Acción y mecanismo

Combinación de latanoprost y maleato de timolol. Estos dos componentes disminuyen la presión intraocular elevada por mecanismos de acción diferentes, y el efecto combinado produce una reducción de la presión intraocular mayor que la de los componentes por separado.
El latanoprost, un análogo de la prostaglandinas, es un agonista selectivo del receptor prostanoide FP, que reduce la presión intraocular aumentando el drenaje del humor acuoso. El principal mecanismo de acción consiste en un aumento del drenaje uveoescleral. Además se ha observado que en el hombre existe un cierto aumento en el drenaje a través de la vía convencional (disminución de la resistencia trabecular a la salida del humor acuoso). El latanoprost carece de efectos significativos sobre la producción de humor acuoso, la barrera hemato-acuosa o la circulación sanguínea intraocular.
El timolol es un agente bloqueante de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 (no específico), que carece de actividades simpaticomimética intrínseca, depresora directa del miocardio o estabilizadora de membrana significativas. El timolol reduce la presión intraocular disminuyendo la formación de humor acuoso en el epitelio ciliar. No se ha establecido claramente el mecanismo de acción exacto, pero probablemente consista en la inhibición del aumento de la síntesis de AMP cíclico producido por un estímulo beta-adrenérgico endógeno. No se ha encontrado que el timolol afecte de un modo significativo a la permeabilidad de la barrera hemato-acuosa a las proteínas plasmáticas.
La acción de este medicamento se inicia en menos de 1 hora y el efecto máximo se produce entre las 6-8 horas siguientes. Después de la administración de múltiples tratamientos, se ha demostrado que existe un efecto reductor adecuado de la presión intraocular durante un periodo máximo de 24 horas tras la administración de la dosis.

Farmacocinética

Latanoprost: es un profármaco en forma de éster isopropílico, inactivo por sí mismo, pero que después de su hidrólisis por las esterasas de la córnea se transforma en ácido de latanoprost, que es la molécula biológicamente activa.
– Absorción: el profármaco se absorbe bien a través de la córnea y todo el fármaco que llega al humor acuoso se hidroliza durante su paso a través de la córnea. Se ha observado una Cmax en el humor acuoso de 15-30 ng/ml que se alcanza aproximadamente a las 2 h de la adminstración tópica.
– Distribución: el aclaramiento plasmático del ácido de latanoprost es de 0,40 l/h/kg y su volumen de distribución de 0,16 l/kg, dando lugar a una semivida plasmática corta, de 17 min. La biodisponibilidad sistémica del ácido de latanoprost después de la administración ocular tópica es del 45%. La unión del ácido de latanoprost a las proteínas plasmáticas es del 87%.
– Metabolismo y eliminación: en el ojo no se produce prácticamente ningún metabolismo del ácido de latanoprost. El metabolismo principal tiene lugar en el hígado, teniendo sus principales metabolitos, 1,2-dinor y 1,2,3,4-tetranor, una actividad biológica nula o débil. Su excreción tiene lugar fundamentalmente en orina.
Timolol
– Absorción: la Cmax de timolol en el humor acuoso se alcanza aproximadamente 1 h tras la administración tópica.Parte de la dosis se absorbe sistémicamente, alcanzándose una Cmax de 1 ng/ml a los 10-20 min de la administración tópica de 300 microgramos/día.
– Metabolismo y eliminación: la semivida plasmática del timolol es de aproximadamente 6 h. El timolol se metaboliza extensamente en el hígado. Los metabolitos se excretan en la orina junto con una parte de timolol inalterado.
Latanoprost/timolol:
No se han observado interacciones farmacocinéticas entre el latanoprost y el timolol. Aunque, transcurridas de 1-4 horas después de la administración del colirio y en comparación con la monoterapia, se ha observado un aumento de aproximadamente el doble de la concentración de ácido de latanoprost en el humor acuoso.

Indicaciones

– [GLAUCOMA EN ANGULO ABIERTO]: reducción de la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto e [HIPERTENSION OCULAR], que responden de forma insuficiente a los betabloqueantes tópicos o a los análogos de protaglandinas.

