Acción y mecanismo

Analgésico, antiinflamatorio y antipirético, inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, la COX-1 y la COX-2. La COX-1 se expresa constitutivamente en ciertos tejidos incluyendo estómago, intestinos, riñones, y en las plaquetas; por el contrario, la COX-2 se expresa constitutivamente en un número limitado de tejidos, incluyendo el cerebro, el riñón, y aparato reproductor. Se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma de la enzima que resulta inducida por los estímulos proinflamatorios, y ha sido propuesta como principal responsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La evidencia sugiere que la COX-2 interviene en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterioso, y en las funciones del sistema nervioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor, función cognoscitiva). La COX-2 puede intervenir en la cicatrización de la úlcera en animales de experimentación y, aunque se ha identificado en los tejidos que rodean las úlceras gástricas en el hombre, no se ha establecido su relevancia en la cicatrización de las úlceras en seres humanos.
Rofecoxib produjo una inhibición de la COX-2 dosis-dependiente con dosis diarias de 12,5 mg y 25 mg inhibiendo la COX-2 en ~70% y del 95% a dosis diarias de 375 mg y una dosis única de 1.000 mg. No hubo inhibición de la COX-1 relacionada con la dosis en comparación con placebo. Rofecoxib no inhibió la síntesis gástrica de prostaglandinas y no tuvo efecto sobre la función plaquetaria.

Farmacocinética

Vía oral: La biodisponibilidad oral es del 93 %. La concentración plasmática máxima (Cmax = 0,305 µg/ml) se observó aproximadamente entre las 2 a 4 horas (Tmáx) de 25 mg/día. Los alimentos no afecta a la farmacocinética de rofecoxib. Su grado de unión a proteínas plasmáticas es 85%. El volumen de distribución (Vdss) es de unos 100 litros (aproximadamente 1,55 l/kg). Rofecoxib atraviesa la placenta en ratas y conejos, y la barrera hematoencefálica en ratas. Rofecoxib es intensamente metabolizado en el hígado, de forma que el 1% de una dosis se elimina con la orina en forma inalterada. La principal vía metabólica es la reducción hepática, para producir cis- y trans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos). Los metabolitos carecen de efectos inhibidores de la COX-2. Se elimina el 72 % con la orina, y el 14 % en heces. Las concentraciones de rofecoxib alcanzan el estado de equilibrio en un plazo de 4 días tras la administración de una dosis única diaria de 25 mg. La semivida de eliminación es de 17 horas. Se calcula que el aclaramiento plasmático es de unos 120 ml/min para una dosis de 25 mg.
La farmacocinética en los ancianos (65 años de edad o más) es similar a la de personas jóvenes. La exposición sistémica es ( 30 % mayor en los ancianos que en los jóvenes.
– Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh) tuvieron un ABC medio aproximadamente un 69 % mayor que los sujetos sanos que recibieron la misma dosis. No hay datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación > 9 en la clasificación de Child-Pugh).
– Insuficiencia renal: la farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal en fase terminal tratados con hemodiálisis no fue significativamente diferente de la correspondiente a sujetos sanos. La hemodiálisis no contribuyó significativamente a la eliminación.

Indicaciones

– [ARTROSIS]: Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis.
– [ARTRITIS REUMATOIDE]: Alivio sintomático en el tratamiento de la artritis reumatoide en adultos.

