Acción y mecanismo

Antiviral, análogo estructural de la citidina, activo frente al citomegalovirus humano (CMV). Cidofovir penetra en las células donde es fosforilado a difosfonato de cidofovir, el cual suprime la replicación del CMV mediante la inhibición de la síntesis de ADN viral, a través de la inhibición selectiva de las ADN polimerasas de VHS-1, VHS-2 y CMV. Al contrario que el ganciclovir, el metabolismo de cidofovir no depende ni es facilitado por las infecciones virales. Su acción prolongada se debe a que la semivida del difosfonato de cidofovir dentro de las células es de 17 a 65 h, y de 87 h para el conjugado de fosfato con colina. El tiempo de progresión de la retinitis por CMV en pacientes tratados con cidofovir fue de 120 días, frente a 21 días en los no tratados.
Cepas de HCMV resistentes a ganciclovir pueden ser susceptibles a cidofovir. Se observó resistencia cruzada entre cidofovir y ganciclovir, pero no entre cidofovir y foscarnet.

Farmacocinética

Vía iv: Tras la infusión de 5 mg/kg en un hora, la concentración sérica es de 19.6 (+-7.18) mcg/ml. El grado de unión a proteínas plasmáticas es menor del 10%. El cidofovir es metabolizado intracelularmente a difosfato de cidofovir, del cual depende la acción farmacológica. El cidofovir se excreta de forma inalterada fundamentalmente con la orina, mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. En pacientes con función renal normal se recogío el 80-100% de la dosis (iv) en 24 h. La semivida de eliminación es de 2 h (cidofovir), 17 h (difosfato de cidofovir). La duración de la acción está relacionada con la concentración intracelular del metabolito fosforilado y no con la concentración plasmática de cidofovir.

Indicaciones

– [RETINITIS POR CITOMEGALOVIRUS] (CMV): Tratamiento de la retinitis por citomegalovirus en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y sin alteración renal.
Nota: Hasta que no se tenga mayor experiencia deberá ser utilizado sólamente cuando el uso de otros fármacos no sea aconsejable.

Posología

Retinitis por citomegalovirus, infusión iv en 1 h:.
– Adultos: Tratamiento de inducción, 5 mg/kg/semana, durante 2 semanas consecutivas. Mantenimiento, 5 mg/kg/2 semanas, comenzando dos semanas después de completar el tratamiento de inducción. Se aconseja suspensión del tratamiento e hidratación intravenosa si la creatinina es mayor de 44 mcgmol/l o si aparece una proteinuria persistente >= 2.
Probenecid, hidratación: Para reducir el riesgo de nefrotoxicidad se debe administrar 2 g (oral, junto con alimentos) de probenecid 3 horas antes de la dosis de cidofovir, y dos dosis de 1 g a las 2 y 8 horas de finalizada la infusión. Por la misma razón, debe administrarse 1 l de ClNa 0.9% (iv,) inmediatamente antes de cada infusión de cidofovir. Los pacientes que puedan tolerar una carga adicional de líquidos pueden recibir 2 l/dosis (el primer litro durante 1 h antes de cidofovir y el segundo simultánemante con cidofovir o inmediatamente después durante 1-3 h).
– Ancianos: No se ha establecido su seguridad y eficacia en mayores de 60 años. No obstante en caso de administración se debe controlar la función renal antes y durante el tratamiento.
– Insuficiencia renal: Uso contraindicado en pacientes con valores de creatinina sérica mayores de 133 micromol/l (< 1.5 mg/dl), ClCr < 55 ml/min o proteinuria > 2 (>100 mg/dl).
– Normas para la correcta administración: Infusión iv durante 1 h, previa dilución en 100 ml ClNa0.9%, administrado junto a probenecid oral y prehidratación iv.
Antes de cada administración debe medirse la creatinina sérica, la proteinuria y recuento leucocitos.

Contraindicaciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: contraindicado en pacientes con insuficiencia renal [creatinina sérica > 133 µmol/l (> 1,5 mg/dl) o aclaramiento de creatinina >= 0,92 ml/seg (<= 55 ml/min) o proteinuria >= 100 mg/dl. La administración concomitante de cidofovir con otros fármacos potencialmente nefrotóxicos está contraindicada. Se recomienda suspender el tratamiento con agentes potencialmente nefrotóxicos al menos 7 días antes de comenzar la terapia con cidofovir.

