Acción y mecanismo

La capecitabina es un carbamato de fluropirimidina no citotóxica que, administrado por vía oral, actúa como un precursor del citotóxico 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa a través de varios pasos enzimáticos. La enzima responsable de la conversión final a 5-FU, la timidina fosforilasa (ThyPasa), se encuentra en tejidos tumorales así como en tejidos normales aunque con niveles generalmente más bajos.
Existen pruebas de que el metabolismo de 5-FU por vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridilico hacia el ácido timidílico, por ello interfiere con la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también conduce a la inhibición del ARN y síntesis proteica. Dado que tanto el ADN como el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto de 5-FU puede crear una deficiencia de timidina que provoca un crecimiento no equilibrado y la muerte celular. Los efectos de la privación del ADN y el ARN se acentúan en las células que proliferan más rápidamente y que metabolizan 5-FU con mayor velocidad.

Farmacocinética

– Absorción: La farmacocinética de capecitabina se ha evaluado en el intervalo posológico de 502-3.514 mg/m2/día. Los parámetros de capecitabina, 5′-deoxi-5-fluorocitidina (5′-DFCR) y 5′-deoxi-5-fluorouridina (5’DFUR) medidos el día 1 y 14 fueron similares. El AUC de 5-FU aumentó un 30-35% el día 14 La reducción de dosis de capecitabina disminuye la exposición sistémica a 5-FU de forma mayor que la proporción de dosis, debido a una farmacocinética no linear del metabolito activo respectivamente. El tiempo para las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax en horas) fue 1.50, 2, 2, 2 y 3.34.
– Distribución: el grado de unión a proteínas plasmáticas de la capecitabina, el 5’DFCR, el 5′-DFUR y el 5-FU es de un 54%, 10%, 62% y 10%, respectivamente.
– Metabolismo: la capecitabina es metabolizada por la carboxiesterasa hepática en 5′-DFCR, que se transforma después en 5′-DFUR por la citidina deaminasa, localizada fundamentalmente en el hígado y en los tejidos tumorales. Después, la activación catalítica de 5′-DFUR tiene lugar mediante la timidina fosforilasa (ThyPase).
Posteriormente el 5-FU se cataboliza formando los metabolitos inactivos dihidro-5fluorouracilo(FUHZ), ácido 5-fluoro-ureido propiónico (FUPA) y alfa-fluoro-beta-alanina (FBAL) a través de la dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) la cual es limitante. La deficiencia en DPD puede conducir a un aumento de la toxicidad de capecitabina.
– Eliminación: La semivida de eliminación en horas de capecitabina, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU y FBAL fue 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 y 3.23 respectivamente. Los metabolitos de la capecitabina se eliminan fundamentalmente por vía renal. El 95,5% de la dosis administrada de capecitabina se recoge en orina. La excrección fecal es mínima (2,6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, representando un 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la dosis administrada se excreta inalterada por la orina.
– Farmacocinética en poblaciones especiales: El sexo, presencia o ausencia de metástasis hepáticas basales, el índice de Kamofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, ASAT y ALAT no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del 5′-DFUR, 5-FU y FBAL.
– Insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: la biodisponibilidad de capecitabina y la exposición a 5-FU puede aumentarse si se compara con pacientes sin insuficiencia hepática. No se disponen de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave.
– Ancianos: la edad no influyó la farmacocinética del 5′-DFUR ni del 5-FU. El AUC del FBAL aumentó con la edad (20% de aumento en la edad supone un 15% de aumento en el AUC del FBAL). Este aumento es debido probablemente a un cambio en la función renal.

Indicaciones

– [CANCER COLORRECTAL]: monoterapia en primera línea del cáncer colorrectal metastásico.
– [CANCER DE COLON]: Tratamiento adyuvante tras cirugía en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes).
– [CANCER DE MAMA] localmente avanzado o metastásico tras fallo de quimioterapia metastásica: en combinación con docetaxel. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.
– Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo a taxanos y a un régimen quimioterápico que incluya una antraciclina o bien para aquellos pacientes en los que no está indicada una terapia posterior con antraciclinas.
– [CANCER DE ESTOMAGO]: tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer gástrico avanzado en combinación con un régimen basado en compuestos de platino.

