se recomienda que informe a su médico o farmacéutico sobre todos los medicamenteos que esté tomando, ya sean recetados o de venta libre.
– Se recomienda no conducir ni trabajar con maquinaria peligrosa en el caso de que sufra mareos, cansancio, desmayo o visión borrorsa. Incluso si no se sienten esos efectos, se recomienda precaución.
– Antes de la administración de este medicamento, su médico le someterá a una exploración y recogerá su historia clínica. Asimismo, se le tomarán muestras de sangre para análisis antes y durante el tratamiento.
– Este tratamiento se le administrará en un servicio especializado bajo la supervisión de un médico experto.
– La dosis a utilizar se calculará a partir de su talla y peso.
– Este medicamento se administra mediante inyección en una vena durante 3-5 minutos.
– El médico podría modificar la dosis durante el tratamiento y decidirá el número total de ciclos que usted necesita según su respuesta al tratamiento.
– Este medicamento puede producir un efecto que puede llegar a ser grave que se denomina neuropatía periférica. Si usted sufre síntomas como sensación de quemazón, sensibilidad excesiva y dolorosa o falta de sensibilidad, hormigueo, adormecimiento o ardor, o dolor en ausencia de estímulo doloroso, acuda inmediatamente a su médico.
– En caso de aturdimiento, mareos o lipotimias, deberá acudir inmediatamente a su médico.
– No conservar a temperatura mayor a 30ºC, manteniendo el envase en la caja para protegerlo de la luz.
– No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el vial y el envase.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El tratamiento debe instaurarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y con
experiencia en el uso de quimioterápicos.
– La solución reconstituida, se puede conservar durante 8 h a 25ºC en el vial original y/o una jeringuilla antes de la administración, con un máximo de 3 h en la jeringuilla.
– Al ser un agente citotóxico, se deberá tener cuidado especial en la manipulación y preparación uitlizando guantes y otras vestimentas protectora.
– Se deberá utilizar una técnica aséptica durante su manipulación.
– Antes de la administración se inspeccionara visualmente la solución para descartar la presencia de partículas y decoloración. Si se observa cualquier decoloración o partícula el producto debe desecharse.
– El vial es para un solo uso, y la solucón sobrante debe desecharse según los requerimientos locales.

Interacciones

No se han hecho estudios formales de interacciones farmacológicas con bortezomib. Los estudios in vitro indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7 %) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento de CYP2D6 modifique la disponibilidad general del fármaco.
Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con este medicamento, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos.

Análisis clínicos

Durante el tratamiento, se debe vigilar frecuentemente un hemograma completo, incluido el recuento de plaquetas.

Embarazo

En estudios no clínicos, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario de ratas y conejos con las dosis máximas toleradas maternas. No se han efectuado estudios en animales para establecer su influencia en el parto y el desarrollo posnatal. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de este medicamento en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento en mujeres embarazadas sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda que los hombres y las mujeres, con capacidad de tener hijos, utilicen medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la terapia. Si se decide usar este medicamento durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este fármaco, necesitará ser informada de los posibles riesgos para el feto.

Lactancia

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Dada la posibilidad de efectos adversos graves en los lactantes alimentados al pecho por madres tratadas, se desaconsejará la lactancia materna durante el uso de este medicamento.

Niños

No se ha estudiado bortezomib en niños ni adolescentes. Por tanto, no se recomienda su uso en menores de 18 años.

Ancianos

No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la posología en los ancianos.

Efectos sobre la conducción

Bortezomib puede tener una influencia moderada en la capacidad de conducir y de utilizar máquinas. Bortezomib puede producir fatiga, mareos, síncope, hipotensión postural/ortostática o visión borrosa. Por tanto, los pacientes deben tener precaución durante la conducción o el manejo de máquinas.