Precauciones

– La inyección intraocular directa de cidofovir puede asociarse con reducciones significativas en la presión intraocular y con disminución de la agudeza visual.
– Prevención/Reducción de la [NEFROTOXICIDAD]: Para reducir al mínimo el potencial de nefrotoxicidad del producto, se debe administrar un tratamiento de probenecid por vía oral con cada dosis de cidofovir. Se deben administrar 2 gramos 3 horas antes de la dosis de cidofovir y 1 gramo administrado a las 2 y a las 8 horas de completarse la infusión de 1 hora de cidofovir (hasta un total de 4 gramos). Para reducir las náuseas y/o vómitos asociados con la administración de probenecid, se debe aconsejar a los pacientes que consuman alimentos antes de recibir cada dosis de probenecid. Puede ser necesario administrar un antiemético.
El uso de cidofovir sin tratamiento concomitante con probenecid no ha sido clinicamente investigado. La desensibilización a probenecid no esta recomendada.
Además de probenecid, los pacientes deben recibir un total de un litro de solución salina al 0,9% (normal) por vía intravenosa inmediatamente antes de cada infusión de cidofovir. Los pacientes que puedan tolerar la carga adicional de líquidos podrian recibir hasta un total de 2 litros de solución salina al 0,9%, por vía intravenosa, con cada dosis de cidofovir. El primer litro de solución salina debe administrarse por infusión durante un período de 1 hora, inmediatamente antes de la infusión de cidofovir y el segundo litro, si se administra, debe darse durante un período de 1 a 3 horas simultáneamente con la infusión de cidofovir o comenzando inmediatamente después de ésta.
Se debe vigilar la función renal (creatinina sérica y proteinuria) antes de administrar cada dosis de cidofovir. Si se producen cambios en la función renal, es necesaria la intrerrupción y posible suspensión del tratamiento.
El tratamiento con cidofovir debe suspenderse y se recomienda hidratación intravenosa si la creatinina sérica aumenta en >= 44 µmol/l (>= 0,5 mg/dl) o si aparece una proteinuria persistente >=2+. La proteinuria parece ser un indicador precoz y sensible de la nefrotoxicidad inducida por cidofovir. En los pacientes tratados con cidofovir deben determinarse los valores de creatinina sérica y de proteinuria, en muestras obtenidas dentro de las 24 horas previas a la administración de cada dosis de cidofovir. En pacientes con >= 2 + de proteinuria se realizará hidratación intravenosa y el análisis debera ser repetido. Si después de la hidratación la proteinuria continúa >= 2 +, el tratamiento con cidofovir debe suspenderse. La administración contínua de cidofovir a pacientes con proteinuria persistente de >= 2 + después de la hidratación intravenosa, puede dar lugar a mayor evidencia de lesión tubular proximal, incluyendo glucosuria, disminución en el fosfato sérico, ácido urico y bicarbonato, así como aumento de la creatinina sérica.
Durante el tratamiento, se analizarán estos parámetros antes de la administración de cada infusión, y ésta se suspenderá si estan alterados. En el caso de una completa recuperación, no se ha evaluado todavía la readministración de cidofovir. La hemodiálisis de alto flujo ha demostrado capacidad para reducir los niveles plasmáticos de cidofovir en un 75% aproximadamente. La fracción de la dosis extraída durante la hemodiálisis es 51,9+- 11,0 %.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: La principal toxicidad que limita la dosis de cidofovir es su nefrotoxicidad que es dosis dependiente. La proteinuria, puede ser un indicador precoz de nefrotoxicidad. Los pacientes que recibieron cidofovir intravenoso semanalmente, a una dosis de 0,5 ó 1,0 mg/kg, sin probenecid concomitante y con o sin hidratación previa con solución salina intravenosa, no presentaron evidencia de nefrotoxicidad significativa relacionada con el fármaco [según se define por valores de creatinina sérica >= 177 µmol/l (>=2,0 mg/dl) mientras que en los pacientes tratados con cidofovir a posologías de 3,0, 5,0 ó 10,0 mg/kg sin probenecid concomitante, desarrollaron evidencia de lesión de células tubulares proximales, con inclusión de glucosuria y reducciones en el fosfato sérico, el ácido úrico y el bicarbonato, y elevaciones en la creatinina sérica. La nefrotoxicidad fue parcialmente reversible en algunos pacientes.
– [NEUTROPENIA]: Se observó neutropenia reversible en pacientes tratados con cidofovir. Esta neutropenia no se asoció con secuelas clínicas y no parece depender de la dosis. En algunos casos desapareció durante el tratamiento con cidofovir y en otros después de suspenderse el fármaco.
– [NEOPLASIA]: Cidofovir debe ser considerado en humanos como un carcinógeno potencial.
– [DIABETES]: en pacientes con diabetes mellitus hay mayor riesgo de desarrollar hipotonía ocular.
– Alteraciones genitales: Debe advertirse a los pacientes varones que cidofovir produce reducción del peso de los testículos e hipospermia en los animales. Aunque no se han observado en estudios clínicos con cidofovir, es posible que tales cambios ocurran en el ser humano y que causen infertilidad. Debe aconsejarse a los hombres que usen métodos anticonceptivos de barrera durante y por 3 meses después del tratamiento con cidofovir.

