Acción y mecanismo

El oxibato o gamma hidroxibutirato (GHB) es un agente depresor funcional del SNC con actividad anti-catapléjica en pacientes con narcolepsia. El oxibato modifica la arquitectura del sueño, promoviendo un incremento dependiente de la dosis de las fases 3 y 4 del sueño de onda lenta (delta o SWS). Aumenta la latencia del sueño y reduce la frecuencia de inicio de periodos de sueño REM.
El mecanismo del efecto anticatapléjico del oxibato no se conoce. No obstante, se trata de un metabolito fisiológico del ácido gamma aminobutírico (GABA), que es sintetizado y acumulado en las neuronas. Está presente en prácticamente todas las áreas cerebrales, así como en otras zonas del organismo, especialmente en el tracto gastrointestinal. La despolarización de las neuronas implicadas conduce la liberación de GHB al espacio sináptico de una forma dependiente de la concentración de calcio.
Existen receptores selectivos de GHB exclusivamente en el cerebro, específicamente restringidos al hipocampo, corteza y estructuras dopaminérgicas. En general, la estimulación de estos receptores con cantidades fisiológicas de GHB provoca la hiperpolarización de estructuras dopaminérgicas, condiciendo a una reducción de la liberación de dopamina. A dosis más elevadas (terapéuticas) los receptores se saturan, conduciendo a una situación de desensibilización y regulación a la baja. En definitiva, esta potenciación GHBérgica induce una hiperactividad dopaminérgica, una intensa sedación con anestesia, y cambios en el electroencefalograma que son compatibles con sueño normal y/o puntos epilépticos.

Farmacocinética

– Absorción: Se absorbe rápidamente pero de forma incompleta tras su administración oral; las comidas ricas en grasas retrasan y disminuyen su absorción. Se elimina principalmente en forma de metabolitos con una vida media de 0,5 a 1 hora. La farmacocinética no es lineal con un área bajo la curva frente a tiempo que se incrementa en 3,8 veces cuando se duplica la dosis (de 4,5 g hasta 9 g). Tiene una biodisponibilidad aproximada del 25%. Las concentraciones plasmáticas máximas medias (1er y 2o pico) tras la administración de una dosis diaria de 9 g, repartida en dos dosis equivalentes, administradas cada cuatro horas, fueron 78 y 142 µg/ml, respectivamente. El (Tmax) osciló de 0,5 a 2 horas. Tras la administración oral, los niveles plasmáticos de oxibato de sodio aumentan más con el incremento de la dosis de lo que cabría esperar proporcionalmente.
– Distribución: Es un compuesto hidrófilo con un Vd de 190-384 ml/kg. Menos del 1% se presenta unido a proteínas plasmáticas.
– Metabolismo: El metabolismo es la vía principal de eliminación del oxibato de sodio, produciendo dióxido de carbono y agua mediante el ciclo del ácido tricarboxílico (Krebs) y secundariamente por oxidación.
No inhibe significativamente las actividades de las isoenzimas hepáticas: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A, hasta concentraciones de 3 mM (378 µg/ml). Estos niveles son bastante más elevados que los alcanzados con dosis terapéuticas.
– Eliminación: El aclaramiento se realiza casi completamente por biotransformación a dióxido de carbono, que es eliminado a través de la respiración. Por regla general, menos del 5% de fármaco aparece inalterado en la orina humana, entre 6 y 8 horas después de recibir la medicación. La excreción fecal no es significativa.
– Ancianos: No se ha estudiado la farmacocinética del oxibato de sodio en pacientes mayores de 65 años.
– Niños: No se ha estudiado la farmacocinética del oxibato de sodio en pacientes menores de 18 años.
– Insuficiencia Renal: Dado que el riñón no tiene un papel significativo en la excreción de oxibato de sodio. No es esperable ningún efecto de la función renal sobre la farmacocinética del oxibato de sodio.
– Enfermedad hepática: El oxibato de sodio sufre un metabolismo hepático de primer paso. Tras una dosis única oral de 25 mg/kg, los valores de AUC fueron el doble en pacientes cirróticos, con un aclaramiento oral aparente reducido, de 9,1 ml/min/kg en adultos sanos a 4,5 y 4,1 ml/min/kg en pacientes de la Clase A (sin ascitis) y pacientes de la Clase C (con ascitis), respectivamente. La vida media de eliminación fue considerablemente más larga en pacientes de la Clase C y Clase A que en los sujetos control (t1/2 media de 59 y 32 frente 22 minutos). Es aconsejable reducir la dosis inicial de oxibato de sodio a la mitad en pacientes con disfunción hepática.

