Acción y mecanismo

Antifúngicos azólico, actúan a través de la inhibición de la síntesis de ergosterol, un esterol análogo del colesterol, a partir del lanosterol, y que forma parte esencial de las membranas de los hongos microscópicos.
En realidad el propio lanosterol permite formar la membrana fúngica, lo que ocurre es que ésta resulta un tanto anómala, siendo excesivamente permeable al flujo iónico, en especial al de hidrogeniones (H3O+). Esto proporciona a la membrana una gran fragilidad y determina su rápida degradación, lo que ocasiona irremediablemente la lisis de la célula fúngica.
El voriconazol presenta un amplio espectro antifúngico, con actividad marcada frente a varias especies de:
– Candida spp (C albicans, C glabrata, C krusei, C dublinensis, C inconspicua, C tropicalis, C guillermondii), incluyendo cepas resistentes a fluconazol.
– Aspergillus spp (A flavus, A fumigatus, A terreus, A niger, A nidulans, A).
– Scedosporium spp (S apiospermum, S prolificans).
– Fusarium spp (F oxysporum).
Asimismo, se han han obtenido respuestas clínicas parciales o completas en infecciones fúngicas sistémicas producidas por Alternaria spp, Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp, Coccidiodes immitis, Cryptococcus neoformans y algunos otras especies.

Farmacocinética

– Absorción: se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas en 1-2 horas tras la administración. La biodisponibilidad oral es del 96 %. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas ricas en grasas la Cmáx y el AUC, se reducen en un 34 % y 24 %, respectivamente. La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios del pH gástrico.
– Distribución: el volumen de distribución es de 4,61/kg, lo que indica una extensa distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58 %. Muestras de líquido cefalorraquídeo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos ellos.
– Metabolismo: voriconazol se metaboliza a través de la; citocromo P4S0 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es alta. CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo de voriconazol. En los pacientes de raza caucásica y negra, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5 %. Los estudios realizados en sujetos sanos de raza caucásica y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, de media, una exposición a voriconazol (AUC,) cuatro veces superior que los metabolizadores rápidos homocigóticos. Los sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior a voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.
El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, que representa un 72 % de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima que no contribuye a la eficacia global de voriconazol.
– Eliminación: Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático con menos del 2 % de la dosis eliminada de forma inalterada en la orina. La mayor parte (>94 %) se excreta en las primeras 96 horas tras la administración tanto oral como intravenosa.
La semivida de eliminación es de 6 horas con 200 mg (por vía oral). Debido a la farmacocinética no lineal, la semivida terminal no resulta útil para predecir la acumulación o eliminación de voriconazol.

Indicaciones

– [ASPERGILOSIS]: Tratamiento de aspergilosis invasiva.
– [CANDIDIASIS SISTEMICA]: Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol.
– [MICOSIS OPORTUNISTAS]: Tratamiento de infecciones fúngicas graves por Scedosporium spp y Fusarium spp.
Se debe administrar principalmente a pacientes inmunodeprimidos con infecciones progresivas con posible amenaza para la vida.