Advertencias/consejos

– Monitorización: Control de la función renal con determinaciones de pruteinuria y creatinina sérica antes de la administración de cada dosis. Recuento de leucocitos incluyendo recuento diferencial de neutrófilos. Exámenes oftalmológicos periódicos.

Interacciones

El probenecid es un fármaco que compite a nivel renal con otros fármacos por el transportador de ácidos orgánicos débiles, disminuyendo la excreción renal de fármacos como metotrexato, penicilinas, IECA, acido acetilsalicílico, zidovudina, etc
– Zidovudina: Se aconseja reducir la dosis de zidovudina un 50% los días que se administre cidofovir, o suspender temporalmente el tratamiento.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Estudios realizados en animales de experimentación (conejos y ratas) han evidenciado alteraciones esqueléticas y de tejidos blandos en el feto y toxicidad en la madre a la dosis subterapéuticas de 1 mg/kg/día. No se han realizado estudios adecuados en mujeres embarazadas. Uso contraindicado. Se debe advertir a la mujeres en edad fértil que usen anticonceptivos eficaces durante y un mes después del tratamiento.

Lactancia

Se desconoce si se excreta con la leche materna. Se aconseja evitar la lactancia natural durante el tratamiento.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 18 años. Uso no recomendado.

Ancianos

Uso precautorio debido a la probable insuficiencia renal debida a la edad, debiendo ajustarse la dosis al grado de funcionalismo renal. Antes de la administración debe determinarse el grado de funcionalismo renal.

Reacciones adversas

En estudios clínicos controlados realizados con cidofovir en pacientes con SIDA y retinitis por CMV, los acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia fueron:.
– [PROTEINURIA] 51%, [FIEBRE] 43%, [ASTENIA] 32%, [NAUSEAS] con [VOMITOS] 26% y [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] 19%. Estas cifras de incidencia se calcularon independientemente de su relación a los fármacos del estudio (cidofovir o probenecid) o su gravedad. Los acontecimientos adversos comunicados como graves, que ocurrieron en al menos el 5% de los pacientes fueron: proteinuria 13%, [NEUTROPENIA] 10%, fiebre 9%, muerte 8%, [INFECCION] 8%, [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA] 8%, [DISNEA] 7%, [NEUMONIA] 7%, [ASTENIA] 6%, náuseas con vómito 5%. Todas las muertes ocurridas durante el estudio se atribuyeron a complicaciones del SIDA y no a cidofovir.
– Los acontecimientos adversos ocurridos al menos en un 10% de los pacientes y que fueron posiblemente o probablemente relacionados con cidofovir, fueron los siguientes: proteinuria 41%, neutropenia 18%, astenia 15%, aumento de la creatinina sérica 14%, fiebre 13%, [ALOPECIA] 12%, y náusea sin vómito 10%.
– Los acontecimientos adversos graves que ocurrieron en al menos el 5% de los pacientes, con relación posible o probable con cidofovir fueron: proteinuria 11%, neutropenia 9% y aumento de la creatinina sérica 7%.
– Los acontecimientos adversos ocurridos en al menos el 10% de los pacientes, con relación posible o probable con cidofovir fueron: fiebre (18%), erupción cutánea (13%), náusea con vómito (12%), y náusea sin vómito (10%).
También se ha observado [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA] tras la administración de una o dos dosis de cidofovir.
– Disminución de la presión intraocular: La incidencia de disminución de la presión intraocular (disminución de >= 50% con respecto al valor de inicio anterior al tratamiento) fue del 9%.
En los pacientes sometidos a dosis de mantenimiento de 5 mg/kg y 3 mg/kg se han comunicado casos de [IRITIS]/[UVEITIS] en un 10% y 4% respectivamente. Se han recibido también informes sobre uveitis e iritis. Los pacientes normalmente responden al tratamiento con corticosteroides tópicos con o sin agentes ciclopégicos tópicos. El tratamiento con cidofovir deberá ser interrumpido si no hubiera respuesta al tratamiento con corticosteroides tópicos, si el estado empeorase o si después de un tratamiento con éxito volvieran a aparecer casos de iritis/uveitis.

Sobredosis

Síntomas: Experiencia limitada a pocos casos. Se ha producido sobredosificación tras la primera dosis de inducción con 16 mg/kg o superior. En uno de los casos se observó alteración renal transitoria.
Tratamiento: hospitalización, administración de probenecid e intensa hidratación durante varios días.