Acción y mecanismo

La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) es una metabolopatía autosómica recesiva que afecta a la excreción hepática del cobre en la bilis. La acumulación de cobre en el hígado produce una lesión hepatocelular y, a la larga, cirrosis. Cuando se excede la capacidad del hígado para almacenar el cobre, èste se libera a la sangre y se absorbe en localizaciones extrahepáticas, como el cerebro, dando lugar a trastornos motores y manifestaciones psiquiátricas. Los pacientes pueden presentar síntomas clínicos predominantemente hepáticos, neurológicos o psiquiátricos.
La fracción activa en el acetato de zinc dihidrato es el catión zinc, que bloquea la absorción intestinal del cobre de la dieta y la reabsorción del cobre secretado de forma endógena. El zinc induce la producción de metalotioneína en el enterocito, una proteína que fija el cobre y por lo tanto evita su transferencia a la circulación sanguínea. El cobre fijado se elimina entonces en las heces tras la descamación de las células intestinales.

Farmacocinética

– Ya que el mecanismo de acción del zinc es un efecto en la captación de cobre por las células intestinales, las evaluaciones farmacocinéticas basadas en los niveles sanguíneos de zinc no proporcionan información útil sobre la biodisponibilidad del zinc en el lugar de acción.
– Absorción: El zinc se absorbe en el intestino delgado y su cinética de absorción indica una tendencia a la saturación al aumentar las dosis. La fracción de zinc absorbida está inversamente relacionada con la ingesta de
zinc. Va desde el 30 al 60% con la ingesta en la dieta habitual (7-15 mg/d) y disminuye al 7% con las dosis farmacológicas de 100 mg/d.
– Distribución: En la sangre, alrededor del 80% del zinc absorbido se distribuye a los eritrocitos, fijándose la mayor parte del resto a la albúmina y a otras proteínas plasmáticas. El hígado es el principal órgano de
almacenamiento de zinc y los niveles hepáticos de zinc aumentan durante la tratamiento de mantenimiento con zinc.
– Eliminación: La semivida de eliminación plasmática de zinc en sujetos sanos es aproximadamente de 1 hora después de una dosis de 45 mg. La eliminación del zinc se produce principalmente por excreción fecal con una
eliminación relativamente pequeña en la orina y en el sudor. La excreción fecal se debe principalmente al paso del zinc no absorbido pero también se debe a la secreción intestinal endógena.

Indicaciones

– Tratamiento de la [ENFERMEDAD DE WILSON].

Posología

Oral.
– Adultos: 50 mg 3 veces al día con una dosis máxima de 50 mg 5 veces al día.
– Niños y adolescentes: Datos muy limitados en niños menores de 6 años. No obstante, deberá considerarse el tratamiento profiláctico lo antes posible.
– de 1 a 6 años: 25 mg dos veces al día
– de 6 a 16 años que pesen menos de 57 kg: 25 mg tres veces al día
– de 16 años en adelante o que pesen más de 57 kg: 50 mg tres veces al día.
– Mujeres embarazadas: Normalmente es eficaz una pauta posológica de 25 mg 3 tres veces al día, sin embargo, la dosis deberá ajustarse conforme a los niveles de cobre.
– Duración del tratamiento: de por vida tratamiento No hay diferencias en la posología entre los pacientes sintomáticos y presintomáticos
– Cambio de tratamiento de un quelante a este medicamento: deberá mantenerse y coadministrarse el tratamiento quelante entre 2 y 3 semanas. La administración del tratamiento quelante y la sal de Zinc deberá realizarse con 1 hora de diferencia por lo menos
– Normas para la correcta administración: debe tomarse con el estómago vacío, al menos 1 hora antes de las comidas o de 2 a 3 horas después de las comidas. En caso de intolerancia gástrica, que a menudo ocurre con la dosis matinal, esta dosis se podrá posponer a media mañana, entre el desayuno y el almuerzo. Asimismo es posible tomar con un poco de proteína, como la carne. En niños que no puedan tragar las cápsulas, se deberán abrir y suspender el contenido en un poco de agua (posiblemente agua con azúcar o agua con edulcorantes).