Posología

Adultos, oral:
* Artrosis: inicialmente, 12,5 mg/24 h. Algunos pacientes pueden obtener beneficio adicional aumentando la dosis a 25 mg/24 h. Dosis máxima aconsejada, 25 mg/24 h. Dosis superiores a 25 mg/día, aumentan el riesgo de síntomas gastrointestinales, edema, hipertensión y alteraciones cardiacas.
* Artritis reumatoide: 25 mg/24h. No se ha observado eficacia adicional significativa con la dosis diaria de 50 mg una vez al día en comparación con la dosis de 25 mg una vez al día. La dosis diaria máxima recomendada es de 25 mg.
– Ancianos: Dosis inicial, 12.5 mg/24 h. Se aconseja vigilancia clínica al aumentar la dosis diaria de 12,5 mg a 25 mg.
– Insuficiencia renal: no es necesario realizar ajuste de dosis en los pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min. Actualmente, solo hay datos limitados de pacientes con artritis reumatoide con aclaramiento renal de creatinina de 30-80 ml/min.
– Insuficiencia hepática:: no es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación 5-6 en la clasificación de Child-Pugh). En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh o albúmina sérica 25-35 g/l) no debe superarse la dosis de 12,5 mg una vez al día. La experiencia clínica es limitada principalmente en pacientes con insuficiencia hepática moderada y se aconseja precaución
– Uso en pediatría: su uso no está indicado en niños.
– Normas para la correcta administración: puede tomarse independientemente de las comidas, con o sin alimento.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al fármaco.
– [ULCERA PEPTICA] activa o con [HEMORRAGIA DIGESTIVA]: algunos pacientes desarrollaron perforaciones, úlceras o hemorragia (PUH). Los pacientes con historia previa de PUH y los mayores de 65 años parecieron tener un mayor riesgo de PUH.
– Insuficiencia hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación de Child-Pugh = 10)
– Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min.
– [ALERGIA A SALICILATOS] o [ALERGIA A AINES (ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES)]: Pacientes que hayan desarrollado signos de asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico o urticaria después de la administración de aspirina u otros fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs).
– [ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL], [COLITIS ULCEROSA], [ENFERMEDAD DE CROHN].
– Insuficiencia cardíaca congestiva severa (NYHA III-IV).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. En condiciones de perfusión renal comprometida, la administración de rofecoxib puede producir una reducción de la formación de prostaglandinas y, secundariamente, una reducción del flujo renal. Los pacientes con mayor riesgo de presentar esta respuesta son los que padecen de antemano alteraciones significativas de la función renal, insuficiencia cardíaca no compensada o [CIRROSIS HEPATICA]. En estos pacientes se debe considerar la monitorización de la función renal.
– [HIPERTENSION ARTERIAL], [INSUFICIENCIA CARDIACA],, [INSUFICIENCIA VENTRICULAR IZQUIERDA], [EDEMA]: puede agravar o descontrolar la enfermedad. Se ha observado retención de líquidos, edema e hipertensión en pacientes tratados con rofecoxib. Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis y se han visto con una frecuencia mayor en el uso crónico de rofecoxib y a dosis terapéuticas superiores. Los índices de notificación de hipertensión con rofecoxib han sido similares a o, en ocasiones, ligeramente superiores a los de algunos otros AINEs, a dosis comparables. Puesto que el tratamiento con rofecoxib puede causar retención de líquidos, debe tenerse cuidado en los pacientes con historia de insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión, y en los que presentan edema preexistente por cualquier otra causa. En esos pacientes rofecoxib debe ser introducido a la dosis recomendada más baja.
– [DESHIDRATACION]: Se aconseja rehidratar a los pacientes antes de iniciar el tratamiento con rofecoxib.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Se han comunicado elevaciones de la ALT y/o la AST (aproximadamente tres o más veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1 % de los pacientes. En caso de síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática, o en quien se haya obtenido un resultado anormal de las pruebas de función hepática, debe ser evaluado por si dichos resultados anormales persisten. Si se detecta que los resultados de la pruebas de función hepática se mantienen anormales (tres veces el límite superior de la normalidad), debe suspenderse el tratamiento con rofecoxib.
– Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con elevado riesgo de desarrollar una complicación gastrointestinal con AINEs: ancianos, pacientes que utilizan cualquier otro AINE o ácido acetil salicílico concomitantemente, o pacientes con antecedentes previos de enfermedad gastrointestinal, como úlcera y hemorragia GI.
– [CARDIOPATIA ISQUEMICA]: Debe tenerse precaución en pacientes con historial de cardiopatía isquémica debido al perfil farmacodinámico de los inhibidores selectivos de la COX-2 indicado anteriormente. Debe considerarse la interrupción del tratamiento si hay evidencia clínica emeporamiento de la enfermedad.
– Rofecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– – Si el consentimiento de su médico no tome este medicamento u otros antiinflamatorios junto a fármacos que contenga ácido acetilsalicílico debido al mayor riesgo de efectos adversos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se aconseja vigilancia clínica durante los aumentos de dosis, debido a la posibilidad de aumento de reacciones adversas con dosis mayores. Dosis superiores a 25 mg/día no aumentan la eficacia de rofecoxib e incrementan las reacciones adversas.
– Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetil salicílico en la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas debido a su falta de efecto sobre la función plaquetaria.
– Dado que rofecoxib no inhibe la agregación plaquetaria, los tratamientos antiagregantes (p. ej., ácido acetil salicílico) no deben ser interrumpidos y si está indicado, el uso de antiagregantes debe tenerse en consideración en pacientes con antecedentes de acontecimientos cardiovasculares u otros acontecimientos trombóticos o con riesgo de desarrollarlos (antecedentes de IM, angina, cardiopatía isquémica, cardiopatía ateroesclerótica, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, operación de injerto de derivación coronaria u operación vascular periférica). Sin embargo, debe advertirse que el uso concomitante de rofecoxib 25 mg más ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) resulta en un aumento de la tasa de úlcera endoscópica, en comparación con el uso de ácido acetil salicílico solo a dosis bajas.
– Rofecoxib debe dejar de administrarse al primer signo de hipersensibilidad. Durante el tramiento con AINE, incluyendo rofecoxib, se han comunicado reacciones cutáneas graves, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. En pacientes recibiendo rofecoxib, se han comunicado reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia y angioedema)
– Un paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática, o en quien se haya obtenido un resultado anormal de las pruebas de función hepática, debe ser evaluado por si dichos resultados anormales persisten. Si se detecta que los resultados de las pruebas de función hepática se mantienen anormales (tres veces el límite superior de la normalidad), debe suspenderse el tratamiento con rofecoxib.