Posología

Vía tópica oftálmica:
– Adultos y ancianos: una gota en el/los ojo/s afectado/ una vez al día, por la mañana. Si se olvida una dosis, el tratamiento debe continuar con la administración de la siguiente dosis de la forma habitual. Se recomienda no exceder la posología recomendada.
– Normas para la correcta administración: en caso de utilizar más de un fármaco oftálmico tópico, dichos productos deberán administrarse con un intervalo de al menos 5 min.

Contraindicaciones

– [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]: Enfermedades reactivas de las vías aéreas, incluyendo asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa.
– [BRADICARDIA SINUSAL], [BLOQUEO CARDIACO DE SEGUNDO GRADO] o [BLOQUEO CARDIACO DE TERCER GRADO], insuficiencia cardiaca manifiesta, [SHOCK CARDIOGENICO].
– Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA CARDIACA], [ASMA]: debido a que existe posibilidad de absorción sistémica, el timolol se pueden producir reacciones adversas cardiovasculares y pulmonares del mismo tipo que las que se observan con los betabloqueantes sistémicos. Antes de iniciar la terapia con timolol, la insuficiencia cardiaca deberá controlarse adecuadamente. En los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca severa deberá vigilarse la posible aparición de signos indicativos de una insuficiencia cardiaca y deberá controlarse la frecuencia cardiaca. Tras la administración de maleato de timolol, se han notificado casos de reacciones respiratorias y de reacciones cardiacas, incluyendo muerte debida a broncospasmo en pacientes con asma y, raramente, muerte asociada a insuficiencia cardiaca.
– [HIPOGLUCEMIA], [DIABETES]: debido al riesgo de absorción sistémica, hay que tener en cuenta que los betabloqueantes se deben administrar con precaución a pacientes que presentan hipoglucemias espontáneas o a pacientes diabéticos (especialmente a los que sufren una diabetes lábil), ya que los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de una hipoglucemia aguda.
– [HIPERTIROIDISMO], [ANGINA DE PRINZMETAL], [HIPOTENSION]: debido al riesgo de absorción sistémcia, se debe tener en cuenta que los betabloqueantes también pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo y causar una agravación de la angina de Prinzmetal, así como trastornos circulatorios centrales y periféricos severos e hipotensión.
– No se dispone de experiencia documentada relativa al uso de latanoprost en los glaucomas inflamatorio, neovascular, de ángulo cerrado crónico o congénito, en el glaucoma de ángulo abierto de pacientes pseudofáquicos ni en el glaucoma pigmentario. El latanoprost tiene muy poco o ningún efecto sobre la pupila, pero no existe experiencia documentada en los casos de ataques agudos de glaucoma de ángulo cerrado. Por ello, en estos casos se recomienda utilizar Xalacom con precaución hasta que se disponga de una mayor experiencia.
– [EDEMA MACULAR], [AFAQUIA]: durante el tratamiento con latanoprost se han notificado casos de edema macular, incluyendo casos de edema macular cistoide. Estos casos corresponden principalmente a pacientes afáquicos, a pacientes pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior del cristalino o a pacientes con factores de riesgo conocidos de desarrollar un edema de mácula. Este medicamento debe ser utilizado con precaución en estos pacientes.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener cloruro de benzalconio puede producir irritación ocular. Puede producir decoloración y alteraciones en las lentes de contacto blandas, por lo que se recomienda evitar su contacto con las mismas. Las lentes de contacto tienen que retirarse antes de la aplicación y esperar al menos 15 minutos antes de volver a colocarlas.

