Acción y mecanismo

– [HIPOCALCEMIANTE], [INHIBIDOR DE LA RESORCION OSEA], [BISFOSFONATO]. El pamidronato sódico, al igual que otros difosfonatos, es un análogo estructural del pirofosfato, en el que se sustituye un enlace P-O-P por un enlace P-C-P, más resistente a la hidrólisis enzimática. Debido a esta similitud, presenta una gran afinidad para unirse a la hidroxiapatita del hueso. Una vez fijado al hueso, impide tanto la disolución de los cristales de hidroxiapatita, como la resorción ósea por parte de los osteoclastos, al alterar la unión de los precursores osteoclásticos al hueso. Sin embargo, se desconoce su mecanismo de acción. Parece ser que el pamidronato no afecta a la mineralización ósea.

Farmacocinética

Vía parenteral:
– Distribución: El pamidronato presenta una unión a proteínas plasmáticas de cerca del 54%, aunque puede estar aumentada cuando los niveles de calcio se encuentran anormalmente elevados. Las concentraciones plasmáticas de pamidronato aumentan con rapidez tras iniciar la infusión y disminuyen rápidamente cuando ésta se interrumpe. La semivida plasmática aparente es de aproximadamente 0.8 horas. Aproximadamente, del 50-60% de la dosis administrada se une al hueso. Las concentraciones aparentes en estado estacionario se consiguen con infusiones de más de 2-3 horas de duración. Las concentraciones plasmáticas máximas de pamidronato, de aproximadamente 10 nmol/ml, se alcanzan tras una infusión intravenosa de 60 mg administrada durante 1 hora.
– Metabolismo: El pamidronato no se metaboliza en el organismo.
– Eliminación: El ácido pamidrónico se elimina inalterado en orina. Los aclaramientos total y renal son de 107±50 ml/minuto y 49±28 ml/minuto respectivamente, lo que indica una eliminación residual muy lenta desde el hueso, al sufrir éste resorción. Tras la administración de una infusión parenteral de pamidronato, se obtiene el 46±16% de la dosis administrada inalterada en orina, a las 120 horas. El pamidronato presenta una eliminación multifásica, con una semivida de eliminación plasmática de 28±7 horas y una semivida terminal de 300 días.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: El pamidronato se elimina inalterado por orina, por lo que en el caso de una insuficiencia renal se puede producir una acumulación del medicamento. Pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto), presentan un área bajo la curva (AUC) doble que el de pacientes con funcionalidad renal normal. Sin embargo, este aumento del AUC no da lugar a efectos clínicos secundarios.