Indicaciones

– [NARCOLEPSIA]: Tratamiento de la narcolepsia con [CATAPLEJIA] en pacientes adultos.

Posología

DOSIFICACION:
– Adultos, vía oral: La dosis inicial, 4.5 g/día, repartidos en dos tomas iguales de 2.25 g (4.5 ml)/dosis. Dosis máxima, 9 g (9 ml)/día. Ajustar las dosis en 1,5 g/día (por ejemplo 0,75 g/dosis), cada dos semanas como mínimo.
– Interrupción del tratamiento con oxibato sódico: No se han realizado estudios específicos.
Si el paciente interrumpe su medicación durante más de 14 días, el ajuste deberá comenzarse desde la dosis más baja.
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal se deberían tomar medidas dietéticas para reducir la ingesta de sodio. No es preciso modificar las dosis.
– Insuficiencia hepática: La dosis inicial debe reducirse a la mitad en pacientes con insuficiencia hepática, monitorizando estrechamente la respuesta a incrementos de dosis.
– Uso en pacientes ancianos: En pacientes ancianos es preciso vigilar estrechamente posibles alteraciones en las funciones motora y/o cognitiva que pudieran aparecer al recibir oxibato de sodio.
– Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes, por lo tanto no se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años.
– Normas para la correcta administración: Dado que los alimentos reducen significativamente la biodisponibilidad del oxibato de sodio, se tomará con el estómago vacío. La primera dosis se tomará 2-3 h después de la cena antes de acostarse, la segunada dosis 2.5 a 4 horas después. Se aconseja mantener siempre constante el momento de las dosis en relación con las comidas.
Viene provisto de una jeringa graduada y vaso dosificador con tapón resistente a niños. Cada dosis medida debe dispensarse en el vaso dosificador y diluirse en 60 ml de agua antes de la toma.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al oxibato de sodio o a alguno de sus componentes.
Pacientes con déficit de succinato-semialdehído-deshidrogenasa.
Pacientes que están siendo tratados con fármacos opioides o barbitúricos.