Posología

-Adultos, oral:
* Cáncer de colón y colorrectal: Como agente único, 1.250 mg/m2/ 12 horas (por la mañana y la noche; equivalente a una dosis diaria total de 2.500 mg/m2) durante 14 días, seguidos de un periodo de descanso de 7 días.
El tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadio III se recomienda durante un total de 6 meses, es decir, 1.250 mg/m2/12 horas durante 14 días seguidos de un periodo de descanso de 7 días, administrados en ciclos de tres semanas durante un total de 8 ciclos (24 semanas).
Tratamiento en combinación: reducir la dosis inicial a 800-1000 mg/m2/12 h, durante 14 días, seguidos de un periodo de descanso de 7 días ó 625 mg/m2/12 h cuando se administra de forma continuada. La inclusión
de agentes biológicos en un régimen en combinación no influye en la dosis inicial de capecitabina.
* Cáncer gástrico avanzado: En combinación con un compuesto de platino, la dosis recomendada es de 1000 mg/m2/12 horas durante 14 días seguidos de un periodo de descanso de 7 días. La primera dosis de se administra en la noche del día 1 y la última dosis se administra en la mañana del día 15. Si se añade epirubicina a este régimen, la dosis recomendada de capecitabina es de 625 mg/m2/ 12 horas de forma continuada. La epirubicina se administrará en una dosis de 50 mg/m2 en bolus en el día 1 cada 3 semanas. El compuesto de platino (cisplatino en dosis de 60 mg/m2 (régimen triple) – 80 mg/m2 (régimen doble) u oxaliplatino en dosis de 130 mg/m2) se deberá administrar en el día 1 como perfusión intravenosa de 2 horas cada tres semanas. Para aquellos pacientes que reciban capecitabina en combinación con cisplatino, la premedicación para mantener la hidratación y el tratamiento antiemético apropiado, de acuerdo con la ficha técnica del cisplatino, deberán ser iniciadasantes de la administración de cisplatino.
*Cáncer de mama: administrado como agente único, la dosis recomendada de capcitabina en el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1.250 mg/m2/12 horas durante 14 días seguidos de un periodo de descanso de 7 días.
En combinación con docetaxel, en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1.250 mg/m2/12 horas al día durante 14 días seguidos de 7 días de descanso, combinada con docetaxel a dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa, administrada durante 1 hora, cada 3 semanas. De acuerdo con la Ficha Técnica de docetaxel, la premedicación con un corticoide por vía oral, como dexametasona, se iniciará antes de administrar docetaxel a pacientes tratados con la combinación capecitabina más docetaxel.
– Ajustes posológicos durante el tratamiento: La toxicidad se puede controlar mediante tratamiento sintomático y/o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se reduzca la dosis, no deberá incrementarse en ningún momento posterior.
* Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina en monoterapia en un ciclo de 3 semanas: Si el grado de toxicidad (NCIC) es igual a 1, mantener la dosis inicial. Si el grado de toxicidad es igual a 2, se deberá interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad disminuya a grado 1 ó 0, y la dosis de continuación será el 100% de la inicial, si es la 1ª vez; el 75% si es la 2ª aparición, el 50 % si es la 3ª vez, y si se trata de la 4ª vez se discontinuará el tratamiento indefinidamente. Si la toxicidad es de grado 3, se interrumpirá el tratamiento hasta que remita a grado 1 ó 0, y la dosis de continuación será el 75% si es la 1ª aparición, el 50 % si es la segunda aparición, y se interrumpirá indefinidamente si es la 3ª aparición. En caso de toxicidad de grado 4, se recomieda discontinuar el tratamiento indefinidamente, salvo que le médico consideré que es beneficioso continuar el tratamiento, en cuyo caso (tras remitir la toxicidad a grado 1 ó 0) la dosis de continuación será el 50%.
* Modificaciones de la dosis por toxicidad en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros agentes:
Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros agentes se deberán realizar de acuerdo a lo anterior para capecitabina y conforme a lo indicado en su ficha técnica para los otros agentes. Si al comienzo de un ciclo de tratamiento es necesario retrasar el tratamiento, bien debido a capecitabina o a otro agente, entonces la administración de ambos agentes se retrasará hasta que se cumplan los requerimientos necesarios para reiniciar la administración de ambos agentes. Si durante el ciclo de tratamiento el médico considera que estas toxicidades no están relacionadas con capecitabina (por ejemplo, neurotoxicidad u ototoxicidad), entonces se deberá continuar el tratamiento con capecitabina y se deberá interrumpir el tratamiento con el otro agente de acuerdo a lo indicado en su información de prescripción. Si el otro agente(s) tiene que ser discontinuado indefinidamente, se podrá reanudar el tratamiento con capecitabina cuando se cumplan los requerimientos para reiniciar el tratamiento.
