Acción y mecanismo

El tenofovir es un agente antiviral con actividad sobre retrovirus y hepadnavirus, con capacidad de impedir la síntesis de DNA viral a partir de la cadena de ARN infectante. Su acción sobre el VIH es debido a la inhibición de la transcriptasa inversa, una polimerasa viral. Actúa como un finalizador de cadena, al incorporarlo la transcriptasa inversa como un eslabón en la cadena de ADN en formación, pero es incapaz de unir a ellos el eslabón siguiente. Obstaculiza así la incorporación del ADN viral a la dotación genética de la célula infectada y por tanto, la capacidad para sintetizar nuevas cadenas de ADN viral a través de la maquinaria celular.
El tenofovir disoproxil es un profármaco del tenofovir. Tras la absorción digestiva, es transformado en tenofovir. Tras su captación por los linfocitos T, experimenta un proceso de fosforilación mediante enzimas de origen celular, dando lugar al auténtico agente activo, el difosfato de tenofovir. Este último bloquea las polimerasas virales a través de un proceso de inhibición competitiva directa, sustituyendo al desoxirribonucleótido natural. Presenta una elevada selectividad hacia las polimerasas virales, en relación a las celulares, habiéndose demostrado que las constantes de inhibición cinética para las celulares son entre 250 y 4.000 veces inferiores a la registrada con la transcriptasa inversa del VIH.

Farmacocinética

Tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco éster soluble en agua, el cual se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído. Tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y en el componente activo tenofovir difosfato.
– Absorción: Tenofovir disoproxil fumarato se absorbe con rapidez y se convierte en tenofovir. La Cmáx se alcanza 1 h (en ayunas) y de 2 h si se toma con alimentos. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes en ayunas fue de aproximadamente un 25%.
Alimentos: Los alimentos aumentan la biodisponibilidad oral, con un aumento de AUC de tenofovir de aproximadamente un 40% y una Cmax de aproximadamente un 14%. Tras la primera dosis de tenofovir disoproxil fumarato a pacientes alimentados, la Cmax media en suero osciló entre 213 y 375 ng/ml.
– Distribución: El volumen de distribución de tenofovir es de 800 ml/kg. Se distribuye a la mayoría de los tejidos, produciéndose las concentraciones más altas en riñón, hígado y contenido intestinal (ensayos preclínicos). A concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 µg/ml la unión in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas es 0,7-7,2%.
– Metabolismo: Tenofovir disoproxil fumarato no es sustrato para las enzimas CYP450.
– Eliminación: Es excretado principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70-80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento total se estima en aproximadamente 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min). El aclaramiento renal se estima en 160 ml/h/kg (aproximadamente 210 ml/min), lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la vida media terminal de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas.

Indicaciones

– [SIDA]: en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de adultos mayores de 18 años infectados por el VIH-1. La elección como tratamiento antirretroviral en pacientes tratados previamente debe basarse en pruebas de resistencia viral y/o el historial de tratamiento.
– [HEPATITIS B]: tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con enfermedad hepática compensada, con evidencia de replicación viral activa, con niveles plasmáticos de ALT elevados de forma continuada y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis. Esta indicación se basa en las respuestas histológica, virológica, bioquímica y serológica principalmente en pacientes adultos que no han sido previamente tratados con nucleósidos, con hepatitis B crónica HBeAg (+) y en pacientes con HBeAg (-) con función hepática compensada

