Acción y mecanismo

El verteporfin es un derivado monoácido de benzoporfirina (BPD-MA). Se usa como fármaco activado por la luz (fotosensibilizador).
En sí misma, la dosis clínicamente recomendada de verteporfin no es citotóxica, da lugar a agentes citotóxicos solamente cuando se activa por la luz en presencia de oxígeno. Cuando la energía absorbida por la porfirina se transfiere a un oxígeno, se genera un oxígeno libre altamente reactivo y de corta duración. El oxígeno libre provoca lesiones en las estructuras biológicas que se encuentran dentro del intervalo de difusión, lo que conduce a la oclusión vascular local, el daño celular y, en determinadas condiciones, la muerte celular.
La selectividad del PDT cuando se usa el verterporfin se basa, además de una exposición a la luz localizada, en la captación selectiva, y rápida y la retención de verteporfin por parte de células en fase de proliferación rápida, entre los que se incluye el endotelio de la neovasculatura coroidea.
Se consideraron los siguientes criterios de inclusión para el tratamiento: pacientes mayores de 50 años, presencia de CNV secundario a AMD, presencia de los componentes de una lesión clásica en la CNV (definida como un área bien delimitada en el angiograma de fluorescencia), el CN V localizado en la zona subfovea1 (implicada en el centro geométrico de la zona avascular de la fóvea), área de CNV clásica con CNV oculta >_50% del total de la superficie de la lesión, dimensión lineal mayor de la lesión <=9 del área de fotocoagulación macular del disco (MPS), y agudeza visual mejor corregida entre las 34 y las 73 letras (es decir, aproximadamente 20/40 y 20/200) en el ojo tratado. Se permitió la presencia de lesiones CN V ocultas (la fluorescencia no bien delimitada en el angiograma).
Los resultados indican que, a los 12 meses, el Verteporfina fue estadísticamente superior al placebo en cuanto a la proporción de pacientes que responden al tratamiento. Estos estudios demostraron una diferencia del 15% entre los grupos de tratamiento en los estudios A y B (61% en los pacientes tratados con Verteporfina frente al 46°/a en los pacientes tratados con el placebo, p<0.001, análisis por ITT). Este efecto se confirmó a los 24 meses, con una diferencia del 15% entre los grupos de tratamiento en los estudios A y B (53% con el Verteporfina frente al 38% con el placebo, p<0.001).
El subgrupo de pacientes con lesiones predominantemente clásicas de CN V (N=243; Verteporfina 159, placebo 84) presentó con mayor probabilidad una mayor ventaja del tratamiento). Después de 12 meses, estos pacientes mostraron una diferencia del 28% entre los grupos de tratamiento (67% para los pacientes con Verteporfina comparado con el 39% en los pacientes con placebo, p< 0.001); este beneficio se mantuvo a los 24 meses (59% frente al 31%, p<0.001).

Farmacocinética

– Distribución: La Cmáx después de una perfusión durante 10 minutos de 6 y 12 mg/m2 de superficie corporal es aproximadamente de 1,5 y 3,5 mcg/ml, respectivamente. Estos valores eran algo mayores (26% para la dosis propuesta de 6 mg/m2) que los observados en los voluntarios sanos más jóvenes, y pueden provocar una mayor exposición. La importancia clínica de esta diferencia que se asocia con la edad es remota, ya que la valoración riesgo/beneficio determinada en la población diana es favorable. Se observó una variabilidad interindividual máxima del doble en cuanto a la concentración plasmática y la Cm. (inmediatamente después de terminar la infusión) y en el momento de aplicación de la luz, con cada dosis de verteporfin administrada.
Con ambos regioisómeros, los valores de Cmax y AUC fueron proporcionales a la dosis. Los valores de la Cmax,. obtenidos al final de la perfusiónfueron superiores para BPD- MAD que para BPD- MAc. El volumen de distribución fue de 0,5 1/kg.
En sangre humana completa, el 90% de verteporfin se encuentra en el plasma, y el 10%, en las células sanguíneas, pero en poca cantidad en las membranas. En el plasma humano, el 90% de verteporfin está unido a las fracciones de las lipoproteínas plasmáticas, y aproximadamente un 6% con la albúmina.
– Metabolismo: El grupo éster de verteporfin se hidroliza a través de las esterasas plasmáticas y hepáticas, conduciendo a la formación de un diácido derivado de la benzoporfirina (BDP-DA). El BDP-DA es también una sustancia fotosensibillizante, pero su exposición sistémica es baja (5-10% de la exposición de verteporfin, indicando que la mayor parte del fármaco se elimina sin sufrir ninguna modificación). Los estudios in vitro no mostraron ninguna implicación significativa del metabolismo oxidativo por los enzimas del citocromo P450.
– Eliminación: Los valores medios indicativos de la semivida de eliminación plasmática fueron de aproximadamente 56 horas para verteporfin.
Los valores medios del área bajo la curva (AUC) para los sujetos con insuficiencia hepática leve, fueron hasta 1,4 veces superiores a los de los sujetos con función hepática normal. Esta diferencia carece de relevancia clínica y no requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. La excreción combinada de verteporfin y BPD-DA en la orina humana fue inferior al 1%, indicando una excreción biliar.