Interacciones

– Anticoagulantes orales (warfarina): la administración de 25 mg diarios de rofecoxib se asoció a un aumento aproximado del 8 % del índice de tiempo de protrombina INR (International Normalised Ratio). Se aconseja monitorización del tiempo de protrombina, especialmente al subir las dosis.
– Inhibidores de la angiotensina-convertasa (benazaprilo): observada ligera disminución del efecto antihipertensivo (promedio de aumento de la presión arterial media de 2,8 mm Hg). Al igual que con otros agentes que inhiben la ciclooxigenasa, en algunos pacientes con función renal comprometida, la administración conjunta de un inhibidor de la ECA y rofecoxib puede dar lugar a un mayor deterioro de la función renal, que es generalmente reversible.
– Beta-bloqueantes, diuréticos: El uso concomitante de AINEs puede también reducir la eficacia antihipertensiva de los beta-bloqueantes y los diuréticos, y los otros efectos de los diuréticos. No existen datos sobre la posible interacción de rofecoxib y beta-bloqueantes o diuréticos.
– Acetilsalicílico, ácido: rofecoxib 50 mg/24 h no mostró efecto sobre la actividad antiplaquetaria de la aspirina a dosis bajas (81 mg una vez al día). El uso concomitante de rofecoxib 25 mg más ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) resulta en un aumento de la tasa de úlcera endoscópica, en comparación con el uso de ácido acetil salicílico solo a dosis bajas.
– Ciclosporina o tacrolimo: los AINEs puede aumentar el efecto nefrotóxico de ciclosporina o tacrolimo. Debe monitorizarse la función renal cuando rofecoxib y cualquiera de estos fármacos se usan en combinación.
– Litio: la concentración plasmática de litio podría incrementarse por los AINEs. No hay datos sobre la posible interacción entre rofecoxib y litio.
– Metotrexato: ligero aumento de las concentraciones plasmáticas de metotrexato (23% de la ABC) tras dosis de rofecoxib de 75 mg/día (dosis 3 a 6 veces superior a la recomendada para la artrosis) administrado en pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato 7,5 mg a 15 mg/semana. Considerar una monitorización adecuada de la toxicidad relacionada con metotrexato.
– Citocromo CYP1A2: observada modesta inhibición del CYP1A2. Debe tenerse precaución cuando se administre rofecoxib simultáneamente con fármacos metabolizados principalmente por la CYP1A2 (p.ej. teofilina, amitriptilina, tacrina y zileutón).
– Midazolam: rofecoxib produjo una modesta inducción del metabolismo de midazolam catalizado por la CYP3A4, reduciendo el ABC de midazolam en un 30%. No cabe esperar que la farmacocinética de los fármacos que se metabolizan principalmente por la CYP3A4 se vea afectada en un grado clínicamente significativo. No obstante, debe tenerse precaución cuando se prescriban conjuntamente sustratos de la CYP3A4.
– Rifampicina: la administración concomitante de rifampicina produjo una disminución aproximada del 50% en las concentraciones plasmáticas de rofecoxib. Por tanto, el uso de la dosis de 25 mg de rofecoxib debe considerarse cuando rofecoxib se administra conjuntamente con inductores potentes del metabolismo hepático.
No se ha observado interacción con digoxina, ketoconazol, cimetidina o los antiácidos.