Posología

– Adultos y mayores de 12 años: El tratamiento debe iniciarse con la dosis de carga especificada intravenoso u oral, para alcanzar concentraciones plasmáticas el primer día cercanas al equilibrio estacionario. Dada su alta biodisponibilidad oral (96 %), cuando clínicamente esté indicado, es adecuado el cambio entre la administración intravenosa y la oral.
– Vía Intravenosa: Dosis de carga (primeras 24 horas): IV: 6 mg/kg cada 12 horas (durante las primeras 24 horas). Dosis de mantenimiento(tras las primeras 24 horas): 4 mg/kg dos veces al día.
– Vía oral: Dosis de carga (primeras 24 horas): Con peso >40 kg: 400 mg cada 12 horas (durante las primeras 24 horas), mantenimiento, 200 mg dos veces al día. Pacientes con peso < 40 kg: Dosis de carga (primeras 24 horas): 200 mg cada 12 horas (durante las primeras 24 horas). Manteniminto (tras las primeras 24 h): 100 mg dos veces al día.
Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarse a 150 mg dos veces al día.
Si los pacientes no pueden tolerar el tratamiento con estas dosis más altas, se reducirá la dosis oral a razón de 50 mg hasta la dosis de 200 mg dos veces al día (100 mg dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg) como dosis de mantenimiento.
– Tratamiento concomitante con fenitoína o rifabutina: Se puede administrar fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa de 200 a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg). Se puede administrar rifabutina con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta de 200 a 350 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg).
La duración del tratamiento depende de la respuesta del paciente.
– Ancianos: No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes ancianos.
– Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis oral en pacientes con alteración renal de leve a grave. Es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol como para justificar un ajuste de la dosis.
– Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática aguda, manifestada por un aumento de los valores de las pruebas de función hepática (ALAT, ASAT) (si bien, se recomienda una monitorización continuada de las pruebas de la función hepática por si hubiera elevaciones posteriores). Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática de leve a moderada. No ha sido estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave.
Se ha asociado con elevaciones de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe usarse en pacientes con alteración hepática grave si el beneficio es superior al riesgo potencial. Los pacientes con alteración hepática deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica.
– Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos con una edad inferior a 2 años. Por tanto, no se recomienda el uso de voriconazol en niños menores de 2 años de edad. Actualmente se dispone de un número limitado de datos para determinar la posología óptima. No obstante, en los estudios en pediatría se ha utilizado el siguiente régimen posológico.
Niños de 2 a <12 años: Vía Intravenosa, oral: Dosis de carga (primeras 24 horas): IV: 6 mg/kg cada 12 horas (durante las primeras 24 horas). Dosis de mantenimiento(tras las primeras 24 horas): 4 mg/kg dos veces al día.
Si un niño es capaz de tragar comprimidos, la dosis a administrar debe ser la más cercana posible en mg/kg usando comprimidos enteros de 50 mg.
No se ha descrito la farmacocinética y tolerancia de dosis más altas en poblaciones pediátricas.
– Normas para la correcta administración: Los comprimidos con cubierta pelicular deben tomarse al menos una hora antes o una hora después de las comidas.
Infusión iv, velocidad máxima 3 mg/kg/hora durante 1 a 2 horas.
– Instrucciones de uso y manipulación:
Polvo para infusión: El polvo se reconstituye con 19 ml de agua para obtener un volumen extraible de 20 ml de concentrado transparente conteniendo 10 mg/ml de voriconazol. Se recomienda el uso de una jeringa estándar de 20 ml (no automática) para asegurar la dispensación de la cantidad exacta (19,0 ml) de agua para preparaciones inyectables. Esta especialidad es para un único uso y cualquier solución no utilizada debe ser desechada debiéndose utilizar únicamente soluciones transparentes sin partículas.
Para la administración, se añade el volumen requerido del concentrado reconstituido a una solución de perfusión compatible para obtener una solución final de conteniendo 2-5 mg/ml.
– La solución reconstituida puede diluirse con:
Suero de Cloruro sódico 9 mg/ml (al 0,9 %) para inyección.
Sueros con lactato sódico para inyección intravenosa.
Sueros con glucosa al 5 % y lactato sódico para inyección intravenosa.
Suero glucosado al 5 % con cloruro sódico al 0,45 % para inyección intravenosa.
Suero glucosado al 5 % para inyección intravenosa.
Suero glucosado al 5 % con 20 mEq de cloruro potásico para inyección intravenosa.
Suero con cloruro sódico al 0,45 % para inyección intravenosa.
Suero glucosado al 5 % con cloruro sódico al 0,9 % para inyección intravenosa.
– Conservación: solución reconstituida, conservar a 2.8 Cº hasta 24 horas.
Polvo suspensión oral: se medirán 23 ml de agua con el vaso graduado que se adjunta y añadir ese agua al frasco del polvo de suspensión. A continuación medir otros 23 ml y añadir asimismo al frasco. Agitar vigorosamente el frasco cerrado durante 1 min. Posteriormente se quitará el cierre a prueba de niños, y se colocará a presión el adaptador en el cuello del frasco. Por último se pondrá el tapón y se anotará la fecha de caducidad de la suspensión reconstituida en la etiqueta del frasco (el periodo de validez de la suspensión reconstituida es de 14 días). Antes de cada uso, se debe agitar el frasco con la suspensión cerrado durante aproximadamente 10 segundos. Se administrará utilizando la jeringa oral que se suministra en cada envase.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a voriconazol.
– Administración concomitante de sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina. Debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointer.
– Está contraindicada la administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital ya que es probable que estos fármacos reduzcan las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa.
– Está contraindicada la administración concomitante de alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo.
Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y sirolimus, ya que es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de si:rolimus de forma significativa.