Reacciones adversas

Los investigadores consideraron los siguientes efectos secundarios como al menos probablemente o posiblemente relacionados con bortezomib, durante la realización de cinco estudios en fase II no comparativos y un ensayo comparativo en fase III de bortezomib versus dexametasona, en 663 pacientes con mieloma múltiple refractario o con recaída, de los cuales 331 recibieron bortezomib en monoterapia. La base de datos de seguridad comprende datos de pacientes con mieloma múltiple o leucemia linfocítica de célula B (LLC). Los pacientes fueron tratados con bortezomib en monoterapia, o en combinación con dexametasona.
A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificados por órganos y sistemas y por frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (> ó =1/10); frecuente (> ó = 1/100, < 1/10); poco frecuente (> ó = 1/1.000, < 1/100); raro (> ó = 1/10.000, < 1/1.000); muy raro (< 1/10.000), incluyendo casos aislados.
Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan por orden decreciente de gravedad:
– Infecciones e infestaciones: Frecuentes: [HERPES ZOSTER], [NEUMONIA], [BRONQUITIS], [SINUSITIS], [RINOFARINGITIS], [HERPES SIMPLE]. Poco frecuentes: [SEPSIS], [BACTERIEMIA], [NEUMONIA NEUMOCOCICA], [BRONCONEUMONIA], [INFECCIONES RESPIRATORIAS] del tracto superior e inferior, infección relacionada con el catéter, infección pleural, [INFECCION POR HAEMOPHILUS INFLUENZAE], [INFECCION POR CITOMEGALOVIRUS], [GRIPE], [MONONUCLEOSIS INFECCIOSA], [VARICELA], [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO], [GASTROENTERITIS], [CANDIDIASIS ORAL], [MICOSIS SISTEMICAS], [NEURALGIA POSTHERPETICA], [BLEFARITIS].
– Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): Poco frecuentes: síndrome de lisis tumoral.
– Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy frecuentes: [TROMBOPENIA], [NEUTROPENIA], anemia. Frecuentes: [LEUCOPENIA], [LINFOCITOPENIA]. Poco frecuentes: [PANCITOPENIA], neutropenia febril, [ANEMIA HEMOLITICA], [PURPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA], [LINFADENOPATIA].
– Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos.
– Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: [SINDROME DE SECRECION INADECUADA DE ADH].
– Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: [ANOREXIA].
– Frecuentes: [DESHIDRATACION], [HIPOPOTASEMIA], [HIPERGLUCEMIA]. Poco frecuentes: [HIPERPOTASEMIA] , [CAQUEXIA] , [HIPERCALCEMIA], [HIPOCALCEMIA], [HIPERNATREMIA], [HIPONATREMIA], [HIPOGLUCEMIA],[HIPERURICEMIA], [DEFICIT DE VITAMINA B12], [AUMENTO DEL APETITO],[HIPOMAGNESEMIA], [HIPOFOSFATEMIA].
– Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: [CONFUSION] , [DEPRESION], [INSOMNIO], [ANSIEDAD]. Poco frecuentes: [AGITACION], [DELIRIO], [ALUCINACIONES], desasosiego, [CICLOTIMIA], cambios del estado mental, trastorno del sueño, [IRRITABILIDAD], sueños anormales.
– Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: [NEUROPATIA PERIFERICA], neuropatía periférica sensitiva, [PARESTESIA], [CEFALEA]. Frecuentes: [SINDROME DE GUILLAIN-BARRE], empeoramiento de neuropatía periférica, [MAREO] (excluyendo vértigo), [TRASTORNOS DEL GUSTO], [DISESTESIA], hipoestesia, [TEMBLOR]. Poco frecuentes: paraplejia, [HEMORRAGIA INTRACRANEAL], [HEMORRAGIA SUBARACNOIDEA], [CONVULSIONES], neuropatía periférica motora, [SINCOPE], [PARESIA], [SINDROME DEFICITARIO DE LA ATENCION], actividad aumentada, [AGEUSIA], [SOMNOLENCIA], [MIGRAÑA], [ALTERACIONES COGNITIVAS], movimientos irregulares, mareo postural, [CIATICA], mononeuropatía,[ALTERACIONES DEL LENGUAJE], [SINDROME DE PIERNAS INQUIETAS].
– Trastornos oculares: Frecuentes: [VISION BORROSA], [DOLOR OCULAR]. Poco frecuentes: [HEMORRAGIA RETINIANA],[TRASTORNOS DE LA VISION], [SEQUEDAD DE OJOS], [CONJUNTIVITIS],[FOTOFOBIA], [IRRITACION OCULAR], [LAGRIMEO], [OJO ROJO], hinchazón de ojo.
– Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: [VERTIGO]. Poco frecuentes: [SORDERA], [TINNITUS], [SORDERA], deterioro de la audición.
– Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: [FALLO CARDIACO], [SHOCK CARDIOGENICO], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], angina de pecho, [ANGINA INESTABLE], desarrollo o exacerbación de la [INSUFICIENCIA CARDIACA], hipocinesia ventricular, [EDEMA PULMONAR], detención de seno,[BLOQUEO CARDIACO], bloqueo auriculoventricular completo, taquicardia, [TAQUICARDIA SINUSAL], [TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR], arritmia, [FIBRILACION AURICULAR], [PALPITACIONES]. Raros: Disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda de nuevo comienzo.
– Trastornos vasculares: Frecuentes: hipotensión, [HIPOTENSION ORTOSTATICA] y postural, [FLEBITIS], [HEMATOMA], [HIPERTENSION ARTERIAL]. Poco frecuentes: [HEMORRAGIA CEREBRAL], [VASCULITIS] , [ICTUS] , [HIPERTENSION PULMONAR], [PETEQUIAS], [EQUIMOSIS], [PURPURA], decoloración venosa, dilatación venosa, hemorragia de herida, [RUBORIZACION], [SOFOCOS].
– Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy Frecuentes: [DISNEA]. Frecuentes: disnea de esfuerzo, [EPISTAXIS], [RINORREA]. Poco frecuentes: parada respiratoria, [HIPOXIA], congestión pulmonar, [DERRAME PLEURAL], [ASMA], [ALCALOSIS RESPIRATORIA], [TAQUIPNEA], [SIBILANCIAS], [CONGESTION NASAL], [RONQUERA], [RINITIS],[HIPERVENTILACION], [ORTOPNEA], [DOLOR PRECORDIAL], [MASTALGIA], tirantez de garganta, [TOS PRODUCTIVA].
– Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: [VOMITOS], [DIARREA], [NAUSEAS], [ESTREÑIMIENTO]. Frecuentes: [DOLOR ABDOMINAL], [ESTOMATITIS], [DISPEPSIA], heces sueltas, dolor abdominal alto, [FLATULENCIA], [DISTENSION ABDOMINAL], [HIPO], [ULCERA BUCAL], dolor faringolaríngeo, [SEQUEDAD DE BOCA]. Poco frecuentes: [PANCREATITIS AGUDA], [ILEO PARALITICO], [COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA], colitis, [HEMATEMESIS], diarrea hemorrágica, [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL], [HEMORRAGIA RECTAL], [GASTROENTERITIS], [DISFAGIA], molestias abdominales, [FLATULENCIA], trastorno de la motilidad gastrointestinal, dolor bucal, [ARCADA], cambios en hábitos intestinales, dolor esplénico, [ESOFAGITIS], [GASTRITIS], trastorno de [REFLUJO GASTROESOFAGICO], dolor gastrointestinal, [GASTRALGIA], [HEMORRAGIA GINGIVAL], dolor gingival, [HERNIA DE HIATO],[SINDROME DE INTESTINO IRRITABLE], petequias en la mucosa oral, [HIPERSALIVACION], lengua sucia, decoloración de la lengua, [IMPACTACION FECAL].
– Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: [HEPATITIS], hemorragia hepática, [HIPOPROTEINEMIA], [HIPERBILIRRUBINEMIA].
– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy frecuentes: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Frecuentes: edema periorbital, [URTICARIA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] pruriginoso, [PRURITO], [ERITEMA], [EXCESO DE SUDORACION], [ICTIOSIS], eccema. Poco frecuentes: exantema vascular, exantema eritematoso, [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [CONTUSION], prurito generalizado, [MACULAS], [PAPULAS], [PSORIASIS], exantema generalizado, [EDEMA PALPEBRAL], edema facial, [DERMATITIS], [ALOPECIA], trastorno de las uñas, [VITILIGO], dermatitis atópica, alteración de la textura del pelo, exantema caliente, sudores nocturnos, dolor a la presión, [ICTIOSIS], [NODULOS] cutáneos.
– Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy frecuentes: . Frecuentes:[MIASTENIA], dolor musculoesquelético, [DOLOR DE LAS EXTREMIDADES], [CALAMBRES MUSCULARES], [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [DOLOR OSEO], dolor de espalda, tumefacción periférica. Poco frecuentes: [ESPASMO MUSCULAR], contracciones musculares o sensación de pesadez, [RIGIDEZ MUSCULAR], tumefacción articular,[RIGIDEZ ARTICULAR], dolor en los glúteos, hinchazón, dolor de mandíbula.
– Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: [INSUFICIENCIA RENAL], [DISURIA]. Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda, [OLIGURIA], [COLICO NEFRITICO], [HEMATURIA], [PROTEINURIA], [RETENCION URINARIA], dificultad para la micción, dolor en el flanco, [INCONTINENCIA URINARIA], [MICCION IMPERIOSA].
– Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes: dolor testicular, [DISFUNCION ERECTIL].
– Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: [ASTENIA], [FIEBRE]. Frecuentes: [ASTENIA], debilidad, [LETARGO], rigidez, [MALESTAR GENERAL], síndrome pseudogripal, [EDEMA MALEOLAR], [DOLOR PRECORDIAL], dolor, edema. Poco frecuentes: caídas, [HEMORRAGIA MUCOSAL], [MUCOSITIS], [NEURALGIA], flebitis en el lugar de la inyección, inflamación por extravasación, hipersensibilidad a la exploración, eritema en el lugar de inyección, [ESCALOFRIOS], sensación de [OPRESION TORACICA], dolor inguinal con malestar torácico, tirantez torácica.
– Hallazgos en las pruebas complementarias: Frecuentes: [PERDIDA DE PESO], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LACTATO DESHIDROGENASA]. Poco frecuentes: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], elevación de la alanina aminotransferasa, elevación de la aspartato aminotransferasa, elevación de la bilirrubina, [HIPERFOSFATEMIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO], [INCREMENTO DE GAMMA – GLUTAMIL – TRANSFERASA],[AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS], alteración inespecífica de las pruebas de función hepática, descenso del recuento eritrocitario, descenso del recuento de glóbulos blancos, descenso del bicarbonato sérico, ritmo irregular del corazón, [PROTEINA C REACTIVA, POSITIVO], [HIPOFOSFATEMIA], [AUMENTO DE PESO].
– Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Poco frecuentes: complicaciones relacionadas con el catéter, dolor post-procedimiento, hemorragia post procedimiento, [QUEMADURAS].
– Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos. Se han notificado infrecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacciones del tipo [ENFERMEDAD DEL SUERO], [POLIARTRITIS] con exantema y [GLOMERULONEFRITIS] proliferativa.
EXPERIENCIA POST-COMERCIALIZACIÓN: Se enumeran las reacciones adversas clínicamente significativas que han sido notificadas durante el empleo de bortezomib después de la aprobación, y no fueron notificadas en los ensayos clínicos. No se conoce su frecuencia
– Trastornos del sistema nervioso: [ENCEFALOPATIA] .
– Trastornos cardíacos Taponamiento cardíaco.
– Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: [NEUMONITIS], [NEUMONIA INTERSTICIAL], [SINDROME DE DISTRES RESPIRATORIO DEL ADULTO].
– Trastornos gastrointestinales: colitis isquémica.
– Trastornos hepatobiliares: [INSUFICIENCIA HEPATICA].