Advertencias/consejos

– Reacciones anafilácticas: durante el tratamiento con betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o de reacciones anafilácticas severas a una serie de alergenos pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina que se utilizan para tratar las reacciones anafilácticas.
– Efectos oculares: el latanoprost puede cambiar gradualmente el color de los ojos al aumentar la cantidad de pigmento marrón en el iris. Este cambio en el color de los ojos se ha observado fundamentalmente en pacientes con iris de coloración mixta, y se debe a un aumento del contenido de melanina en los melanocitos del estroma del iris. Normalmente la pigmentación marrón alrededor de la pupila se extiende concéntricamente hacia la periferia de los ojos afectados. En los pacientes que presentan un color de ojos homogeneo, este cambio sólo se ha observado raramente. El cambio del color del iris ocurre lentamente y puede no ser perceptible durante varios meses o años y no se ha asociado con ningún síntoma ni alteración patológica. No se ha observado un aumento posterior en la pigmentación marrón del iris después del cese del tratamiento, pero el cambio de color resultante puede ser permanente.Los pacientes deben ser examinados regularmente, pudiendo requerirse la suspensión del tratamiento si continúa el aumento de la pigmentación del iris. Antes de comenzar el tratamiento se debe informar a los pacientes de la posibilidad de un cambio en el color del ojo. El tratamiento unilateral puede resultar en una heterocromía permanente.
– Se han notificado casos de desprendimientos coroideos con la administración de una terapia supresora del humor acuoso (como por ejemplo, timolol y acetazolamida), con posterioridad a intervenciones filtrantes.
– Utilización de lentes de contacto: las lentes de contacto se deben retirar antes de instilar las gotas, y pueden volver a colocarse después de transcurridos 15 minutos.

Interacciones

– No se han realizado estudios específicos sobre interacción medicamentosa con este colirio.
– Existe un posible efecto aditivo, que produciría hipotensión y/o bradicardia marcada, si se administran simultáneamente colirios conteniendo timolol y alguno de los siguientes fármacos por vía oral:
bloqueantes de los canales del calcio, guanetidina o betabloqueantes, antiarrítmicos, digitálicos o parasimpaticomiméticos.
– La reacción hipertensora ante la supresión brusca de la clonidina puede potenciarse con la administración de betabloqueantes.
– Los betabloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucemiante de los agentes antidiabéticos. Los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia.

Embarazo

– Latanoprost: Categoría C de la FDA. Los estudios realizados en conejos a los que se le administró dosis hasta 15 superiores a las terapéuticas humanas evidenciaros embriotoxicidad. No se han realizado estudios adecuados en mujeres embarazadas. Los efectos farmacológicos de latanoprost (prostaglandina) pueden afectar el desarrollo normal del embarazo, al feto o al recién nacido, por lo que su uso se considera contraindicado.
– Timolol: Categoría C de la FDA. Los estudios en ratones, ratas y conejos, utilizando dosis orales 7000 veces las dosis oculares terapéuticas humanas, no han registrado efectos adversos fetales aunque se observó retraso en la osificación en ratas. En conejos, utilizando dosis orales 14000 veces superiores a la exposición sistémica siguiendo la dosis oftálmica recomendada en humanos han registrado un incremento de resorciones fetales. No hay estudios adecuados y bien controlados con el uso de betaxolol por vía oftálmica en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.
– Latanoprost/timolol: no se recomienda la administración de esta combinación durante el embarazo.

Lactancia

El timolol pasa a la leche materna. El latanoprost y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, este colirio no se debe administrar a mujeres en periodo de lactancia.

Niños

No se han establecido la seguridad y la eficacia en niños y en adolescentes, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.

Efectos sobre la conducción

La instilación de gotas oftálmicas puede dar lugar a una visión borrosa transitoria.