Indicaciones

– [DEGENERACION MACULAR ASOCIADA A LA EDAD]: exudativa (húmeda) con
neovascularización coroidea (NVC) subfoveal predominantemente clásica o pacientes con neovascularización coroidea subfoveal secundaria a miopía patológica.

Posología

La terapia se realiza en dos fases:
* La primera consiste en una perfusión intravenosa de 10 minutos de verteporfina a una dosis de 6 mg/m2 de superficie corporal, diluyéndose en 30 ml de solución para perfusión.
* La segunda es la activación lumínica de este medicamento 15 minutos después del comienzo de la infusión. Para ello, se libera una luz roja no térmica (con longitud de onda de 689 ± 3 nm) con un diodo láser mediante una lámpara de hendidura con un dispositivo con fibra óptica y una lente de contacto adecuada. Con la intensidad luminosa recomendada de 600 mW/cm2 se tardan 83 segundos en suministrar la dosis de luz requerida de 50 J/cm2.
La mayor dimensión lineal de la lesión neovascular coroidea se estima mediante una angiografia con fluoresceína y con fotografía del fondo del ojo. Se recomienda el uso de una cámara del fondo de ojo con un aumento dentro de un rango de 2.4-2.6X. La zona de tratamiento deberá cubrir toda la neovascularización, sangre o todo lo que está unido a fluoresceina. Para asegurar el tratamiento de una lesión, cuyos bordes no estén bien definidos, se deberá añadir un margen adicional de 500 micrometros alrededor de la lesión visible. El borde nasal de la mancha de tratamiento debe estar como minino a 200 micrometros del borde temporal del disco óptico. El tamaño máximo de la mancha, utilizado para el primer tratamiento durante los estudios clínicos, fue de 6400 micrometros. Para el tratamiento de lesiones más grandes que la mayor dimensión de la zona de tratamiento, se debe aplicar luz al área más grande posible de la lesión activa. Es importante seguir las recomendaciones anteriores para conseguir un efecto óptimo del tratamiento. Se deberá reevaluar a los pacientes cada 3 meses. En caso de una recidiva de la lesión (CNV), la terapia con verteporfina puede administrarse hasta 4 veces por año.
– Incompatibilidades: La verteporfina precipita en soluciones salinas. No usar una solución salina normal ni otras soluciones parenterales. No mezclar verteporfina en la misma solución con otros fármacos.
– Periodo de validez: Periodo de validez en el vial sellado: 2 años. Periodo de validez después de su reconstitución y dilución: 4 horas.
– Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 25°C. Guardar el vial dentro de la caja de protección para proteger de la luz. Después de su reconstitución y dilución, proteger de la luz hasta que se utilice. Como máximo deberán ser 4 horas.
– Instrucciones de uso y manipulación: Debe ser aplicado sólamente por oftalmólogos con experiencia en tratamiento de pacientes con degeneración macular asociada a la edad o miopía patológica. Reconstituir en 7 ml de agua para inyecciones para producir 7,5 ml de solución de 2 mg/ml. Para obtener una dosis de 6 mg/m2 de superficie corporal, se diluirá la cantidad necesaria de solución de Verteporfina con suero glucosado al 5% hasta un volumen final de 30 ml. No debe usarse solución salina. Se recomienda utilizar un filtro estándar para la vía de infusión. Si se vierte el material, deberá recogerse con un paño ligeramente húmedo. Evitar el contacto con los ojos y la piel. Se aconseja utilizar guantes de goma y protección ocular.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida al verteporfm o a cualquiera de los excipientes.
– [PORFIRIA].

