Acción y mecanismo

Antiviral antirretrovirus, inhibidor de la proteasa del VIH. La proteasa VIH es un enzima que produce roturas específicas de las proteínas precursoras virales en las células infectadas para originar partículas virales con capacidad infecciosa. Nelfinavir es un inhibidor reversible y selectivo de las proteasas VIH-1 y VIH-2, lo que origina la producción de partículas de VIH con morfología inmadura que han perdido la capacidad de iniciar nuevos ciclos de infección. Su afinidad por las proteasas virales es mucho mayor que por las humanas. El uso concomitante de nelfinavir con análogos de nucleósidos (no recibidos previamente por el paciente) puede reducir el riesgo de resistencia a ambos fármacos. Se observó in vitro que presenta acción sinérgica con zidovudina, lamivudina y zalcitabina, y acción aditiva con estavudina.

Farmacocinética

– Absorción: La biodisponibilidad oral es del 10-89% (estudios en animales), en humanos no se ha determinado la biodisponibilidad absoluta. Alcanza la concentración plasmática máximas a las 2-4 h (500-750 mg/día, oral con alimentos).Después de dosis múltiples de 750 mg cada 8 horas durante 28 días (estado de equilibrio), las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) fueron de un promedio de 3-4 µg/ml y las concentraciones plasmáticas previas a la dosis siguiente (mínimas) fueron de 1-3 µg/ml. La farmacocinética de nelfinavir fue similar durante las administraciones BID y TID.
Los alimentos aumentan la biodisponibilidad oral del fármaco (hasta 2-3 veces aumentó la Cmáx y el área bajo la curva). El aumento en las concentraciones plasmáticas con los alimentos fue independiente del contenido en
grasa de las comidas.
– Distribución: Su volumen aparente de distribución Vd es de 2-7 l/kg. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 98%. Se distribuye ampliamente por el órganismo, alcanzando concentraciones elevadas en ganglios linfáticos. Se desconoce si difunde a través de la barrera hematoencefálica.
– Eliminación: Se metaboliza extensamente en el hígado, a través de reacciones de oxidación mediadas principalmente por el isoenzima CYP3A4, excretándose metabolizado mayoritariamente con las heces (87%). Sólo el 1-2% se excreta con la orina, mayoritariamente inalterada. La semivida de eliminación es de 3.5-5 h.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
– Niños: el aclaramiento en niños de 2 a 13 años es aproximadamente de 2 a 3 veces mayor que en adultos, con importantes variaciones interindividuales. Con dosis de 25-30 mg/kg/8 h se alcanzan concentraciones en estado de equilibrio similares a los adultos tratados con 750 mg/8 h.
— Insuficiencia hepática: Se observó un incremento del 49 %-69 % en el AUC de nelfinavir en los grupos con alteración hepática con una insuficiencia del tipo Child-Turcotte grados A a C. No se puede recomendar una dosis específica para nelfinavir en base a los resultados de este estudio.

Indicaciones

– [SIDA]: en combinación con agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos, adolescentes y niños de 3 años o mayores, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

Posología

Vía oral:
– Adultos y niños mayores de 13 años: La dosis recomendada de 1250 mg/12 h (BID) ó 750 mg/8 h.
Todos los pacientes mayores de 13 años que no puedan tomar comprimidos deben tomar bien 5 cucharadas rasas de la cuchara azul de 5 gramos, dos veces al día, ó 3 cucharadas rasas de la cuchara azul de 5 gramos, tres veces al día.
La eficacia del régimen BID se ha evaluado frente al régimen TID, principalmente en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con PIs.
– Niños de 2 a 13 años: inicialmente, 50-55 mg/kg/12 h (BID) ó 25-30 mg/kg/8 h.
– Insuficiencia renal y/o hepática: No hay datos específicos para este grupo de pacientes. Nelfinavir de metaboliza principalmente en el hígado y se elimina por vía fecal. Se aconseja vigilancia clínica cuando se administre en estos pacientes.
– Normas para la correcta administración: Tomar preferentemente con las comidas. El polvo para uso oral puede mezclarse con agua, leche, leche artificial, soja enriquecida, leche de soja, suplementos dietéticos. Se recomienda que una vez mezclado el polvo para uso oral con estos medios, se use antes de 6 horas. Los medios no recomendados para la administración, debido al sabor, son alimentos o zumos ácidos (p.ej. zumo de naranja, zumo de manzana o compota de manzana). No agregar agua a los frascos de polvo para uso oral.
* Cada frasco de polvo contiene 144 gramos de polvo oral, y está provisto de cucharas de polipropileno de 1 gramo (blanca) correspondiente a 50 mg de nelfinavir y de 5 gramos (azul) correspondiente a 250 mg de nelfinavir.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.
– No debe administrarse simultáneamente con fármacos que tengan una estrecha ventana terapéutica y que sean sustratos de CYP3A4, tales como terfenadina, cisaprida, astemizol, alprazolam, triazolam, midazolam ni derivados de la ergotamina, debido al riesgo de reacciones graves o peligrosas para la vida.
– No se debe administrar nelfinavir concomitantemente con rifampicina porque una administración conjunta da lugar a una reducción del 82 % en la AUC de nelfinavir.
– Evitar preparados que contengan Hipérico, ante la posible pérdida de la eficacia terapéutica de nelfinavir.