* Modificaciones de dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina de forma continua en combinación con otros agentes: se deberán realizar según lo anterior para capecitabina y de acuerdo a lo indicado en su ficha técnica para los otros agente(s).
– Hematología: Los pacientes con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 10(9)/L y/o recuento de trombocitos < 100 x 10(9)/L no deberán ser tratados con capecitabina. Si alguna prueba de laboratorio no prevista es realizada durante un ciclo de tratamiento y se observa que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 10(9)/L o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 10(9)/L,
Se debe interrumpir el tratamiento con capecitabina, el tratamiento con capecitabina se puede continuar durante un episodio neutropénico de grado 3. Sin embargo, se deberá vigilar cuidadosamente al paciente y si aparece alguna reacción adversa de grado 2 (por ejemplo, diarrea, estomatitis, fiebre) que coincida con un episodio neutropénico de grado 3 se deberá interrumpir la administración de este medicamento. Si aparece neutropenia de grado 4 se deberá interrumpir el tratamiento con capecitabina hasta que remita a grado 0-1. El tratamiento sólo se reiniciara cuando el recuento de neutrófilos sea > 1,5 x 10(9)/L (grado 0-1). Los pacientes con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 10(9)/L y/o recuento de trombocitos de < 100 x 10(9)/L no deberán ser tratados con capecitabina. Si el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 10(9)/L o si el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 10(9)/L, se suspenderá la administración de capecitabina. Tras la recuperación, se reiniciará el tratamiento con capecitabina a dosis completa.
– Deshidratación: la deshidratación se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse más rápidamente. Si se observa una deshidratación de grado 2 (o mayor), se interrumpirá de inmediato el tratamiento con capecitabina y se corregirá la deshidratación. No se reiniciará el tratamiento hasta que no se haya rehidratado al paciente y se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. La dosis se modificará según la reacción adversa desencadenante de acuerdo a las recomendaciones anteriores.
– Insuficiencia hepática: No se dispone de datos de seguridad y eficacia para recomendar un ajuste de dosis. No se dispone de información relativa a insuficiencia hepática por cirrosis o hepatitis.
– Insuficiencia renal: está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina basal por debajo de 30 ml/min [Cockroft y Gaultj). La incidencia de las reacciones adversas grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina basal de 30-50 ml/min) está aumentada con respecto a la población general. Se recomienda una reducción del 75% de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal moderada basal. En pacientes con insuficiencia renal leve basal (aclaramiento de creatinina basal de 51-80 ml/min) no se precisa ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar un cuidadosa monitorización e interrumpir rápidamente el tratamiento si el paciente desarrolla una reacción adversa grado 2, 3 o 4 durante el tratamiento, especificándose en la tabla de más arriba el posterior ajuste de dosis necesario.
– Niños (menores de 18 años): no se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de capecitabina en niños.
– Ancianos: No se necesita ajuste inicial de dosis. Sin embargo, las toxicidades grado 3 ó 4 de los efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes mayores de 60 años que en los pacientes más jóvenes. Se aconseja una cuidadosa monitorización de los pacientes ancianos.
En combinacion con docetaxel: Para pacientes de 60 o más años se aconseja empezar el tratamiento con una reduccion de dosis de capecitabina al 75% (950 mg/m2/12 h). Si no se observa toxicidad en pacientes >60 añosl, la dosis de capecitabina podría aumentarse con precaucion a 1250 mg/m2/12 h.
– En combinacion con irinotecan: para pacientes de 65 o más años, se recomienda una reduccion de la dosis inicial de capecitabina de 800 mg/m2/12 h.
– Normas para la correcta administración: Los comprimidos se deben ingerir con agua dentro de los 30 minutos siguientes a una comida. El tratamiento se interrumpirá si se observa enfermedad progresiva o una toxicidad intolerable.