Indicaciones

Tratamiento de las condiciones asociadas a un incremento de la actividad osteoclástica:
– [HIPERCALCEMIA]: Hipercalcemia inducida por tumores.
– Metástasis ósea, predominantemente lítica, en cáncer de mama o como complemento al tratamiento específico del tumor y en mieloma múltiple de estado III.
– [ENFERMEDAD DE PAGET]: Tratamiento de la enfermedad de Paget refractaria a otros tratamientos.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, parenteral:
* Hipercalcemia inducida por tumores: La dosis total de pamidronato durante un ciclo de tratamiento depende de los niveles iniciales de calcio sérico del paciente. Según estos niveles de calcemia, la dosis a administrar de pamidronato será:
a) Calcemia de hasta 12 mg/dl o 3.0 mmol/l: 15-30 mg/24 horas.
b) Calcemia de 12-14 mg/dl o de 3.0-3.5 mmol/l: 30-60 mg/24 horas.
c) Calcemia de 14-16 mg/dl o de 3.5-4.0 mmol/l: 60-90 mg/24 horas.
d) Calcemia superior a 16 mg/dl o 4.0 mmol/l: 90 mg/24 horas.
La dosis total de pamidronato se puede administrar en infusión única o en infusiones múltiples durante 2-4 días consecutivos. La dosis máxima por cada período de tratamiento es de 90 mg, tanto en el período inicial como en los siguientes. Generalmente se observa una disminución significativa en el calcio sérico 24-48 horas después de la administración de pamidronato, y la normalización se alcanza normalmente a los 3-7 días. Si no se alcanza la normalización de los niveles de calcio en este tiempo, se debe administrar una dosis adicional. La duración de la respuesta puede variar entre los pacientes y el tratamiento puede repetirse en el momento en que recurre la hipercalcemia. La experiencia clínica hasta el momento, sugiere que el pamidronato puede perder eficacia a medida que aumenta el número de tratamientos.
* Metástasis ósea, predominantemente lítica, en cáncer de mama y en mieloma múltiple: La dosis recomendada de pamidronato es de 90 mg, administrados como infusión única cada 4 semanas. En pacientes con metástasis ósea que reciban quimioterapia a intervalos de 3 semanas, también puede administrarse 90 mg de pamidronato en un régimen de 3 semanas para que coincida con la quimioterapia.
* Enfermedad de Paget, refractaria a otros tratamientos: La dosis total de pamidronato recomendada para un período de tratamiento es de 180-210 mg. Se puede administrar tanto en 6 unidades de dosis de 30 mg una vez a la semana (dosis total de 180 mg) como en 3 unidades de dosis de 60 mg cada 2 semanas. Se recomienda en este caso iniciar el tratamiento con una dosis inicial de 30 mg (dosis total 210 mg).
Este régimen, omitiendo la dosis inicial, puede repetirse después de 6 meses, hasta alcanzar la remisión de la enfermedad o cuando se produzca una recaída.
– Niños: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del ácido pamidrónico en niños, por lo que no se recomienda su utilización.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, no suele ser necesario realizar un reajuste posológico. Sin embargo, hasta que no haya más experiencia, la velocidad máxima de infusión recomendada en estos pacientes es de 20 mg/hora.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
El pamidronato no se debe administrar en bolus, sino en infusión lenta para reducir la incidencia de reacciones adversas, como tromboflebitis y otras reacciones adversas locales graves. Para minimizar asimismo las reacciones locales en el punto de infusión, se debe administrar el pamidronato a través de una cánula introducida en una vena relativamente larga. La velocidad de infusión no debe exceder nunca los 60 mg/hora o 1 mg/minuto.
Normalmente, se administrará una dosis de 90 mg durante 2 horas, en 250 ml de infusión. Sin embargo, en pacientes con mieloma múltiple o con hipercalcemia inducida por tumores, se recomienda no exceder los 90 mg/500 ml durante 4 horas.
Para el tratamiento de la hipercalcemia de origen tumoral, se recomienda rehidratar al paciente con una solución de suero salino antes o durante el tratamiento, con el fin de restaurar la producción de orina.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los difosfonatos o a cualquier componente del medicamento.
– [HIPOCALCEMIA] y patologías en las que se pueda producir ([HIPOPARATIROIDISMO], [DEFICIT DE VITAMINA D]).. El pamidronato puede disminuir ligeramente la calcemia al estimular la síntesis de hueso, por lo que no se debe iniciar un tratamiento con pamidronato sin antes corregir la calcemia.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. Aunque el pamidronato se elimina casi en su mayor parte de forma inalterada en orina, se ha utilizado en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (incluso en sometidos a hemodiálisis) sin que se haya observado un aumento de la frecuencia de reacciones adversas. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto) la investigación de la eficacia y seguridad del pamidronato es limitada, por lo que se recomienda extremar las precauciones. En el caso de una insuficiencia renal preexistente, se recomienda tener especial precaución y monitorizar la funcionalidad renal.