Precauciones

Oxibato sódico tiene potencial para inducir depresión respiratoria.
– Potencial de abuso y dependencia: El oxibato de sodio, sal sódica del gamma hidroxibutirato (GHB), es un principio activo depresor del SNC con un conocido potencial de abuso. El especialista deberá indagar en la historia clínica del paciente a la búsqueda de antecedentes de consumo de drogas para realizar un estrecho seguimiento de los casos positivos. Se han descrito casos de dependencia tras un uso ilícito de GHB con una frecuencia de dosis repetida (18 a 250 g/día) superior al rango de dosis terapéutico. No se puede excluir esta posibilidad debido a que no existe una evidencia clara de aparición de dependencia en pacientes que reciben oxibato de sodio a dosis terapéuticas.
– [DEPRESION SISTEMA NERVIOSO CENTRAL]: El uso combinado de alcohol o cualquier fármaco depresor del SNC con oxibato de sodio puede potenciar los efectos depresores de oxibato de sodio. Por lo tanto, los pacientes deberán ser advertidos de los efectos producidos por el uso combinado de alcohol con oxibato de sodio.
– [PORFIRIA]: El oxibato de sodio se considera inseguro en pacientes con porfiria, ya que ha demostrado actividad porfirogénica en animales o modelos in vitro.
– [DEPRESION RESPIRATORIA]: Además, el oxibato de sodio tiene potencial para inducir depresión respiratoria. La apnea y la depresión respiratoria se han observado en pacientes sanos en ayunas tras una dosis única de 4,5 g (dos veces la dosis inicial recomendada). Se deben valorar en los pacientes posibles signos de depresión respiratoria o del SNC. Deberían tomarse precauciones especiales en pacientes con trastornos respiratorios subyacentes.
Aproximadamente el 80 % de los pacientes a los que se administró oxibato de sodio durante los estudios clínicos recibieron tratamiento concomitante con estimulantes del SNC. No se sabe si hubo un efecto de estos fármacos sobre la respiración nocturna. Antes de incrementar la dosis de oxibato de sodio, los especialistas deberán tener en cuenta que más del 50 % de los pacientes con narcolepsia presentan episodios de apnea.
– Benzodiazepinas: Se deberá evitar el uso concomitante de benzodiazepinas y oxibato sódico, dada la posibilidad de incremento del riesgo de depresión respiratoria.
– Acontecimientos neuropsiquiátricos: Los pacientes pueden percibir cierto grado de confusión mientras permanecen en tratamiento con oxibato de sodio. Si esto ocurre, deberán ser valorados, y se considerará una intervención individual apropiada. Otros acontecimientos neuropsiquiátricos incluyen psicosis, paranoia, alucinaciones y agitación. La aparición de trastornos de pensamiento y/o anomalías en la conducta en pacientes tratados con oxibato de sodio requieren una valoración inmediata y minuciosa.
La aparición de [DEPRESION] en pacientes tratados con oxibato de sodio requiere una rápida valoración. Los pacientes con historial previo de enfermedad depresiva y/o intento de suicidio deberán ser supervisados vigilando especialmente la aparición de estos síntomas mientras reciben oxibato de sodio.
Si un paciente experimenta [INCONTINENCIA URINARIA] o [INCONTINENCIA FECAL] durante la terapia con oxibato de sodio, se deberán realizar las pruebas pertinentes para excluir etiologías subyacentes.
– [SONAMBULISMO]: Se ha observado sonambulismo en pacientes tratados con oxibato de sodio en los estudios clínicos. No está claro si algunos de ellos o todos estos episodios corresponden a verdadero sonambulismo (parasomnia ocurrida durante el sueño no-REM) o a cualquier otro trastorno clínico específico. El riesgo de herida o autolesión deberá tenerse en cuenta en cualquier paciente con sonambulismo, por lo tanto, los episodios de sonambulismo deberán ser valorados adecuadamente, tomando las medidas que correspondan.
– Ingesta de sodio: Los pacientes en tratamiento con oxibato de sodio recibirán una ingesta diaria adicional de sodio de entre 0,75 g (para una dosis de oxibato sódico de 4,5 g/día (9 ml)) a 1,6 g (dosis de oxibato sódico de 9 g/día (18 ml)). Se deberán considerar modificaciones dietéticas para reducir la ingesta de sodio en pacientes con insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial o función renal comprometida.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Los pacientes con alteraciones de la función hepática presentan una vida media de eliminación aumentada y por lo tanto una mayor exposición sistémica a oxibato de sodio. En estos pacientes la dosis inicial deberá reducirse a la mitad vigilando estrechamente la respuesta a incrementos de dosis.
– [EPILEPSIA]: Se han observado crisis epilépticas en caso de sobredosis con oxibato de sodio. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de oxibato de sodio en pacientes con epilepsia, por lo que no se recomienda su utilización.
– Efecto rebote y síndrome de retirada: Los efectos tras la interrupción del tratamiento con oxibato de sodio no han sido específicamente valorados en los estudios clínicos controlados. En algunos pacientes, la cataplejia puede reaparecer con una frecuencia superior al abandonar la terapia con oxibato de sodio, sin embargo esto puede deberse a la propia historia natural de la enfermedad. Aunque la experiencia en estudios clínicos no muestra una evidencia clara de síndrome de abstinencia, en raras ocasiones se observaron acontecimientos como insomnio, dolor de cabeza, ansiedad, vértigo, desórdenes del sueño, somnolencia, alucinación y desórdenes psicóticos, tras la interrupción del GHB.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Tomar 2-3 horas después de la cena.
– Cada dosis de la solución oral debe diluir con 60 ml de agua en el vaso dosificador.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Tiene potencial para inducir depresión respiratoria. Se deben valorar en los pacientes posibles signos de depresión respiratoria o del SNC.
– Se debe investigar la historia del consumo de drogas en los pacientes, debido al conocido potencial de abuso del oxibato de sodio.
– Los alimentos reducen significativamente la biodisponibilidad del oxibato de sodio.
– Si el paciente interrumpe su medicación durante más de 14 días, el ajuste deberá comenzarse desde la dosis más baja.