Posología

– Adultos: La dosis recomendada es de 245 mg/24 h.
– Niños y adolescentes: No se han establecido la seguridad y la eficacia del medicamento en pacientes menores de 18 años. No debe administrarse hasta que no se disponga de más datos.
– Ancianos: No hay datos disponibles en base a los cuales hacer una recomendación de la dosis en pacientes mayores de 65 años.
Duración del tratamiento: No se conoce la duración óptima del tratamiento de hepatitis B crónica. Considerar las siguientes recomendaciones:
* En pacientes HBeAg (+) sin cirrosis: al menos durante 6-12 meses después de que se confirme la seroconversión de HBe (pérdida de HBeAg y pérdida del DNA del VHB, con detección de anti-HBe) o hasta la seroconversión de HBs o si se produce una pérdida de eficacia. Los niveles de ALT y de DNA del VHB en suero deben medirse regularmente tras la interrupción del tratamiento para detectar cualquier recaída virológica posterior.
* En pacientes HBeAg (-) sin cirrosis: al menos hasta la seroconversión de HBs o hasta que haya evidencia de pérdida de eficacia. Cuando el tratamiento se prolongue durante más de 2 años, se recomienda una reevaluación periódica para confirmar que continuar con la terapia es adecuado.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia en insuficiencia renal moderada y grave (ClCr < 50 ml/min) y no se han evaluado los datos de seguridad a largo plazo para pacientes con insuficiencia leve (ClCr 50-80 ml/min). Por tanto, en insuficiencia renal, sólo debe utilizarse si se considera que los beneficios superan los riesgos. Es necesario un ajuste de dosis en todos los pacientes con un ClCr < 50 ml/min:
* ClCr 30-49 ml/min: 245 mg/48 h.
* ClCr 10-29 ml/min: no se recomienda el uso en este grupo de pacientes. Si no existe un tratamiento alternativo disponible, 245 mg/72 a 96 h (dos veces por semana).
* ClCr < 10 ml/min: No pueden darse recomendaciones de dosis para estos pacientes.
* Hemodiálisis: 245 mg/7 días, después de completar la sesión de hemodiálisis, asumiendo que se realizan 3 sesiones de hemodiálisis por semana de aproximadamente 4 horas de duración o después de 12 horas acumulativas de hemodiálisis
Estos ajustes de dosis no han sido confirmados en ensayos clínicos. Ampliar el intervalo entre dosis no es óptimo y podría incrementar la toxicidad y, posiblemente, originar una respuesta inadecuada. Por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal deben ser cuidadosamente monitorizadas.
El aclaramiento de creatinina debe calcularse conforme al peso ideal (no graso).
– Alteración hepática: No hay datos disponibles en base a los cuales hacer una recomendación de la dosis en pacientes con alteración hepática.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN: vía oral, se aconseja tomar con alimentos. Como excepción, en pacientes que tienen una especial dificultad para tragar, se puede deshacer el comprimido en al menos 100 ml de agua, zumo de naranja o zumo de uva

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, o a alguno de los excipientes.
– Alteración renal grave.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