Precauciones

– [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: Los pacientes tratados con Verteporfina serán fotosensibles durante 48 horas, periodo en el cual los pacientes, deberán evitar la exposición de la piel sin protección, ojos y otros órganos corporales a la luz directa del sol y de luces interiores brillantes como salones de bronceado, luces halógenas brillantes, o luz de lámparas de quirófanos con mucha potencia o las consultas de dentistas. En el caso de que los pacientes tengan que salir al exterior durante el día en las primeras 48 horas después del tratamiento, deberán proteger su piel y ojos utilizando ropa protectora y gafas de sol oscuras. Los filtros solares de protección UV no resultan eficaces en la prevención de reacciones de fotosensibilidad.
La luz interior tenue es segura. Los pacientes no deberán quedarse en la oscuridad y se les deberá recomendar a exponer su piel a la luz interior tenue, porque esa va a ayudar a eliminar la droga por la piel por un proceso llamado “fotoblanqueado”.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA], [OBSTRUCCION BILIAR]: Se aconseja precaución en pacientes con deterioro hepático moderado o con obstrucción biliar, ya que no existe suficiente experiencia con este tipo de pacientes. Contraindicado en insuficiencia hepática grave.
– Los pacientes que acusan una importante [PERDIDA DE VISION] (equivalente a 4 líneas o más) durante la semana siguiente al tratamiento no deben volver a recibir este tratamiento, al menos hasta que su visión no se haya recuperado completamente y hasta que su medico evalúe los riesgos y beneficios potenciales de la repetición del tratamiento.
– Extravasación: La extravasación de Verteporfina puede producir dolor importante, inflamación, edema o decoloración en el punto de inyección. Si se produce una extravasación, la perfusión se debe parar inmediatamente. Se deberá proteger totalmente de la luz brillante, el área afectada, hasta que el edema y la decoloración hayan desaparecido, y poner una compresa fria en el punto de la inyección. Para prevenir una extravasación, deberá practicarse una vía libre de acceso intravenoso antes de proceder a la perfusiónde Verteporfina, que deberá monitorizarse. Para la perfusión deberá utilizarse la vena braquial del mayor tamaño posible, preferiblemente la antecubital, evitando las pequeñas venas del dorso de la mano.
– [ANESTESIA GENERAL]: No disponemos de datos clínicos del uso de Verteporfina en pacientes anestesiados. En cerdos enanos anestesiados se administró una inyección de Verteporfina en bolus de 10 veces superior a la dosis recomendada en los pacientes, causando efectos hemodinámicos importantes, incluso la muerte, probablemente como resultado de la activación del complemento. Aunque este efecto no fue observado en cerdos conscientes, ni en otras especies incluyendo el hombre, se deberán tomar las precauciones habituales cuando el tratamiento con Verteporfina se administra con anestesia general.
– No hay datos clínicos que confirmen el tratamiento concomitante para el segundo ojo. No obstante, si dicho tratamiento se considera necesario, se deberá aplicar la luz en el segundo ojo inmediatamente después de la aplicación de la luz en el primer ojo, pero no después de 20 minutos desde el inicio de la infusión.
– No hay experiencia clínica en pacientes con [CARDIOPATIA] inestable (clase III o IV) ni en pacientes con [HIPERTENSION ARTERIAL] no controlada.
– Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Después del tratamiento con Verteporfina, los pacientes pueden sufrir alteraciones visuales como visión anormal, disminución de la visión, o defectos del campo visual que pueden interferir con la capacidad para conducir y utilizar maquinarias. Los pacientes no deberán conducir ni utilizar máquinas durante tanto tiempo como persista la sintomatología.