Interacciones

– Fármacos inductores o inhibidores de la gamma-hidroxibutirato-deshidrogenasa. El oxibato sódico se metaboliza a través de esta enzima, por lo que aquellos fármacos que la induzcan, tales como la levodopa o la etosuximida, o que la inhiban, como la fenitoína, podrían modificar sus concentraciones plasmáticas.
– Hipnóticos (alcohol, barbitúricos, benzodiazepinas, antihistamínicos H1). La utilización del oxibato sódico junto con otras sustancias depresoras del SNC, incluido el alcohol, podría potenciar el riesgo de sedación.

Embarazo

No se recomienda el uso de oxibato de sodio durante el embarazo. Estudios en animales no han mostrado evidencias de teratogenicidad, sin embargo se ha observado embrioletalidad en estudios en ratas y conejos. No se dispone de datos adecuados sobre el uso de oxibato de sodio durante el primer trimestre de embarazo. Datos limitados en mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre de embarazo no indican toxicidad malformativa ni fetal/neonatal del oxibato de sodio.

Lactancia

No se conoce si el oxibato de sodio se excreta en la leche materna. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes, por lo que no se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años.

Ancianos

Existe una experiencia muy limitada con oxibato de sodio en ancianos. Por lo tanto, en pacientes ancianos que estén recibiendo oxibato de sodio, deberá vigilarse estrechamente una función motora y/o cognitiva alterada.

Efectos sobre la conducción

El oxibato de sodio tiene una gran influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes no deben emprender actividades que requieran una alerta mental completa o coordinación motora, como utilizar maquinaria o conducir, durante al menos 6 horas después de la toma de oxibato de sodio.
Desde que los pacientes comienzan a recibir oxibato de sodio, hasta que descubren si el medicamento les induce algún otro efecto al día siguiente, deberán mantener un cuidado extremo en la conducción de vehículos, manejo de maquinaria pesada, o al realizar cualquier otra tarea que pudiera resultar peligrosa o requerir una alerta mental completa.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes son desórdenes del sueño, mareo, náuseas y dolor de cabeza, presentes en un 10% a 25% de los pacientes.
– Sistema inmunológico: (1-10%)[REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD].
– Metabolismo: (1-10%)[ANOREXIA].
– Trastornos psiquiátricos: (>10%) desórdenes del sueño. (1-10%)sueños anormales, [PENSAMIENTO, TRASTORNOS], [CONFUSION], [DESORIENTACION], [PESADILLAS], [SONAMBULISMO], [DEPRESION], [ALUCINACIONES], [AGITACION]. Poco frecuente: [PSICOSIS], [PARANOIA], [PENSAMIENTO, TRASTORNOS]. Casos aislados de [TENDENCIAS SUICIDAS]. Se ha observado [INSOMNIO] inicial y [SINDROME DE PIERNAS INQUIETAS].
– Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuente: [MAREO], [CEFALEA]. Frecuente: [PARALISIS DEL SUEÑO], [SOMNOLENCIA], [TEMBLOR], [AMNESIA]. Poco frecuente:[CONVULSIONES MIOCLONICAS], [CONVULSIONES].
– Trastornos oculares: Frecuente: [VISION BORROSA].
– Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Poco frecuente: [DEPRESION RESPIRATORIA].
– Trastornos gastrointestinales: Muy frecuente: [NAUSEAS] (la frecuencia de náuseas es mayor en mujeres que en hombres). Frecuente: [VOMITOS], [DOLOR ABDOMINAL] superior, [DIARREA]. Poco frecuente: [INCONTINENCIA FECAL].
– Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Frecuente: [EXCESO DE SUDORACION], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Poco frecuente: [URTICARIA].
– Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y de los huesos: Frecuente: [CALAMBRES MUSCULARES].
– Trastornos renales y urinarios: Frecuente: [ENURESIS NOCTURNA].
– Trastornos generales y de las condiciones del lugar de administración: Frecuente: [ASTENIA], [ASTENIA], sensación de embriaguez
– Investigaciones: Frecuente: [HIPERTENSION ARTERIAL].
En algunos pacientes, la cataplejia puede reaparecer con una frecuencia más elevada al abandonar la terapia con oxibato de sodio, sin embargo esto puede deberse a la propia historia natural de la enfermedad. Aunque la experiencia en estudios clínicos con oxibato de sodio a dosis terapéuticas en pacientes con narcolepsia/cataplejia no muestra una clara evidencia de síndrome de abstinencia, en raras ocasiones se observaron acontecimientos como insomnio, dolor de cabeza, ansiedad, vértigo, desórdenes del sueño, somnolencia, alucinaciones, y desórdenes psicóticos, tras la interrupción de GHB.