Precauciones

– [HIPERTENSION PORTAL]: Hay que tener mucha precaución al cambiar a los pacientes con hipertensión portal de un quelante a acetato de zinc, si el tratamiento con el quelante les va bien y lo toleran. Dos pacientes de un grupo de 16 murieron por descompensación hepática e hipertensión portal avanzada después de cambiarles el tratamiento con penicilamina a zinc.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento debe tomarse con el estómago vacío, al menos 1 hora antes de las comidas o de 2 a 3 horas después de las comidas.
– Si nota molestias gástricas con la primera toma de la mañana, se aconseja retrasarla a media mañana o tomar la dosis con un poco de proteína (ej: carne). Estas molestias suelen desaparecer a los pocos días de tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización terapéutica: El objetivo del tratamiento es mantener el cobre plasmático libre (también conocido como cobre plasmático no fijado a la ceruloplasmina) por debajo de 250 microgramos/l (normal: 100- 150 microgramos/l) y la excreción urinaria de cobre por debajo de 125 microgramos/24 h (normal: < 50 microgramos/24 h). El cobre plasmático no fijado a la ceruloplasmina se calcula restando el cobre fijado a la ceruloplasmina del cobre plasmático total, teniendo en cuenta que cada miligramo de ceruloplasmina contiene 3 microgramos de cobre.
La excreción urinaria de cobre es un reflejo exacto de la carga del cuerpo con exceso de cobre sólo cuando los pacientes no reciben una tratamiento con quelantes. Los niveles de cobre en orina normalmente aumenta con la tratamiento con quelantes tales como penicilamina o trientina.
El nivel de cobre en el hígado no puede utilizarse para controlar el tratamiento ya que no diferencia entre cobre libre potencialmente tóxico y el cobre fijado a la metalotioneína.
En los pacientes tratados, las valoraciones de zinc en orina o en plasma pueden ser un indicador útil del
cumplimiento terapéutico. Los valores de zinc en orina por encima de 2 mg/24 h y de zinc plasmático
por encima de 1250 microgramos/l generalmente indican un cumplimiento apropiado.
Deberá hacerse asimismo un seguimiento de laboratorio que incluya vigilancia hematológica y determinación de lipoproteínas, a fin de detectar las manifestaciones tempranas de la deficiencia de cobre, tales como anemia y/o leucopenia resultantes de la depresión de la médula ósea, y disminución de colesterol HDL y de la proporción de colesterol HDL/total.
– No se recomienda el acetato de zinc para el tratamiento inicial de los pacientes sintomáticos debido a su inicio de acción lento. Los pacientes sintomáticos deben ser tratados inicialmente con un quelante; una vez que los niveles de cobre estén por debajo de los umbrales tóxicos y los pacientes estén clínicamente estables, se podrá considerar el tratamiento de mantenimiento con este medicamento.
No obstante, mientras se espera la producción de metalotioneína en el duodeno inducida por el zinc y la
consiguiente inhibición eficaz de la absorción de cobre, podría administrarse inicialmente el acetato de
zinc en los pacientes sintomáticos en combinación con un quelante.
Tanto este medicamento como con los quelantes, rara vez se han producido un empeoramiento clínico al comienzo del tratamiento. Se desconoce si esto está relacionado con la movilización de las reservas de cobre o con la historia natural de la enfermedad. En cualquier caso, se recomienda un cambio de tratamiento.
– Al igual que todos los fármacos que disminuyen las concentraciones de cobre, tratamientos excesivos pueden originar deficiencia de cobre, lo que es especialmente peligroso para los niños y las mujeres embarazadas ya que el cobre es necesario para el crecimiento y el desarrollo mental apropiados. En estos grupos de pacientes, los niveles de cobre en orina deberán mantenerse un poco por encima del límite superior normal o en el rango alto normal (es decir, 40 – 50 microgramos/24 h).
– La dosis matinal a menudo produce intolerancia gástrica, en cuyo caso se aconseja administrarla a media mañana, entre el desayuno y el almuerzo. Asimismo es posible tomar este medicamento con un poco de proteína, como la carne.

Interacciones

– Fármacos anti-cobre (ácido ascórbico, penicilamina y trientina):después de la administración conjunta de acetato de zinc (50 mg tres veces al día) con ácido ascórbico (1 g una vez al día), penicilamina (250 mg cuatro veces al día) y trientina (250 mg cuatro veces al día). No mostraron un efecto global significativo en el balance de cobre, aunque se pudo detectar una leve interacción del zinc con los quelantes (penicilamina y trientina) que consistía en disminución de la excreción de cobre en las heces y aumento de la excreción en la orina en comparación con el zinc solo, probablemente debido en parte a la formación de complejos zinc-quelante, reduciendo por tanto el efecto de ambos principios activos.
Cuando se cambie a un paciente de un quelante a acetato de Zinc, deberá mantenerse y coadministrarse el tratamiento quelante entre 2 y 3 semanas, ya que éste es el tiempo que tarda el tratamiento con zinc en producir la inducción máxima de la metalotioneína y el bloqueo completo de la absorción de cobre. La administración del tratamiento quelante y acetato de zinc deberá realizarse con 1 hora de diferencia por lo menos.
– Sales de hierro, sales de calcio, tetraciclinas y sales de fósforo: posible reducción de la absorción de las sales de zinc. Así mismo, las sales de zinc la absorción del hierro, de tetraciclinas y de las fluoroquinolonas.
– Alimentos: la absorción del zinc se retrasa significativamente con muchos alimentos (incluyendo pan, huevos duros, café y leche). Algunos componentes de los alimentos, especialmente los fitatos y las fibras, fijan el zinc y evitan que se absorba. Sin embargo, las proteínas interfieren mínimamente la absorción de las sales de zinc.