Contraindicaciones

– Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas.
– Hipersensibilidad conocida a capecitabina, fluorouracilo o a cualquiera de los excipientes.
– Deficiencia de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD).
– Embarazo y la lactancia.
– [LEUCOPENIA], [NEUTROPENIA] o [TROMBOPENIA] graves.
– Insuficiencia hepática grave.
– Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min).
– Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina.

Precauciones

– Los efectos tóxicos que limitan la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y el síndrome mano-pie (reacción cutánea palmo-plantar, eritrodisestesia). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren discontinuación permanente de la terapia, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis.
– [DIARREA]: puede inducir la aparición de diarrea ( 48%). Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con diarrea severa y administrarles fluidos y reposición de electrolitos si llegaran a deshidratarse. Se pueden emplear los tratamientos antidiarréicos standard (ej.loperamida). Si aparece diarrea de grado 2 (aumento de 4 a 6 deposiciones/día ó deposiciones nocturnas) 3 ó 4, se deberá interrumpir inmediatamente la administración de capecitabina hasta que la diarrea desaparezca o disminuya en intensidad a grado 1. Después de diarrea de grado 3 (aumento de 7 a 9 deposiciones/día o incontinencia y malabsorción) ó 4, las dosis posteriores de capecitabina deben disminuirse o suspender definitivamente el tratamiento (grado 4).
– [SINDROME MANO-PIE] (también conocido como reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmoplantar o eritema acral inducido por quimioterapia). El síndrome mano-pie de Grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y/o los pies y/o incomodidad que no altera las actividades normales del paciente. El síndrome mano-pie de Grado 2 se define como un eritema doloroso y tumefacción de manos y/o pies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente. El síndrome mano-pie de Grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome mano-pie de grado 2 ó 3, se debe interrumpir la administración de capecitabina hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, las dosis posteriores de capecitabina deben disminuirse.
– Cardiotoxicidad: Se ha asociado la cardiotoxicidad con la terapia con fluoropirimidinas, la cual incluye [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [ANGINA DE PECHO], [ARRITMIA CARDIACA], [SHOCK CARDIOGENICO], muerte súbita y cambios en el electrocardiograma. Estas reacciones adversas fueron más comunes en pacientes con un historial previo de [INSUFICIENCIA CORONARIA] o [ISQUEMIA CORONARIA]. En pacientes tratados con capecitabina se ha descrito arrítmias cardíacas, angina de pecho, infarto de miocardio, fallo cardíaco y cardiomiopatía. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca importante, arrítmias y angina de pecho.
– Enfermedad del sistema nervioso central o periférico. Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, p.ej. [TUMOR CEREBRAL] o [NEUROPATIA].
– [DIABETES] o [DESEQUILIBRIO ELECTROLITICO]: Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de los electrolitos ya que éstos pueden agravarse durante el tratamiento con capecitabina.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe monitorizar cuidadosamente el uso de capecitabina en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada, independientemente de que existan o no metástasis hepáticas. Se debe interrumpir la administración de capecitabina en caso que se presenten aumentos relacionados con el tratamiento de la bilirrubina > 3,0 x ULN o de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de > 2,5 x ULN. El tratamiento puede ser restablecido cuando se resuelvan estas elevaciones o disminuya la intensidad hasta grado 1.
– [INSUFICIENCIA RENAL]:. La incidencia de reacciones adversas grado 3 o 4 está aumentada en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) con respecto a la población normal.