Precauciones

– [ALERGIA A ANTIFUNGICOS AZOLICOS]: Se recomienda tener precaución en pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a otros compuestos azólicos.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: se han comunicado casos infrecuentes de reacciones hepáticas graves (incluyendo hepatitis clínica, colestasis y fallo hepático fulminante, incluyendo fallecimientos). Los casos de reacciones hepáticas tuvieron lugar principalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Ha habido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin ningún otro factor de riesgo identificable. La disfunción hepática generalmente ha sido reversible tras la suspensión del tratamiento.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos. Los pacientes que están siendo tratados con voriconazol suelen ser tratados al mismo tiempo con otras medicaciones nefrotóxieas y tienen patologías concurrentes que pueden ocasionar la disminución de la función.
– [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]: Durante el tratamiento algunos pacientes han presentado excepcionalmente reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens- Johnson. Si los pacientes presentan una erupción cutánea, deben ser controlados cuidadosamente y si las lesiones progresan debe suspenderse el tratamiento. Además, se ha asociado el uso con reacciones cutáneas de fotosensibilidad especialmente durante tratamientos prolongados. Se recomienda que se informe a los pacientes para que eviten la exposición a la luz solar durante el tratamiento.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los comprimidos deben tomarse al menos una hora antes o una hora después de las comidas.
– Evite la exposición a la luz solar durante el tratamiento.
– Conducción de vehículos: puede producir cambios transitorios y reversibles de la visión. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria mientras presenten estos síntomas.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Los pacientes al comiendo del tratamiento con voriconazol y los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función hepática durante el tratamiento deben ser controlados rutinariamente por si se desarrollara una alteración hepática más grave. El control del paciente deberá incluir una evaluación analítica de la función hepática (concretamente pruebas de función hepática y bilirrubina). Deberá considerarse la suspensión del tratamiento si existen signos y síntomas clínicos compatibles con el desarrollo de una enfermedad hepática.
– Los pacientes deben ser controlados por si se produjese alteración de la función renal. Deberá realizarse un control de la creatinina sérica.
– Si los pacientes presentan una erupción cutánea, deben ser controlados cuidadosamente y si las lesiones progresan debe suspenderse el tratamiento. Además, se ha asociado el uso con reacciones cutáneas de fotosensibilidad especialmente durante tratamientos prolongados.