Embarazo

Los estudios en animales realizados con diferentes sales de zinc no indican efectos nocivos directos o ndirectos con respecto al embarazo, desarrollo el embrional yfetal, el parto ni el desarrollo posnatal.
Los datos de un pequeño número de pacientes con la enfermedad de Wilson expuestas al tratamiento con zinc durante el embarazo no indican efectos nocivos del zinc en el embrión, el feto o la madre. Se comunicaron 5 abortos espontáneos y 2 malformaciones de nacimiento (microcefalia y malformación cardíaca corregible) en 42 embarazos. Es sumamente importante que las mujeres embarazadas con enfermedad de Wilson continúen con la tratamiento durante el embarazo. El médico deberá decidir qué tratamiento utilizar, si zinc o quelante.
Deben hacerse ajustes de la dosis para garantizar que el feto no tenga deficiencia de cobre y es obligatorio monitorizar estrechamente a la paciente.

Lactancia

El zinc se excreta en la leche materna humana y puede producirse una deficiencia de cobre inducida por
el zinc en el niño lactante. Por lo tanto, deberá evitarse la lactancia materna durante la tratamiento con este medicamento..

Niños

Uso aceptado en niños, si bien los datos disponibles son muy limitados en niños menores de 6 años. En todos los pacientes deberá considerarse el tratamiento profiláctico lo antes posible.

Ancianos

No se han descrito efectos adversos o circunstancias de uso especiales en este grupo de edad.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas

La reacción adversa más frecuente es la irritación gástrica. Es más frecuente con la dosis matinal y suele desaparecer a los pocos días de tratamiento.
– Gastrointestinales: (1-10%): [GASTRALGIA].
– Sangre y del sistema linfático: (0.1-1%): [ANEMIA SIDEROBLASTICA], [LEUCOPENIA].
– Laboratorio: (1-10): aumento de amilasa, lipasa y fosfatasa alcalina en sangre
La anemia podrá ser microcítica, normocítica o macrocítica y generalmente está asociada con la
leucopenia. El examen de la médula ósea normalmente revelasideroblastos anillados característicos
(es decir, desarrollo de hematíes que contienen mitocondrias paranucleares con acumulación de hierro).
Pueden ser manifestaciones tempranas de deficiencia de cobre y se podrán recuperar rápidamente tras
reducir las dosis de zinc. Sin embargo, deben distinguirse de las anemias hemolíticas que normalmente
se producen cuando el cobre sérico libre es elevado en la enfermedad de Wilson sin controlar.
Pueden producirse aumentos de fosfatasa alcalina, amilasa y lipasa en suero después de unas semanas
de tratamiento, generalmente, en el plazo de un año o dos años de tratamiento, los niveles vuelven a
valores normales, aunque altos.

Sobredosis

– Síntomas: se han comunicado 3 casos de sobredosis oral aguda con las sales de zinc (sulfato o gluconato). Se produjo la muerte de una mujer de 35 años en el quinto día después de ingerir 6 g de zinc (40 veces la dosis terapéutica propuesta) y se atribuyó a una insuficiencia renal y pancreatitis hemorrágica con coma hiperglucémico. La misma dosis no produjo ningún síntoma excepto vómitos en un adolescente que fue tratado con lavado intestinal completo. Otro adolescente que ingirió 4 g de zinc presentó un nivel de zinc sérico de aproximadamente 50 mg/l 5 horas después y sólo experimentó náuseas, vómitos y mareos intensos.
– Tratamiento: lavado gástrico o la emesis inducida lo antes posible para eliminar el zinc sin absorber. Deberá considerarse la tratamiento con quelantes de metales pesados si los niveles plasmáticos de zinc están notablemente elevados (> 10 mg/l).

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio de 2005.