Tenofovir disoproxil fumarato no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años.
– [NEFROTOXICIDAD], [INSUFICIENCIA RENAL]: Se han comunicado casos de alteraciones renales, incluyendo insuficiencia renal aguda, hipofosfatemia, tubulopatías, incluyendo el síndrome de Fanconi y diabetes insípida nefrogénica. Se recomienda el control de la función renal (creatinina sérica y fosfato sérico) antes del tratamiento con tenofovir y a intervalos de cuatro semanas durante el primer año de tratamiento, y después cada 3 meses. En pacientes con riesgo o historial de alteración renal se aconsejan controles con mayor frecuencia.
– Tenofovir se elimina principalmente por el riñón. La exposición a tenofovir puede verse incrementada significativamente en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), siendo necesario un ajuste del intervalo de dosis en todos los pacientes con un ClCr < 50 ml/min.
No se ha evaluado en pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos (p. ej., aminoglicósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina o vancomicina). Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato con el uso concomitante o reciente de fármacos nefrotóxicos. En caso de administración conjunta inevitable, ha de controlarse semanalmente la función renal.
– [HIPOFOSFATEMIA]: Se ha observado hipofosfatemia en ensayos clínicos. La reducción de la absorción intestinal de fosfato podría ser la causa de dicha hipofosfatemia, ya que signos significantes de tubulopatía proximal renal no fueron frecuentes. No obstante, el mecanismo de dicha hipofosfatemia no ha sido aclarado. La hipofosfatemia prolongada podría inducir osteomalacia.
Los datos preclínicos y clínicos sugieren que el riesgo de la ocurrencia de acidosis láctica, un efecto clásico de los análogos nucleósidos, es bajo para tenofovir disoproxil fuxnarato. No obstante deberá actuarse con precaución al administrar un régimen que contenga análogos nucleósidos y tenofovir disoproxil fumarato. Estos pacientes requerirán un seguimiento estricto.
-[LIPODISTROFIA]: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados.El examen clínico debe incluir una evaluación de signos físicos de redistribución de grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno.
– [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.
– [ACIDOSIS LACTICA]: Se han notificado casos de acidosis láctica, generalmente asociada a esteatosis hepática, con el uso de análogos de nucleósidos. El riesgo de acidosis láctica, un efecto clásico de los análogos nucleósidos, es bajo para tenofovir, aunque no puede excluirse. La acidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, fallo hepático o fallo renal. Generalmente la acidosis láctica aparece después de pocos o varios meses de tratamiento. Se debe interrumpir el tratamiento con análogos de nucleósidos si aparece hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva, o rápidas elevaciones de los niveles de aminotransferasas.
– Enfermedad hepática: Tenofovir no es metabolizado por el hígado. No se ha observado ninguna alteración
farmacocinética significativa en pacientes no infecctados por VIH. Los datos de seguridad y eficacia de tenofovir disoproxil fumarato son limitados en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes.
– [HEPATITIS C] o [HEPATITIS B] crónicas: en estos pacientes tratados con una terapia antirretroviral combinada tienen mayor riesgo de padecer acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente fatales. Los pacientes con disfunción hepática preexistente incluyendo hepatitis crónica activa tienen una frecuencia aumentada de anormalidades de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deberían ser monitorizados regularmente. Si hay evidencia de empeoramiento de la función hepática en dichos pacientes, se tendrá que considerar la interrupción o discontinuación del tratamiento.
Se debe tener precaución cuando se administran análogos de nucleósidos a pacientes (sobre todo mujeres obesas) con [HEPATOMEGALIA], [HEPATITIS] u otros factores de riesgos conocidos de enfermedades del hígado o esteatosis hepática (incluyendo ciertos productos medicinales y alcohol). Pueden constituir un grupo especial de riesgo los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con alfa interferón y ribavirina. Los pacientes con mayor riesgo deben ser controlados estrechamente.
– [OSTEOPOROSIS]: Se ha observado ligera disminución de la densidad mineral ósea de la cadera y de la columna vertebral en pacientes tratados con tenofovir. NO se observó mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas. Si hay sospechas de anormalidades óseas se aconseja vigilancia clínica.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– El tratamiento no evita el riesgo de transmisión de VIH por contacto sexual o contaminación sanguínea, por lo que se deberán seguir tomando las precauciones apropiadas.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
Monitorización: La función renal ha de evaluarse tras una semana, además de la concentración sérica de glucosa, potasio y glucosa en orina, y ajustarse el intervalo de dosis si el valor de fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el ClCr disminuye a < 50 ml/min. Debería considerarse también la interrupción del tratamiento con tenofovir en pacientes con una disminución del aclaramiento de creatinina de < 50 ml/min o disminución del fosfato sérico de < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
– La administración concomitante de tenofovir y didanosina produce un aumento en la exposición sistémica a didanosina de un 40%-60%, lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina. Se han notificado raramente casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos fatales.
Si la dosis de didanosina es reducida (250 mg) hay riesgo elevado de fracaso virológico y de aparición de resistencia en fases tempranas con varias de las combinaciones analizadas. Si la combinación se considerase estrictamente necesaria, deberá someterse a los pacientes a vigilancia estrecha de la eficacia y de la toxicidad por didanosina.
– Debe evitarse la administración de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes pretratados infectados con cepas portadoras de la mutación K65R.
– Triple terapia con análogos de nucleósidos: Se ha comunicado un alto número de fallos virológicos y de aparición de resistencias prematuras cuando se combinó tenofovir disoproxil fumarato con lamivudina y abacavir y también con lamivudina y didanosina administrados como un régimen único diario.