Interacciones

Voriconazol se metaboliza por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol.
– Carbamazepina y fenobarbital (potentes inductores del CYP450): Aunque no se ha estudiado, es que disminuyan significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol. La administración concomitante está contraindicada.
– Cimetidina (inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH gástrico): La administración de cimetidina (400 mg dos veces al día) aumentó la Cmax y el AUC, de voriconazol en un 18 % y 23 %, respectivamente. No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol.
– Macrólidos: La administración de eritromicina (inhibidor del CYP3A4, 1 g dos veces al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmax y el AUC, de voriconazol.
– Ranitidina (aumenta el pH gástrico): La administración de ranitidina (150 mg dos veces al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmax y el AUC, de voriconazol.
– Rifampicina (inductor del CYP450): La administración de rifampicina (600 mg una vez al día) disminuyó la concentración plasmática máxima y el AUC de voriconazol en un 93 % y 96 %, respectivamente. Uso concomitante contraindicado.
– Rifabutina (inductor del CYP450): Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo. Si la administración concomitante de rifabutina y voriconazol está justificada, la dosis de mantenimiento de voriconazol se puede incrementar a 5 mg/kg por vía intravenosa, dos veces al día, o de 200 mg a 350 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral, dos veces al día en pacientes con peso inferior a 40 kg). Se recomienda controlar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y los acontecimientos adversos a rifabutina (p.ej.: uveítis) cuando se administra concomitantemente rifabutina con voriconazol.
Voriconazol inhibe la actividad de las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Por lo tanto, es posible que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de los fármacos que se metabolizan a través de estas isoenzimas CYP450.
– Alcaloides ergotamínicos (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de alcaloides ergotamínicos (ergotamina y dihidroergotamina) y provocar ergotismo. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y alcaloides ergotamínicos.
– Alcaloides de la vinca (sustratos del CYP3A4): Aunque no se han estudiado, voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de 1a vinca (p. ej.: vincristina y vinblastina) y producir neurotoxicidad.
– Anticoagulantes orales: La administración concomitante de voriconazol (300 mg dos veces al día) con warfarina (30 mg en dosis única) aumentó el tiempo máximo de protrombina en un 93 %. Se recomienda controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina si se administran concomitantemente warfarina y voriconazol. Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los anticoagulantes tipo cumarínico como acenocumarol o fenprocumona y, por lo tanto, puede causar un incremento en el tiempo de protrombina. En pacientes que reciben anticoagulantes tipo cumarínico simultáneamente con voriconazol deberá controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina a intervalos cortos y ajustar la dosis del anticoagulante de acuerdo a éste.
– Benzodiazepinas (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha observado que voriconazol inhibe el metabolismo de midazolam in vitro (microsomas hepáticos humanos). Por lo tanto, es probable que voriconazol aumente los niveles plasmáticos de benzodiazepinas que sean metabolizadas por el CYP3A4 (midazolam y triazolam) y prolongue el efecto sedante. Se recomienda considerar un ajuste de la dosis de las benzodiazepinas durante la administración concomitante.
– Bosentan. El voriconazol podría incrementar los niveles plasmáticos del bosentan, dando lugar a fenómenos de toxicidad hepática. Evitar la asociación.
– Ciclosporina (sustrato del CYP3A4): En pacientes receptores de trasplante renal estabilizados, el tratamiento con voriconazol aumentó la Cmax y el AUC, de ciclosporina al menos en un 13% y 70%, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en un paciente que ya recibe tratamiento con ciclosporina, se recomienda disminuir a la mitad la dosis de ciclosporina y monitorizar cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina. Se han asociado niveles altos de ciclosporina con nefrotoxicidad. Cuando se suspenda el tratamiento con voriconazol, deben monitorizarse cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina y aumentarse la dosis según sea necesario.