Interacciones

– Alopurinol: Posible disminución de la eficacia de 5-FU. Evitar el uso conjunto.
– Anticoagulantes cumarínicos: se ha observado alteración de los parámetros de coagulación y/o sangrado en pacientes tratados con capecitabina concomitantemente con anticoagulantes orales. Deben monitorizarse de forma regular para detectar alteraciones en sus parámetros de coagulación (TP o INR). Estas reacciones se producen en algunos días hasta varios meses tras iniciar la terapia con capecitabina y, en unos pocos casos, dentro del primer mes tras finalizar el tratamiento con capecitabina – Fenitoina: se ha observado un incremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoina durante el uso concomitante de capecitabina con fenitoina.
– Ácido folínico: la dosis máxima tolerada (DMT) de capecitabina sola empleando el regimen intermitente es de 3000 mg/m2 por día mientras que es de sólo 2000 mg/m2 por día cuando se combina con ácido folínico (30 mg dos veces al día por vía oral).
– Sorivudina y análogos: se ha descrito una interacción medicamento-medicamento clínicamente significativa entre la sorivudina y el 5-FU originada por la inhibición de la dihidropirimidin dehidrogenasa por la sorivudina. Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de la fluropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, capecitabina no debe administrarse con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina .
– Fenitoína: Posible incremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoina que, en casos aislados, ha originado síntomas de intoxicación. Se aconseja vigilar las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
– Antiácido (hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio): Hubo un pequeño aumento de las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de un metabolito (5′-DFCR); no hubo ningún efecto sobre los 3 principales metabolitos (5′-DFUR, 5-FU y FBAL).
– Interacción con citocromo P-450: durante las determinaciones in vitro a una concentración de 100 mcgmol/l, la capecitabina y sus metabolitos no tuvieron efectos significativos sobre la actividad de las isoenzimas P-450 microsomales hepáticas humanas 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 y 3A4.
– Interferon alfa: cuando se combinó con interferon alfa-2a (3 MUI/m2 por día), la DMT de capecitabina fue de 2000 mgW por día mientras que fue de 3000 mgW por día cuando se empleó capecitabina sóla.
– Interacción con alimentos: En todos los ensayos clínicos, se les dio instrucción a los pacientes para tomar capecitabina dentro de los 30 minutos después de una comida. Como los datos actuales de seguridad y eficacia están basados en la administración con alimentos, se recomienda administrar capecitabina con alimentos. La administración con alimentos disminuye el índice de absorción de capecitabina.

Embarazo

La administración de capecitabina produjo mortalidad embrionaria y teratogenia en los estudios sobre toxicidad reproductora en los animales No existen estudios sobre capecitabina en mujeres embarazadas, sin embargo, cabe admitir que capecitabina puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Capecitabina está contraindicada durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el embarazo mientras son tratadas con capecitabina y debe ser informada acerca del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si capecitabina se elimina en la leche materna. En ratones lactantes, se han detectado cantidades considerables de capecitabina y sus metabolitos en la leche. Se debe interrumpir la lactancia mientras se reciba tratamiento con capecitabina.

Niños

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de capecitabina en niños menores de 18 años.

Ancianos

No se necesita ajuste inicial de dosis. Sin embargo, las toxicidades grado 3 ó 4 de los efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes mayores de 80 años que en los pacientes más jóvenes. Se aconseja una cuidadosa monitorización de los pacientes ancianos.