Interacciones

– Fármacos fotosensibilizantes: Es posible que el uso concomitante con otros fármacos fotosensibilizantes (como tetraciclinas, sulfonamídas, fenotiazinas, sulfonilurea, fármacos hipoglucemiantes, diuréticos tiazídicos y griseofulvina) aumente las reacciones de fotosensibilidad.

Embarazo

Estudios realizados en ratas se observó un aumento de la incidencia de anoftalmia/micoftalmia, costillas ondulantes y alteraciones fetales cuando se utilizaron dosis que producían una exposición (basada en la AUC) aproximadamente 70 veces superior a la de la dosis recomendada para humanos. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por consiguiente, sólo deberá usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si es excretado a través de la leche materna. Por lo tanto, no se debe administrar a madres lactantes o la lactancia materna se debe interrumpir durante las 48 horas siguientes a la administración.

Reacciones adversas

En ensayos clínicos con placebo control, las siguientes reacciones adversas se han relacionado potenciahnente en pacientes con neovascularización coroidea subfoveal con lesiones clásicas, con el tratamiento con Verteporfina. A continuación se enumeran sólo las reacciones que fueron comunicadas con una mayor incidencia en el grupo de Verteporfina (al menos un 0,5% más alto que en el placebo), con la incidencia en paréntesis, en el grupo de Verteporfina frente al grupo placebo, respectivamente:
– Oculares: Efectos habituales: Visión borrosa o confusa, o destellos de luz (8,0% frente al 2,9%), disminución de la visión (4,5% frente al 2,4%), defectos del campo visual tales como halos grises u oscuros, escotomas y manchas negras (3,7% frente al 1,4%).
Una disminución importante de la visión, equivalente a 4 líneas o más, fue comunicado por el 2,1 %. El evento se produjo en los siete días siguientes al tratamiento, y apareció principalmente en pacientes con lesiones sólo ocultas o predominantemente ocultas de tipo CN V y no se registró en los pacientes tratados con el placebo. Se observó una recuperación parcial o completa de la visión hasta los valores basales en la mayoría de los casos. Efectos infrecuentes: trastorno lagrimal (1,0% frente al 0,5%), hemorragia subretiniana (1,0% frente al 0%), hemorragia vítrea (0,5% frente al 0%).
– Locales en el lugar de la inyección: Efectos habituales: Dolor (8,2% frente al 0,5%), edema (4,2% frente al 0,5%), extravasación (2,5% frente al 0%), inflamación (2,2% frente al 0%), hemorragia (2,0% frente al 1,4%), hipersensibilidad (1,7% frente al 0%).
– Efectos adversos sistémicos: Efectos habituales: Nauseas (2,7% frente al 1,9%), reacción de fotosensibilidad (2,2% frente al 0%), dolor en la espalda durante la perfusión(2,0°/a frente al 0%), astenia (2,0% frente al 0%), prurito (1,5% frente al 1,0%), hipercolesterolemia (1,2% frente al 0%).
Efectos infrecuentes: aumento de la creatinina (1% frente al 0,5%).
La mayoría de las reacciones adversas fueron leves a moderadas y de carácter pasajero. Se produjeron reacciones de fotosensibilidad (en 2,2% de los pacientes y <1% de los ciclos de Verteporfina) en forma de quemadura solar después de una exposición al sol, por lo general en las 24 horas después del tratamiento.

Sobredosis

No se ha registrado ningún caso de sobredosificación con el fármaco. La sobredosificación del fármaco o de la luz en el ojo tratado puede resultar en la ausencia no selectiva de la perfusión de los vasos normales de la retina, con el posible descenso importante de la visión.
Una sobredosificación del fármaco puede prolongar el periodo durante el cual el paciente es fotosensible. En estos casos, el paciente deberá prolongar la protección de la piel y ojos de la luz solar directa o de la luz interior brillante durante un periodo proporcional a la sobredosificación.