– Estatinas (sustratos del CYP3A4). El voriconazol podría incrementar los niveles plasmáticos de aquellas estatinas que se metabolizan por el CYP3A4 (atorvastatina, lovastatina, simvastatina), tal y como se ha demostrado in vitro, con el consiguiente riesgo de hepatitis y rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación. La fluvastatina al metabolizarse por el CYP2C9 podría interaccionar también con voriconazol. La pravastatina no se metaboliza por el citocromo P450, por lo que no parece probable que interaccione con voriconazol.
– Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450): Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo. Se recomienda realizar un control cuidadoso de las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando se administre junto con voriconazol. Se puede administrar fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg administrados por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg).
– Inhibidores de la proteasa del VIH (inhibidores del CYP3A4): Estudios in vitro sugieren que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej.: saquinavir, amprenavir y nelfinavir). No hubo alteraciones significativas con indinavir. Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes por si apareciese toxicidad y/o pérdida de eficacia durante la administración concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa.
– Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) (sustratos e inhibidores del CYP3A4, o inductores del CYP450): Estudios in vitro demuestran que delavirdina y efavirenz pueden inhibir el metabolismo de voriconazol. Aunque no se ha estudiado, efavirenz y nevirapina pueden inducir el metabolismo de voriconazol. La administración de voriconazol puede también inhibir el metabolismo de los ITINN. Dada la ausencia de estudios in vivo, debe controlarse cuidadosamente a los pacientes durante la administración concomitante de voriconazol e ITINN por si apareciese toxicidad y/o pérdida de eficacia.
– Omeprazol (inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4): La administración de omeprazol (40 mg una vez al día) aumentó la Cmax y el AUC de voriconazol en un 15 % y un 41 %, respectivamente. No se recomienda el ajuste de dosis de voriconazol. La administración de voriconazol aumentó la Cmax y el AUC de omeprazol en un 116 % y 280 %, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en pacientes que ya reciben omeprazol,, se recomienda reducir a la mitad la dosis de omeprazol. Voriconazol también puede inhibir el metabolismo de otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19.
– Prednisolona (sustrato del CYP3A4): Voriconazol aumentó la Cmax y el AUC2 de prednisolona (dosis única de 60 mg) en un 11 % y 34 %, respectivamente. No se recomienda realizar ajuste de dosis.
– Sirolimus (sustrato del CYP3A4): Voriconazol incrementó la Cmax y el AUC de sirolimus (dosis única de 2 mg) en un 556% y 1014%, respectivamente. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y sirolimus.
– Sitagliptina. Posible incremento de los niveles plasmáticos del antidiabético en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/minuto).
– Sulfonilureas (sustratos del CYP2C9): voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de las sulfonilureas (tolbutamida, glipizida y gliburida) y producir, por lo tanto, hipoglucemia. Durante la administración concomitante con estos fármacos se recomienda un control estrecho de la glucemia.
– Tacrolimus (sustrato del CYP3A4): Voriconazol aumentó la Cmax y el AUC de tacrolimus (0,1 mg/kg en dosis única) en un 117% y 221%, respectivamente. Se recomienda disminuir a la tercera parte la dosis original de tacrolimus y monitorizar cuidadosamente las concentraciones de tacrolimus. Se han asociado niveles altos de tacrolimus con nefrotoxicidad. Cuando se suspenda el tratamiento con voriconazol deben monitorizarse cuidadosamente las concentraciones de tacrolimus v aumentarse la dosis según sea necesario.
– Terfenadina, pimozida y quinidina (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, la administración concomitante de voriconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina está contraindicada, puesto que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y la aparición ocasional de torsade de pointes.
– Alimentos: la administración conjuntamente con alimentos puede dar lugar a una reducción de la absorción del fármaco por lo que se recomienda su administración una hora antes o después de las comidas.