Se ha comprobado que el pamidronato administrado por vía parenteral durante largos períodos de tiempo, y a partir de dosis de 6-10 mg/kg, puede dar lugar en raras ocasiones a nefrotoxicidad, con elevación del nitrógeno ureico y de la creatinina, y a necrosis tubular.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA]. En aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca e hipercalcemia asociada a tumores, tratados con infusiones de pamidronato, la administración de grandes volúmenes de líquidos puede empeorar la funcionalidad del corazón, provocando una insuficiencia ventricular izquierda. Se recomienda controlar el balance hídrico en estos pacientes.
– Alteraciones sanguíneas como [ANEMIA], [LEUCOPENIA] o [TROMBOPENIA]. El pamidronato puede producir una disminución de la producción de células sanguíneas, por lo que puede empeorar los cuadros en pacientes que ya los padezcan.
– [FEOCROMOCITOMA]. Se ha comprobado en animales de laboratorio que el pamidronato administrado por vía oral presenta una relación dosis-respuesta con la aparición de feocromocitoma adrenal benigno.
De observarse cualquier deterioro de la funcionalidad renal, se deberá suspender la infusión de pamidronato.
– [OSTEONECROSIS]. Se ha observado osteonecrosis de mandíbula predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos. Muchos de estos pacientes también recibían quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos descritos se han asociado con procesos dentales, tales como una extracción dental. Muchos mostraron signos de infección local incluyendo osteomielitis.
– [DOLOR OSTEOMUSCULAR]: Se han notificado casos de dolor óseo, articular y muscular grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman bisfosfonatos. Sin embargo, estos informes han sido infrecuentes. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. La mayor parte de los pacientes mejoró al suspender el tratamiento. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al administrar otra vez el mismo fármaco u otro bisfosfonato.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Antes de iniciar el tratamiento se recomienda realizar una revisión dental completa.
– Se aconseja evitar la realización de intervenciones dentales invasivas (extracciones, endodoncias…) en pacientes tratados con pamidronato parenteral
– Se debe avisar al médico si el paciente presenta cualquier síntoma gripal.
– Se aconseja avisar al médico si el paciente va a realizarse una intervención dental durante el tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Los inyectables de pamidronato sólo deberán ser administrados por un profesional cualificado.
– Antes de iniciar un tratamiento con pamidronato, se debe corregir la posible hipocalcemia.
– El pamidronato deberá ser administrado en infusión lenta, en un tiempo mínimo de 2 horas.
– Se recomienda controlar los niveles séricos de fosfato y fosfatasa alcalina, y si es posible de hidroxiprolina urinaria, al inicio del tratamiento y trimestralmente, para comprobar la eficacia del tratamiento.
– Se recomienda controlar la calcemia, fosfatemia, magnesemia y potasemia, comprobando que no se produzca una caída de los niveles de dichos electrolitos.
Es especialmente importante controlar la calcemia si el paciente está en tratamiento simultáneo con aminoglucósidos y pamidronato parenteral (véase Interacciones). Si se produjera una hipocalcemia, se procederá a reajustar la posología.
– Se recomienda monitorizar la funcionalidad renal, evaluando periódicamente la creatinina sérica, el nitrógeno ureico y el balance de líquidos, en pacientes con insuficiencia renal preexistente, en aquellos pacientes con predisposición a padecer una insuficiencia renal (mieloma múltiple, hipercalcemia de origen tumoral) o en los sometidos a infusiones frecuentes de pamidronato.
– Se debe realizar periódicamente un recuento hematológico completo para descartar la presencia de anemia, leucopenia o trombocitopenia.
– Los pacientes tratados con pamidronato parenteral pueden presentar mayor incidencia de osteonecrosis de la mandíbula en caso de realizarse intervenciones dentales invasivas.
– Se debe hidratar correctamente a aquellos pacientes con hipercalcemia tumoral tratados con pamidronato, con el fin de restaurar la eliminación de orina.
– Los inyectables de pamidronato son incompatibles con otras soluciones que contengan calcio, ya que pueden formar complejos y precipitar.
– Se debe desechar el inyectable si la solución no está clara o presenta partículas en suspensión.
– El inyectable es para una única dosis, por lo que se debe desechar al administrarlo, aunque quede un remanente.
– En pacientes con algún factor de riesgo concomitante (p.ej. cáncer, quimioterapia, corticosteroides, higiene dental pobre), deberá considerarse un examen dental con una apropiada odontología preventiva, antes de iniciar el tratamiento con pamidronato. Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procesos dentales invasivos. La cirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbula durante la terapia con bisfosfonatos. No hay datos disponibles que indiquen si la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula en pacientes que precisen procesos dentales.