Precauciones

– [DIABETES]: Se han comunicado nuevos comienzos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían PIs. En algunos de estos casos la hiperglucemia fue grave y en algunos casos asociada a cetoacidosis.
– [LIPODISTROFIA]: La terapia antirretroviral combinada, incluyendo regímenes que contienen un inhibidor de la proteasa se asocia con el síndrome de lipodistrofia, que cursa con cambios metabólicos, manifestados por aumento del perímetro abdominal, disminución de los pliegues cutáneos de la cara y extremidades, aumento de la grasa subcutánea dorsocervical (joroba de búfalo), reducción de la grasa de las mejillas y labios, aumento del tamaño de las mamas (en mujeres) y aumento de síntomas abdominales, así como alteraciones metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. En el examen clínico debe incluirse una evaluación de los signos físicos de la redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta las determinaciones de los lípidos séricos y de la glucosa en sangre. Actualmente, se desconoce los mecanismos de estos eventos y sus consecuencias a largo plazo, tal como un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular.
– [HEMOFILIA]: Se han comunicado aumentos de los procesos hemorrágicos, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia de tipo A y de tipo B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos comunicados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se prosiguió o se volvió a instaurar si había sido suspendido. Se desconoce el mecanismo de acción. Por consiguiente, los pacientes hemofílicos deben ser advertidos de la posibilidad de un aumento de los procesos hemorrágicos.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada pueden precisar un ajuste de la dosis reducción de la dosis de nelfinavir debido a que se metaboliza ampliamante en el hígado.
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de nelfinavir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte también la información importante del producto para estas especialidades farmacéuticas.
Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor
frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.
– [DIARREA]: es el efecto adversos más frecuente de nelfivanir. Es dosis dependiente. Suele responder al tratamiento farmacológico (Ej: loperamida).
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Menos del 2% se excreta con la orina, por lo que la insuficiencia renal afecta mínimamente la acción del fármaco.
– [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.
– [OSTEONECROSIS]: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene aspartamo como excipiente, por lo que debe ser tenido en cuenta por las personas afectadas de [FENILCETONURIA]. 100 mg de aspartamo corresponden a 56,13 mg de fenilalanina.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Para lograr una absorción óptima, debe administrarse con las comidas.
– El polvo para uso oral puede mezclarse con agua, leche, leche artificial, soja enriquecida, leche de soja, suplementos dietéticos. Una vez mezclado debe usarse antes de 6 horas.
– Debido al sabor amargo que le confieren al polvo, se desaconsejan los alimentos o zumos ácidos (p.ej. zumo de naranja, zumo de manzana o compota de manzana).
– No agregar agua a los frascos originales de polvo para uso oral.
– Advertir al paciente que utilice la segunda cuchara para retirar el polvo sobrante y, de este modo, enrasar la cuchara con el polvo.
– Los paciente no debe modificar la dosis ni suspender el tratamiento sin el consentimiento del médico.
– Se debe preguntar al paciente sobre los medicamentos que está tomando, incluidas las plantas medicinales.
– Este medicamento puede aumentar los efectos adversos del sildenafilo (hipotensión, alteraciones visuales, erección duradera). La dosis de sildenafilo no debe exceder de 25 mg en 48 horas.
– Advierta al paciente de que este medicamento no reduce el riesgo de transmisión del VIH por contacto sexual o por sangre contaminada.
– Si la paciente está tomando anticonceptivos hormonales, se aconseja adoptar medidas anticonceptivas alternativas.
– La diarrea es el efecto adverso más frecuente, y puede ser controlado por un antidiarreico como loperamida.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– No debe administrarse conjuntamente con medicamentos con índice terapéutico estrecho y que son substratos de la CYP3A4. Vigile posibles interacciones.