Interacciones

En base a los resultados de experimentos in vitro y a la ruta conocida de eliminación de tenofovir, el potencial de interacciones entre tenofovir y otros medicamentos, mediadas por CYP450, es escaso.
– Atazanavir: se observó un descenso en las concentraciones de atazanavir (descenso de un 25% y 40% del AUC y la Cmin respectivamente comparado con atazanavir 400 mg). Cuando se añadió ritonavir al atazanavir, el impacto negativo de tenofovir sobre la Cmin de atazanavir se redujo significativamente, mientras que el descenso del AUC fue de la misma magnitud (descenso de un 25% y 26% del AUC y la Cmin respectivamente comparado con atazanavir/ritonavir 300/100mg). La coadministración de atazanavir con ritonavir en combinación con tenofovir ha sido confirmada en un ensayo clínico.
– Cidofovir: Tenofovir se excreta vía renal, tanto por filtración como por secreción activa vía el transportador amónico (TAOh 1). La administración conjunta de tenofovir con otros medicamentos que también son secretados activamente por medio del transportador amónico (p. ej. cidofovir) puede inducir un aumento de la concentración de tenofovir o de los medicamentos coadministrados.
– Lopinavir: Cuando se administraron conjuntamente tenofovir y lopinavir/ritonavir, se observó un descenso de Cmax y AUC (área bajo la curva) de aproximadamente un 15% para lopinavir, mientras que los mismos parámetros aumentaron en un 30% para tenofovir.
– Didanosina: La administración de cápsulas gastrorresistentes de didanosina dos horas antes o a la vez que tenofovir disoproxil fumarato, aumentó el AUC de didanosina en un 48% y 60% respectivamente. El aumento del AUC de didanosina fue de un 44% cuando se administraron comprimidos tamponados una hora antes de la toma de tenofovir. En ambos casos, los parámetros farmacocinéticos de tenofovir administrado con una comida ligera no cambiaron. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con didanosina, debido al riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina. Se han notificado raramente casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos fatales
– Alimentos: Tenofovir debe ingerirse con alimentos puesto que éstos aumentan la biodisponibilidad oral de tenofovir.
– Emtricitabina, lamivudina, indinavir, y efavirenz: la coadministración con tenofovir disoproxil fumarato no dio lugar a ninguna interacción.
– No se encontró ninguna interacción farmacocinética cuando se coadministró tenofovir disoproxil fumarato, metadona, ribavirina, adefovir dipivoxil o con anticonceptivos hormonales norgestimato/etinilestradiol.

Embarazo

Categoría B. No se dispone de datos clínicos para tenofovir disoproxil fumarato en embarazadas.
Los estudios en animales no indican efectos adversos directos o indirectos del tenofovir disoproxil fumarato sobre el embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo postnatal.
Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido, manifestados como trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH. Solo deberá emplearse tenofovir disoproxil fumarato durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial sobre el feto. El uso de tenofovir disoproxil fumarato en mujeres en edad fertil deberá ir acompañado del uso de un sistema anticonceptivo eficaz.

Lactancia

En estudios con animales se ha demostrado la presencia de tenofovir en la leche materna. Se desconoce si tenofovir se excreta en la leche humana. Por ello se recomienda que las mujeres que sean tratadas con tenofovir disoproxil fumarato no alimenten a sus hijos con la leche materna.
Como regla general, se recomienda que las mujeres con infección del VIH no alimenten a sus hijos con la leche materna para evitar la transmisión del VIH.

Ancianos

No ha sido estudiado en pacientes mayores de 65 años. No obstante, los ancianos son más propensos a padecer una insuficiencia renal, por lo cual se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes.

Reacciones adversas

– Metabolismo y de la nutrición: (>10%): [HIPOFOSFATEMIA]. (<0.1%): [ACIDOSIS LACTICA]. La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como [HIPERTRIGLICERIDEMIA], [HIPERCOLESTEROLEMIA], resistencia a la insulina, [HIPERGLUCEMIA] e hiperlactacidemia.
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal ([LIPODISTROFIA]) en pacientes con VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de grasa la intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
En un ensayo clínico controlado que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, los pacientes que recibieron tenofovir mostraron una menor incidencia de lipodistrofia que los que recibieron estavudina. El grupo de tenofovir disoproxil fumarato
también tuvo incrementos menores en triglicéridos en ayunas y en colesterol total que en el grupo comparador.
– Sistema nervioso: (>10%): [MAREO].
– Respiratorias: (<0.01%): [DISNEA].
– Gastrointestinales: (>10%): [DIARREA], [NAUSEAS], [VOMITOS]. (1-10%): [FLATULENCIA]. (<0.1%): [PANCREATITIS].
– Hepatobiliares: (<0.1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. (<0.01%): [HEPATITIS].
– Dermatológicas: (<0.1%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
– Renales y urinarios: (<0.1%): [INSUFICIENCIA RENAL], [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA], tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi), [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA]. (0.01%): [NECROSIS TUBULAR RENAL]. Se han comunicado casos de nefritis y de diabetes insípida de origen renal.
– Generales: (<0.01%): [ASTENIA].
Aproximadamente un 1% de los pacientes tratados con tenofovir interrumpió el tratamiento debido a efectos gastrointestinales.
– [SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE]: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.

Sobredosis

En caso de sobredosis, deberá vigilarse al paciente por si hay evidencia de toxicidad, y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario. Tenofovir puede ser eliminado mediante la hemodiálisis; la media de aclaramiento durante la hemodiálisis del tenofovir es 134 ml/min. La eliminación de tenofovir por diálisis peritoneal no ha sido estudiada..

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo de 2006.