Efectos sobre la conducción

Puede causar mareos, fatiga y náuseas. Esto puede alterar la capacidad para conducir y usar maquinaria.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron trastornos gastrointestinales, especialmente diarrea, náuseas, vómitos y estomatitis, y síndrome mano-pie. El síndrome de mano-pie se caracteriza por entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción o eritema dolorosos o indoloros, descamación, aparición de vesículas o dolor intenso.
– Gastrointestinales: (>10%): [DIARREA] (48%, grave 13%), [NAUSEAS] (38%, graves 3%), [VOMITOS] (23%, graves 3%), [DOLOR ABDOMINAL] (11 %, grave 3 %) y [ESTOMATITIS] (24%, grave 2%).
(1-10%): [ESTREÑIMIENTO] (7%, graves 0,3%), [DISPEPSIA] (5%, grave 0,2%), dolor del tracto abdominal superior (6%, grave 1%), [SEQUEDAD DE BOCA] (4%), [FLATULENCIA] (4%) y heces sueltas (3°%), [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL], [INCONTINENCIA FECAL]. Raro: Reacciones relacionadas con inflamación/ulceración de las membranas mucosas como esofagitis, gastritis, duodenitis, colitis, obstrucción intestinal.
– Cutáneas: (>10%): [SINDROME MANO-PIE] o eritrodisestesia palmo-plantar (53%, grave 17%), [DERMATITIS] (10%, grave 0,2%). (1-10%): [ALOPECIA] (6%), [SEQUEDAD DE PIEL] (7%, grave 0,2%), [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (5%, grave 0,2%), [HIPERPIGMENTACION CUTANEA] (4%, grave 0,2%), [PRURITO] (3%, grave 0,3%), [FRAGILIDAD DE UÑAS] (3%) y exfoliación localizada (2%). Raro: [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], síndrome de hipersensibilización a la radiación, onicolisis, [ONICOLISIS], [DESPIGMENTACION DE UÑAS], distrofia de las uñas, fisuras de piel, [ULCERA CUTANEA], [URTICARIA], [PURPURA] .
– Generales: [ASTENIA] y (21%, grave 1,2%), [ASTENIA] (>10%), [FIEBRE] (8%, grave 0,2%), [MIASTENIA] (7%, grave 0,5%), [LETARGO] (3%, grave 0,2%) y [DOLOR DE LAS EXTREMIDADES] (3%). Con menor frecuencia, [EDEMA], [ESCALOFRIOS], [GRIPALES, SINTOMAS], [RIGIDEZ MUSCULAR].
– Neurológicas: [CEFALEA] (5%), [PARESTESIA] (3%), [TRASTORNOS DEL GUSTO] (5%), [MAREO] (5%), [INSOMNIO] (3%) e [HIPERESTESIA] (2%). La incidencia de los efectos graves nunca excedió de 0,3% en ninguno de estos síntomas. La mayoría de los casos de parestesia se presentaron concomitantemente con el síndrome mano-pie. Raros: Encefalopatía, confusión, afasia, alteraciones de la memoria y signos cerebelosos tales como ataxia, disartria, alteración del equilibrio y coordinación anormal.
– Cardiovasculares: [EDEMA MALEOLAR] (4%). Poco comunes: [DOLOR PRECORDIAL], [ANGINA DE PECHO], infarto de miocardio. Raro: fallo cardíaco, parada cardíaca, cardiomiopatía, muerte súbita, taquicardia, arritmias atriales incluyendo fibrilación atrial, y extrasístoles ventriculares.
– Vasculares: (1-10): [TROMBOFLEBITIS]. <1%: Trombosis de venas profundas, hipertensión, petequias, hipotensión, rubor con sensación de calor, [ESCALOFRIOS].
– Hepatobiliares: (1-10%: [HIPERBILIRRUBINEMIA] grado 3 o 4 (de acuerdo a NCIC/CTC). Raros: Anormalidades en los test de función hepática, [ICTERICIA]. Muy raro: fallo hepático, hepatitis colestática.
– Metabolismo: Muy frecuente, [ANOREXIA], [DESHIDRATACION] (4%, grave 1,7%). (0.1-1%): [DIABETES], [HIPOPOTASEMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA], [HIPERCALCEMIA] o [HIPOCALCEMIA].
– Hematológicas: Común: Anomalías de laboratorio de grado 3 ó 4 (según NCIC/CTC), [ANEMIA] (2%), [NEUTROPENIA] (2%). Poco común: [TROMBOPENIA]. Raro: Neutropenia febril, [PANCITOPENIA], [GRANULOCITOPENIA], [LEUCOPENIA], anemia hemolítica, compromiso del sistema inmune y/o rotura de membranas mucosas tales como infecciones sistémicas y fatales (incluyendo etiologías bacterianas, virales y fúngicas) y sepsis.
– Alteraciones bioquímicas de laboratorio: Muy común: Aumento de bilirrubina ). Común: Fosfatasa alcalina grado 3 o 4 (3%), hiperglucemia (6%).
Otros: Común: disnea (4%, grave 0,2%), aumento del lagrimeo (6%), conjuntivitis (3%), epistaxis (2%), disminución de peso (3%), dolor de espalda (3%), artralgia (2%) y depresión (2%). La incidencia de casos graves de todas estas reacciones no excedió del 0,3%. Raro: irritación ocular y tos.

Sobredosis

– Síntomas: Las manifestaciones de sobredosis agudas incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y sangrado, así como depresión de la médula ósea.
– Tratamiento: terapia individualizada e intervención médica de soporte encaminadas a corregir las manifestaciones clínicas y prevenir sus posibles complicaciones.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Abril de 2008.