Interacciones

En el metabolismo de nelfinavir interviene el citocromo P450 (CYP3A4), por tanto los fármacos que modifiquen o utilicen este sistema para su metabolización pueden, al menos teóricamente, interaccionar con este medicamento.
– Anticonceptivos orales (etinilestradiol): hay un estudio en el que se ha registrado disminución del área bajo curva (47%) del anticonceptivo, con posible inhibición de su efecto. Considerar medidas anticonceptivas alternativas.
– Inductores enzimáticos (rifabutina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina): hay estudios con rifabutina en los que se ha registrado una aumento de hasta el 200% en la AUC de rifabutina, así mismo se ha observado una reducción del 32% de la AUC de nelfinavir, por inducción de su metabolismo hepático. En caso de administración conjunta, se recomienda reducir un 50% las dosis de rifabutina.
El hipérico puede inducir el metabolismo hepático de nelfinavir. Con rifampicina se han observado disminuciones del 82% del AUC de nelfinavir. Evitar la asociación.
– Fusídico ácido: posible aumento de las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos que puede dar lugar a hepatotoxicidad.
– Inhibidores enzimáticos (ketoconazol): Hay un estudio en el que se ha registrado aumento del área bajo curva (38%) de nelfinavir, por inhibición de su metabolismo hepático.
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleósidos (NRTIs): No se han observado interacciones clínicamente significativas entre nelfinavir y los análogos denucleósidos (específicamente zidovudina más lamivudina, estavudina y estavudina más didanosina). Actualmente, no hay evidencia de una eficacia inadecuada de la zidovudina en el SNC que pudiera estar asociada con una ligera reducción de los niveles plasmáticos de zidovudina cuando se coadministra con nelfinavir.
Didanosina: Como se recomienda que la didanosina se administre con el estómago vacío, nelfinavir debe administrarse (con alimentos) una hora después o más de 2 horas antes de administrarse la didanosina.
– Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: nelfinavir produce un aumento importante de las concentraciones plasmáticas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan principalmente por la CYP3A4, como lovastatina y simvastatina. El metabolismo de la atorvastatina es menos dependiente de la CYP3A4, no obstante cuando se utiliza con nelfinavir, se recomienda administrar la dosis más baja posible de atorvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no es dependiente de la CYP3A4 y no se esperan interacciones con los PIs. Se recomienda el tratamiento con pravastatina o fluvastatina si estuviera indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
– Metadona: La co-administración de 1250 mg de nelfinavir, dos veces al día, con 80 +/- 21 mg de metadona, una vez al día, en pacientes VIH negativos mantenidos con metadona redujo el AUC de la metadona en un 47 %. En este estudio ninguno de los sujetos experimentó síndrome de abstinencia; sin embargo, debido a los cambios farmacocinéticos, podría ocurrir que algunos de los pacientes que recibieron esta combinación de fármacos, experimentasen síndrome de abstinencia y requiriesen un ajuste al alza de la dosis de metadona.
– Inhibidores de la proteasa (indinavir, ritonavir, saquinavir cápsulas blandas): hay estudios en los que se ha registrado aumento del área bajo curva de indinavir (51%), saquinavir (392%). El indinavir, ritonavir y saquinavir aumentan el AUC de nelfinavir un 83%, 152% y 30%, respectivamente.
La administración con amprenavir produjo un pequeño aumento en el AUC plasmático de nelfinavir y amprenavir, y un incremento del 189 % de la Cmin de amprenavir. No es necesario realizar ajustes en la dosis de estos fármacos.
– Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de Nucleósidos (NNRTIs): Efavirenz: observado un aumento de un 20 % en el AUC de nelfinavir sin que se modificara el AUC de efavirenz. No es necesario realizar un ajuste de dosis.
– Inmunosupresores. Se han descrito casos clínicos de pacientes estabilizados con un tratamiento inmunosupresor con ciclosporina, tacrolimús o sirolimús, que describieron un drástico aumento de las concentraciones plasmáticas del inmunosupresor y/o fenómenos de toxicidad, al administrar nelfinavir. El nelfinavir se comporta como un potente inhibidor del metabolismo hepático de los inmunosupresores, aumentando su semivida.
– Delavirdina: seprodujo un incremento del 107 % en el AUC de nelfinavir y un 31 % de descenso en el AUC de
delavirdina. No se ha establecido la seguridad de esta combinación, por lo que no se recomienda su uso.
– Nevirapina: la evidencia actual sugiere que no es probable que se produzca una interacción clínicamente relevante
– Noretisterona: hay un estudio en el que se ha registrado descenso del área bajo curva (18%) de noretisterona, por inducción de su metabolismo hepático.
– Alimentos: los alimentos pueden provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de nelfinavir, con mejora de su biodisponibilidad oral, por lo que se recomienda su administración con las comidas.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Los estudios realizados en animales de experimentación (ratas) utilizando dosis similares a las terapéuticas no han evidenciado efectos tóxicos sobre el feto. No se han realizado estudios clínicos controlados en humanos, por lo que el uso de este medicamento sólo se acepta en ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si este medicamento se excreta con la leche materna. Estudios en ratas mostraron que nelfinavir se excreta con la leche materna. Los expertos sanitarios recomiendan suspender la lactancia natural en pacientes infectadas por VIH.