Interacciones

– Aminoglucósidos. El pamidronato es un fármaco hipocalcemiante. Aunque no se han dado casos de interacciones en ensayos clínicos, se recomienda tener precaución cuando se administren fármacos que puedan disminuir la calcemia, como los aminoglucósidos.
– Calcitonina. El pamidronato es un fármaco hipocalcemiante. Aunque no se han dado casos de interacciones en ensayos clínicos, se recomienda tener precaución cuando se administren fármacos que puedan disminuir la calcemia, como los aminoglucósidos.

Análisis clínicos

– Calcio. Disminución de los niveles en sangre.
– Fosfato. Disminución de los niveles en sangre.
– Potasio. Disminución o aumento de los niveles en sangre.
– Magnesio. Disminución de los niveles en sangre.

Embarazo

Categoría C. La administración parenteral de pamidronato en bolus, a dosis de 0.6-8.3 veces las humanas, en animales de experimentación, y durante la organogénesis, ha producido toxicidad materna y efectos teratógenos en el feto (alteraciones óseas y de los dientes). Además, se comprobó que disminuía la fertilidad de la primera descendencia de aquellas progenitoras que recibieron dosis de 150 mg/kg/24 horas durante el embarazo. Sin embargo no existen estudios bien controlados en humanos, por lo que sólo se recomienda el uso de este medicamento si los beneficios superan los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el pamidronato accede a leche materna, por lo que no se recomienda utilizar este medicamento a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del pamidronato en pacientes menores de 18 años, por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en este grupo de edad.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad.

Efectos sobre la conducción

En raras ocasiones, la administración de infusiones de pamidronato ha producido somnolencia o mareos, por lo que no se recomienda la conducción de vehículos o la realización de actividades peligrosas hasta que el paciente compruebe que este medicamento no le afecta perjudicialmente.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas del pamidronato son, por lo general, leves y pasajeras:
– Digestivas: Frecuentemente (1-10%) aparecen [NAUSEAS] y [VOMITOS]. En raras ocasiones (<0.01%) se produce [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL], [ESTREÑIMIENTO], [DISPEPSIA] o [GASTRITIS].
– Neurológicas/psicológicas: Es común la presencia de [CEFALEA] (1-10%). Más rara (<0.01%) es la aparición de [AGITACION], [CONFUSION], [MAREO], [INSOMNIO], [SOMNOLENCIA] o [LETARGO]. En ocasiones puntuales ha dado lugar a [CONVULSIONES] y [ALUCINACIONES].
– Cardiovasculares: Puede producir raramente (<0.01%) [HIPOTENSION] o [HIPERTENSION ARTERIAL]. En caso de sobrecarga de fluidos puede dar lugar a [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA VENTRICULAR IZQUIERDA].
– Renales: Se pueden producir en raras ocasiones (<0.01%) casos de deterioro renal, que sólo en contadas ocasiones llega a producir [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA], o empeoramiento de una insuficiencia ya establecida.
– Respiratorias: Se han dado casos puntuales de [EDEMA PULMONAR], [DISNEA] del adulto o [NEUMONITIS] intersticial, asociados a la sobrecarga sanguínea.
– Osteomusculares: Son frecuentes (1-10%) [DOLOR OSEO] transitorio, [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [MIALGIA] y en contadas ocasiones, [CALAMBRES MUSCULARES]. Se ha descrito casos de [OSTEONECROSIS] de la mandíbula y [OSTEOMIELITIS] local, limitada por lo general a pacientes con cáncer, tratados con corticoides o quimioterapia, con higiene oral deficiente, y sometidos a intervenciones dentales invasivas.
– Alérgicas/dermatológicas: Es frecuente (1-10%) que aparezcan reacciones locales en el punto de la inyección, con [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION], [RUBORIZACION], tumefacción o [INDURACION]. También se puede generar [FLEBITIS] o [TROMBOFLEBITIS]. Estas reacciones se pueden prevenir al administrar el pamidronato en infusión lenta. Es muy rara la aparición de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], que pueden ir desde [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [ESPASMO BRONQUIAL], [EDEMA] y [ANGIOEDEMA] a un [ANAFILAXIA].
– Hematológicas: Es frecuente (1-10%) la aparición de [LINFOCITOPENIA]. Más rara (<0.01%) es la aparición de [ANEMIA], [LEUCOPENIA] o [TROMBOPENIA].
– Hidroelectrolíticas: En muy frecuente (>10%) la presencia de [HIPOCALCEMIA] e [HIPOFOSFATEMIA] leve, que suele ser asintomática y no suele requerir tratamiento, aunque en raras ocasiones (<0.01%) puede dar lugar a hipocalcemia sintomática (con [PARESTESIA], [TETANIA]). Es frecuente (1-10%) también la [HIPOMAGNESEMIA], y mucho más rara (<0.01%) la aparición de [HIPERPOTASEMIA], [HIPOPOTASEMIA], [HIPERNATREMIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA] e [HIPERURICEMIA].
– Oculares: Se han dado casos puntuales de [UVEITIS] ([IRITIS], [IRIDOCICLITIS]), [ESCLERITIS], [EPISCLERITIS], [CONJUNTIVITIS], [XANTOPSIA].
– Generales: Es muy frecuente (>10%) la presencia de un cuadro con [FIEBRE], con aumentos de 1 ºC que pueden durar hasta 48 horas pero que no suelen requerir tratamiento. También es frecuente que a la fiebre la acompañen otros [GRIPALES, SINTOMAS] ([MALESTAR GENERAL], [ESCALOFRIOS]), que suele aparecer en las primeras 48 horas de la infusión del pamidronato.