Sobredosis

En los ensayos clínicos, no se notificaron casos de sobredosis con bortezomib. Se han administrado dosis de bortezomib de hasta 2,0 mg/m2 a personas adultas. Los resultados de los estudios, no clínicos, farmacológicos de seguridad cardiovascular, sugieren que las dosis iv causantes de mortalidad aguda van acompañadas de alteraciones del control de la temperatura corporal relacionadas con cambios paralelos de la frecuencia cardíaca y, en última instancia, hipotensión terminal. Estos efectos mejoraron manteniendo la temperatura corporal y aplicando las medidas habituales de soporte.
En caso de sobredosis, hay que vigilar a los pacientes y adoptar las medidas de soporte apropiadas para mantener la temperatura corporal, la presión arterial y evitar la deshidratación.

Periodo de validez

Solución reconstituida: 8 horas.

Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.
Mantener en el embalaje original para protegerlo de la luz.
La solución reconstituida debe ser usada inmediatamente después de la preparación. Si no es así, en los tiempos de conservación y las condiciones antes del uso recomendadas, la responsabilidad es del usuario. Sin embargo, la estabilidad química y física de la solución reconstituida, durante la utilización ha sido demostrada durante un período de 8 h a 25ºC conservada en el vial original y/o una jeringuilla antes de la administración, con un máximo de 3 h en la jeringuilla.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Vial para un solo uso.
Bortezomib es un fármaco citotóxico. Por lo tanto, al igual que otros productos potencialmente tóxicos, debe manipularse y prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel.
Puesto que este medicamento carece de conservantes, se aconseja seguir una técnica aséptica estricta durante su manipulación.
Este medicamento se suministra como éster bórico de manitol, en forma de polvo liofilizado. Tras su reconstitución, el éster de manitol se encuentra en equilibrio con el producto de su hidrólisis, el ácido bórico monomérico.
Una vez reconstituido, cada vial produce una solución de 1 mg/ml. Cada vial debe reconstituirse con 3,5 ml de solución de ClNa para inyección a 9 mg/ml (0,9 %). La disolución se produce en menos de 2 min.
La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final oscila entre 4 y 7. La solución debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de partículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, el producto reconstituido debe desecharse.
Los productos o residuos no utilizados deben desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Noviembre 2004.