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción. Se desconoce el posible riesgo en humanos.
No se dispone de información adecuada sobre la utilización en mujeres embarazadas.
No debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen claramente a los riesgos potenciales para el feto.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Lactancia

No se ha investigado la excreción de voriconazol en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento.

Efectos sobre la conducción

La administración de voriconazol puede producir cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria mientras presenten estos síntomas.

Reacciones adversas

Se enumeran todos los acontecimientos adversos, con una posible relación causal con el tratamiento, por sistemas orgánicos y frecuencias. Los acontecimientos adversos comunicados con más frecuencia fueron alteraciones de la visión, fiebre, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico y dolor abdominal. La intensidad de los acontecimientos adversos fue generalmente de leve a moderada. Efectos adversos comunicados en sujetos recibiendo voriconazol.
– Generales: Muy frecuentes, fiebre, cefalea, dolor abdominal. Frecuentes, escalofríos, astenia, dolor de espalda, dolor torácico, reacción o inflamación en el unto de inyección, edema facial, síndrome gripal. Infrecuentes, reacción alérgica, reacción anafilactoide, angioedema, eritonitis.
– Cardiovascular: Frecuentes, hipotensión, tromboflebitis, flebitis. Infrecuentes, arritmia auricular, bradicardia, síncope, taquicardia, arritmia ventricular, fibrilación ventricular. Raros, taquicardia supraventricular, bloqueo AV completo, bloqueo de rama, arritmia nodal.
– Digestivo: Muy frecuentes, náuseas, vómitos, diarrea. Frecuentes, elevación de los parámetros en las pruebas de función hepática (incluyendo ASAT, ALAT, fosfatasa alcalina, GGT, LDH, bilirrubina), ictericia, queilitis, ictericia colestática, gastroenteritis. Infrecuentes, colecistitis, colelitiasis, estreñimiento, duodenitis, dispepsia, hepatomegalia, gingivitis, glositis, hepatitis, insuficiencia hepática, pancreatitis, edema de lengua. Raros, colitis pseudomembranosa, coma hepático.
– Endocrino: Infrecuentes, insuficiencia de la corteza suprarrenal.
– Sanguíneo: Frecuentes, trombocitopenia, anemia (incluyendo macrocítica, microcítica,
normocítica, megaloblástica, apásica, leucopenia, pancitopenia, púrpura. Infrecuentes, linfadenopatía, agranulocitosis, eosinofilia, coagulación intravascular diseminada, depresión medular. Raros, linfangitis.
– Metabolismo y nutrición: Muy frecuentes, Edema periférico. Frecuentes, hipocaliemia, aumento de la creatinina, hipoglucemia. Infrecuentes, aumento del BUN, albuminuria, hipercolesterolemia. Raros, hipertiroidismo, hipotiroidismo.
– Musculoesquelético: Infrecuentes, artritis.
Sistema nervioso: Frecuentes, mareos, alucinaciones, desorientación, depresión, ansiedad, temblores, agitación, parestesia. Infrecuentes, ataxia, edema cerebral, diplopia, hipoestesia, nistagmo, vértigo. Raros, síndrome de Guillain-Barre, crisis oculogiras, hipertonía, síndrome extrapiramidal.
– Respiratorio: Frecuentes, síndrome de distrés respiratorio, edema pulmonar, sinusitis.
– Piel y anejos: Muy frecuentes, erupción cutánea. Frecuentes, prurito, exantema maculopapular, reacción cutánea de fotosensibilidad, alopecia, dermatitis exfoliativa. Infrecuentes, exantema fijo medicamentoso, eczema, psoriasis, síndrome de Stevens- Johnson, urticaria. Raros, lupus eritematoso discoide, eritema multiforme, necrolisis tóxica epidérmica.
Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado ocasionalmente reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens- Johnson, necrolisis tóxica epidérmica y eritema multiforme.
– Organos de los sentidos: Muy frecuentes, alteración de la visión (incluyendo percepción visual alterada/aumentada, visión borrosa, cambio en la visión de los colores, fotofobia. Infrecuentes, blefaritis, neuritis óptica, edema de papila, escleritis, percepción alterada del gusto. Raros, hemorragia de la retina, opacidad corneal, atrofia óptica.
Alteraciones visuales Son frecuentes las alteraciones visuales relacionadas con el tratamiento con voriconazol. En los ensayos clínicos, aproximadamente el 30 % de los sujetos sufrieron una alteración/intensificación de la percepción visual, visión borrosa, cambio en la visión de los colores o fotofobia. Los trastornos visuales son transitorios y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos. Hay evidencias de atenuación con la administración repetida de voriconazol. El trastorno visual suele ser generalmente leve, raramente obliga al abandono del tratamiento y no se ha asociado con secuelas a largo plazo. Los trastornos visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que el lugar de acción sea en la retina. En un estudio con voluntarios sanos en el que se investigaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). E1 ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante 29 días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.
– Genitourinario: Frecuentes, Insuficiencia renal aguda, hematuria. Infrecuentes, nefritis. Raros, necrosis tubular renal.
– Pruebas de función hepática: En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global de alteraciones clínicamente significativas de transaminasas fue del 13,4% (200/1493) en los sujetos tratados con voriconazol. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. La mayoría de las alteraciones de las pruebas de función hepática se resolvieron bien durante el tratamiento sin ajuste de dosis o tras ajustar la dosis, incluyendo 1a suspensión del tratamiento.
De forma poco frecuente se ha asociado voriconazol a casos de toxicidad hepática grave en pacientes con otros trastornos subyacentes graves. Estos incluyen casos de ictericia y casos ocasionales de hepatitis e,insuficiencia hepática con resultado de muerte.

Sobredosis

– Síntomas: En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en niños, que recibieron hasta cinco veces la dosis intravenosa recomendada de voriconazol. Se comunicó un único acontecimiento adverso de fotofobia de 10 minutos de duración.
– Tratamiento: No se conoce ningún antídoto frente a voriconazol. Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol del organismo.