Niños

No se han observado efectos adversos específicos en pacientes pediátricos. Incluso los estudios preliminares han mostrado menor incidencia de diarrea que en pacientes adultos. No se ha ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 2 años. Uso aceptado en niños a partir de los 2 años.

Ancianos

No se han observado efectos adversos específicos en pacientes geriátricos.

Efectos sobre la conducción

Nelfinavir no afecta la capacidad de conducir y utilizar maquinaria.

Reacciones adversas

La seguridad se estudio en ensayos clinicos controlados con mas de 1300 pacientes. La mayoría de los pacientes de estos estudios recibieron o 750 mg TID, bien solo o en combinacion con analogos de nucleosidos, o 1250 mg BID en combinacion con analogos de nucleosidos.
La reaccion adversa comunicada con mas frecuencia fue diarrea (70,6 %). La diarrea fue de intensidad media o moderada en el 97,7 % de estos pacientes. Por lo general la aparicion de diarrea ocurre poco después del inicio del tratamiento; es menos probable que ocurra en pacientes que han estado recibiendo tratamiento durante periodos más largos de tiempo. Se han notificado casos de [OSTEONECROSIS], especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa
– Gastrointestinales: [DIARREA] (25,9 %), [FLATULENCIA] (2,5 %), [NAUSEAS] (4,5 %). Raras: [DOLOR ABDOMINAL], [DISTENSION ABDOMINAL]. Poco frecuentes: [VOMITOS], [PANCREATITIS], [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS]. Han sido notificados casos de pancreatitis severa en pacientes tratados con nelfinavir, didanosina, nevirapina y lamivudina.
– Piel y subcutaneos: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (3,0 %), [EXCESO DE SUDORACION], [URTICARIA].
– Inmunológicas: [ESPASMO BRONQUIAL], [FIEBRE], [PRURITO], [EDEMA DE GLOTIS] y [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON].
– Musculoesqueléticas (<2%): [MIALGIA], [LUMBALGIA], [MIOSITIS], [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA] (hasta en el 6%) y, raramente [RABDOMIOLISIS], particularmente en combinación con análogos de nucleósidos.
– Neurológicas: en estudios clínicos se ha observado excepcionalmente, [CEFALEA] (0.4%), [DEPRESION], [ANSIEDAD], [SOMNOLENCIA], [TENDENCIAS SUICIDAS],[PARESTESIA], [INSOMNIO]. Rara vez, [CONVULSIONES].
– Sanguíneas: [NEUTROPENIA] (4.5%), en menos del 2%: [ANEMIA], [TROMBOPENIA]. Ocasionalmente, [HEMORRAGIA] espontáneas en pacientes hemofílicos tratados con inhibidores de la proteasa.
– Metabólicas/endocrinas: [HIPERGLUCEMIA] con nuevos comienzos de [DIABETES] o exacerbación de diabetes mellitus existente, [HIPERURICEMIA].
– [LIPODISTROFIA]: la terapia antirretroviral combinada, incluyendo regímenes que contienen un inhibidor de la proteasa, se asocia con una redistribución de la grasa corporal en algunos pacientes, que incluye una rápida pérdida de la grasa subcutánea periférica, aumento de la grasa intraabdominal, aumento de las mamas (mujeres) y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo). Los inhibidores de la proteasa también se asociacia a anomalias metabólicas como [HIPERTRIGLICERIDEMIA], [HIPERCOLESTEROLEMIA], resistencia a insulina e hiperglucemia. La incidencia es del 5-75% dependiendo del periodo de seguimiento.
– Hepatobiliares: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (hasta el 3%). Excepcionalmente, [HEPATITIS], [ICTERICIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA], aumento de la gammaglutamiltranferasa, cuando se usa nelfinavir en combinacion con otros agentes antirretrovirales.
– Oculares: Menos del 2%, [IRITIS] aguda, sensación de quemazón, [CONJUNTIVITIS].
– Infecciosas: [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomaticas.

Sobredosis

– Síntomas: La experiencia humana de sobredosificación aguda es limitada. La sobredosis se podría asociar a la prolongación del intervalo QT del ECG, desde un punto de vista teórico
– Tratamiento: No existe un antídoto específico para la sobredosificación con nelfinavir. Si está indicado, la eliminación del nelfinavir no absorbido debe realizarse mediante emesis o lavado gástrico. Para ayudar a extraer el nelfinavir no absorbido puede administrarse también carbón activado. Es improbable extraer de la sangre una proporción significativa del mismo mediante diálisis debido a la alta unión a proteínas que presenta el nelfinavir.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo de 2005.