Sobredosis

Síntomas: Aunque no se han dado casos de sobredosificación aguda, se espera que aparezca hipocalcemia. Sin embargo, no se espera que aparezcan síntomas debido a que las concentraciones plasmáticas de calcio disminuyen progresivamente durante varios días.
Tratamiento: En caso de sobredosis significativa, puede ser necesaria la administración de sales parenterales de calcio (gluconato cálcico), para corregir la hipocalcemia.

Incompatibilidades

Las soluciones de pamidronato son incompatibles con sales de calcio, ya que podrían formar precipitados. No se han estudiado las incompatibilidades del ácido pamidrónico con otros medicamentos, por lo que no se recomienda mezclarlo en la misma bolsa de infusión.

Periodo de validez

La dilución presenta una estabilidad química y física de 24 horas a 2-8 ºC. Desde el punto de vista microbiológico, la infusión debe ser administrada inmediatamente después de su dilución, o en un período inferior a las 24 horas, siempre y cuando se conserve refrigerada.

Precauciones especiales de conservación

Antes de la dilución, las ampollas se deberán mantener a una temperatura inferior a 25 ºC. No se deben congelar.
Las infusiones diluidas de pamidronato deberán mantenerse por un período máximo de 24 horas a una temperatura de entre 2-8 ºC.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Es importante disolver bien el polvo con el agua de inyección estéril antes de realizar la dilución de la solución reconstituida. La solución reconstituida de pamidronato se debe diluir en 250 ml de una solución de infusión libre de calcio (suero salino al 0.9% o suero glucosado al 5%). La concentración de pamidrónico en la infusión no deberá exceder los 90 mg/250 ml.
No utilizar la solución si se observa la presencia de partículas.
Se debe desechar todo resto del contenido que pudiera quedar después del uso.
Se debe observar la solución para perfusión diluida y sólo se deben usar soluciones transparentes prácticamente libres de partículas.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, ácido pamidrónico (Linoten, Rovi, 2000).
– Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A et al. Farmacología Humana. Masson, Barcelona. 3ª Edición, 1997.
– Micromedex.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994; 671-4.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2008.