Reacciones adversas

En los ensayos clínicos no se han observado reacciones adversas específicas con este medicamento. Las reacciones adversas se han limitado a aquellas que fueron notificadas anteriormente para el latanoprost y el timolol. En el 16-20% de todos los pacientes tratados durante un periodo de un año con una combinación fija de latanoprost y timolol, se ha observado un aumento en la pigmentación del iris. El aumento de la pigmentación del iris se produjo con mayor frecuencia en pacientes con color de iris combinado, observándose raramente en pacientes con color de ojos homogeneo. En un 37% de los pacientes se observó un oscurecimiento, espesamiento y alargamiento de las pestañas.
Entre las reacciones adversas restantes referidas en los ensayos clínicos, las más frecuentes fueron: irritación ocular, incluyendo pinchazos, quemazón y picor (12%), [OJO ROJO] (7,4%), alteraciones corneales (3,0%), [CONJUNTIVITIS] (3,0%), blefaritis (2,5%), [DOLOR OCULAR] (2,3%), cefaleas (2,3%) y [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] cutáneo (1,3%).
Otras reacciones adversas que se han observado con uno de los componentes y que pueden potencialmente producirse también con este colirio son:
Latanoprost:
– Oculares: erosiones epiteliales puntiformes, edema periorbital, [EDEMA CORNEAL] y [ULCERA CORNEAL];. [EDEMA MACULAR] (en pacientes afáquicos, en pacientes pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior del cristalino, o en pacientes con factores de riesgo conocidos de edema macular), [IRITIS], [UVEITIS].
– Respiratorias: [ASMA], exacerbación de asma y [DISNEA].
– Piel: [HIPERPIGMENTACION CUTANEA] de la piel parpebral.
Timolol:
– Órganos de los sentidos: signos y síntomas de [IRRITACION OCULAR] incluyendo [BLEFARITIS], [QUERATITIS], disminución de la sensibilidad corneal y [SEQUEDAD DE OJOS], trastornos visuales incluyendo alteraciones refractivas (debidas en algunos casos a la suspensión de una terapia miótica), [DIPLOPIA], [PTOSIS], [DESPRENDIMIENTO DE RETINA] (después de una intervención filtrante), [TINNITUS].
– Cardiovasculares: [BRADICARDIA], [ARRITMIA CARDIACA], [HIPOTENSION], [SINCOPE], [BLOQUEO CARDIACO], [ICTUS], [ISQUEMIA CEREBRAL], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [PALPITACIONES], [FALLO CARDIACO], [EDEMA], [CLAUDICACION INTERMITENTE], [ENFERMEDAD DE RAYNAUD], [ESCALOFRIOS] en pies y manos.
– Respiratorias: [ESPASMO BRONQUIAL] (predominantemente en pacientes con una enfermedad broncospástica preexistente), [DISNEA], [TOS].
– Cuerpo en su conjunto: [CEFALEA], [ASTENIA], [DOLOR PRECORDIAL].
– Piel y anejos: [ALOPECIA], [ERUPCIONES PSORIASIFORMES] o exacerbación de la [PSORIASIS].
– Hipersensibilidad: signos y sintomas de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] incluyendo [ANGIOEDEMA], [URTICARIA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] locales y generalizadas.
– Sistema Nervioso/Psiquiátricas: [VERTIGO], [DEPRESION], [INSOMNIO], [PESADILLAS], [AMNESIA], aumento de los signos y síntomas de una [MIASTENIA GRAVE], [PARESTESIA].
– Gastrointestinales: [NAUSEAS], [DIARREA], [DISPEPSIA], [SEQUEDAD DE BOCA].
– Urogenitales: [REDUCCION DE LA LIBIDO], [ENFERMEDAD DE PEYRONIE].
– Inmunológicas: [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO].

Sobredosis

No se dispone de datos en seres humanos en relación con una sobredosificación con este medicamento.
Los síntomas de la sobredosificación sistémica con timolol son: bradicardia, hipotensión, broncospasmo y parada cardiaca. Si se produjeran estos síntomas, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte. Los estudios realizados han demostrado que el timolol no se dializa fácilmente.
Aparte de la irritación ocular y de la hiperemia conjuntival, no se conocen otros efectos adversos oculares o sistémicos debidos a la sobredosificación con latanoprost.
La siguiente información puede ser útil en caso de ingestión accidental de latanoprost: Tratamiento: lavado gástrico si es necesario. Realizar un tratamiento sintomático. El latanoprost sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado. La infusión intravenosa de 3 microgramos/kg en voluntarios sanos no indujo síntomas, pero una dosis de 5,5 – 10 microgramos/kg produjo náuseas, dolor abdominal, vértigo, fatiga, sofocos y sudoración. Estos síntomas fueron de severidad de leve a moderada y se resolvieron sin tratamiento en menos de 4 horas después de finalizar la infusión.

Dopajes

Este medicamento puede dar positivo en un control antidopaje. Su utilización se considera prohibida durante competición en determinados deportes. Se aconseja consultar con la correspondiente Federación deportiva.

Incompatibilidades

Los estudios in vitro realizados han mostrado que se produce una precipitación cuando este colirio se mezcla con colirios que contienen timerosal. Si dichos productos se utilizan concomitantemente, el colirio deberá administrarse con un intervalo de al menos cinco minutos.

Periodo de validez

Después de la apertura del envase: 4 semanas.

Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2ºC – 8ºC (en nevera).
Envase abierto: No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero 2003.