Sobredosis

La información sobre signos y síntomas asociados a la sobredosificación con oxibato de sodio es limitada. La mayor parte de datos derivan del uso ilegal de GHB. El oxibato de sodio es la sal sódica de GHB. Los acontecimientos asociados al síndrome de abstinencia se han observado con dosis superiores al rango terapéutico.
– Síntomas: Los pacientes han mostrado diferentes grados de alteraciones de la conciencia que pueden fluctuar rápidamente entre un estado de confusión combativo, agitado con ataxia o coma. Se puede observar emesis (incluso con estado de conciencia alterado), sudoración, cefalea, y habilidades psicomotrices disminuidas. También se ha observado visión borrosa. A dosis más elevadas se ha observado un incremento en la profundidad del coma. Se han observado mioclonías y ataques tónico-clónicos. Hay casos donde la frecuencia y profundidad de la respiración se han visto comprometidas y situaciones de depresión respiratoria donde la vida podría verse amenazada, haciendo necesaria la intubación y ventilación artificial. Se ha observado respiración de Cheyne-Stokes y apnea. La bradicardia e hipotermia pueden acompañarse de inconsciencia, así como de hipotonía muscular, pero con los reflejos tendinosos intactos. La bradicardia responde a la administración de atropina intravenosa.
– Tratamiento: Si se sospecha de ingesta asociada de otras sustancias, debe tenerse en cuenta el lavado gástrico. Dado que la emesis puede producirse durante la pérdida de conciencia, se deberá garantizar la posición adecuada (decúbito lateral izquierdo) y la protección de la vía aérea mediante intubación. Aunque el reflejo nauseoso puede no aparecer en pacientes en coma profundo, hasta los pacientes inconscientes pueden oponerse de manera activa a la intubación, por lo que debería considerarse una inducción rápida de la misma (sin administración previa de sedantes).
Tras la administración de flumazenilo no cabe esperar reversión alguna de los efectos depresores centrales del oxibato de sodio. No hay pruebas suficientes para recomendar el empleo de naloxona en el tratamiento de la sobredosis con GHB. No se ha estudiado el empleo de hemodiálisis u otras formas de eliminación extracorpórea del fármaco en sobredosis de oxibato de sodio. Sin embargo, no se pueden recomendar estas medidas debido al rápido metabolismo del oxibato de sodio.

Periodo de validez

Tras primera apertura: 40 días Tras la dilución en los vasos dosificadores, la preparación debe ser utilizada en 24 horas.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2008.