Análisis clínicos

Se han comunicado elevaciones de la ALT y/o la AST (aproximadamente tres o más veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1 % de los pacientes en estudios clínicos con rofecoxib. Ocasionalmente (1-9%) aumento de alanino aminotransferasa, descenso del hematócrito, aumento de aspartato aminotransferasa. Rara vez (<1%) aumento del BUN, disminución de la hemoglobina, aumento de la creatinina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina, proteinuria, disminución de eritrocitos, disminución de leucocitos.

Embarazo

Categoría C(D). Rofecoxib (a dosis > 2 veces la dosis diaria recomendada en seres humanos) disminuyó la supervivencia embrio/fetal en la rata. Se observó también una disminución en el diámetro del conducto arterioso relacionado con el tratamiento, hecho que se conoce que está asociado a los AINEs. No se recomienda el uso de rofecoxib, como el de cualquier fármaco con capacidad conocida para inhibir la COX-2, en mujeres que intenten concebir. Está contraindicado el uso de rofecoxib en el último trimestre del embarazo porque, al igual que otros fármacos de los que se conoce que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede causar relajación uterina y cierre prematuro del conducto arterioso. El uso de rofecoxib en mujeres embarazadas no se ha estudiado en ensayos clínicos adecuados y bien controlados y, por tanto, no se debe utilizar durante los dos primeros trimestres del embarazo a menos que el beneficio potencial para el paciente justifique el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Rofecoxib se excreta en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si se excreta por la leche humana. Las mujeres que usan usen este medicamento deben suspender la lactancia natural.

Niños

No ha sido estudiado en niños.

Ancianos

Los mayores de 65 años parecen tener un mayor riesgo de perforación, úlcera y hemorragia gástrica (PUH). La administración de dosis superiores a 12.5 mg/día, se hará bajo vigilancia clínica.

Efectos sobre la conducción

Algunos pacientes han experimentado mareo, vértigo o somnolencia por lo que se debe aconsejar al paciente que no conduzca hasta conocer como le afecta este medicamento.

Reacciones adversas

En estudios clínicos realizados en pacientes tratados con 12,5 mg o 25 mg de rofecoxib durante un período de hasta 6 meses se comunicaron las reacciones adversas siguientes relacionadas con el fármaco, con una incidencia mayor que placebo.
– Sistémicos/localización no especificada: Ocasionalmente (1-9%): [DOLOR ABDOMINAL], [MAREO]. Rara vez (<1%) [ASTENIA], [DISTENSION ABDOMINAL], [DOLOR PRECORDIAL].
– Cardiovasculares: (1-9%) [HIPERTENSION ARTERIAL], [EDEMA], [EDEMA]. (0.1-1%) [INSUFICIENCIA CARDIACA]. (<0.01%) [PALPITACIONES], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [EDEMA PULMONAR]. La incidencia aumenta con dosis altas (>50 mg/día).
– Gastrointestinales: (1-9%) [DOLOR ABDOMINAL], [PIROSIS], [DOLOR EPIGASTRICO], [DIARREA], [NAUSEAS], [DISPEPSIA]. (0.1-1%) [ESTREÑIMIENTO], [ULCERA BUCAL], [VOMITOS], [AEROFAGIA], [REFLUJO GASTROESOFAGICO]. (0.1-0.01%): [ULCERA PEPTICA], [PERFORACION INTESTINAL] y [HEMORRAGIA DIGESTIVA] (principalmente en pacientes ancianos), [GASTRITIS]. (<0.01%) empeoramiento de enfermedad intestinal inflamatoria, [COLITIS], [PANCREATITIS AGUDA].
– Dermatológicos/hipersensibilidad: (1-9%) [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. (<0.1%) [ALOPECIA], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [URTICARIA]. (<0.01%) reacciones adversas cutáneo-mucosas y reacciones cutáneas graves incluyendo [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA], reacciones de hipersensibilidad, incluyendo [ANGIOEDEMA], [ANAFILAXIA].
– Trastornos psiquiátricos: (0.1-1%) [DEPRESION], [DESORIENTACION].
Trastornos del sistema nervioso: (1-10%) [CEFALEA]. (0.1-1%): [INSOMNIO], [SOMNOLENCIA], [VERTIGO]. (0.1-0.01%) empeoramiento de la epilepsia, [PARESTESIA], [MENINGITIS ASEPTICA].
– Oftálmicos/ORL: (<1%) [TINNITUS].
– Metabolismo y nutrición: (<1%) [AUMENTO DE PESO].
– Musculoesquelético: (<1%) [CALAMBRES MUSCULARES].
– Aparato respiratorio: [DISNEA].
– Genitourinario: (<1%) aumento del BUN, aumento de la creatinina sérica, [PROTEINURIA]. (<0.1%): [HIPERPOTASEMIA], [INSUFICIENCIA RENAL], incluyendo fallo renal, generalmente reversible tras la retirada del tratamiento, [NEFRITIS INTERSTICIAL].
– Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: (1-10%) descenso del hematócrito. (0.1-1%): disminución de la hemoglobina, disminución de eritrocitos, disminución de leucocitos. (<0.01%): anemia aplásica, pancitopenia, trombocitopenia.
– Aparato reproductor y trastornos mamarios: (<0.1%): [TRASTORNOS DEL CICLO MENSTRUAL]. menstruales.
– Hepatobiliares: (1-10%): aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa.
(0.1-1%): aumento de la fosfatasa alcalina. (<0.01%): [HEPATOTOXICIDAD] incluyendo [HEPATITIS] con o sin ictericia, [INSUFICIENCIA HEPATICA].

Sobredosis

– Síntomas: No se han comunicado casos de sobredosis de rofecoxib durante los estudios clínicos.
En estudios clínicos, la administración de dosis únicas de rofecoxib de hasta 1.000 mg y de dosis múltiples de hasta 250 mg/día durante 14 días no produjo toxicidad significativa.
Tratamiento: emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej., retirar el medicamento no absorbido del tracto GI, utilizar la monitorización clínica e instaurar un tratamiento de apoyo si es necesario. No es dializable por hemodiálisis; se desconoce si puede serlo por diálisis peritoneal.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Septiembre de 2004.