Composición

Por comprimido: lamivudina, 100 mg.
Por 5 ml: lamivudina, 25 mg.

Acción y mecanismo

Lamivudina es un agente antiviral activo frente al virus de la hepatitis B en todas las líneas celulares estudiadas y en animales infectados experimentalmente.
Lamivudina es metabolizada tanto por células infectadas como por no infectadas al derivado trifosfato (TP) que es la forma activa del compuesto original. La semivida intracelular del trifosfato en los hepatocitos es de 17-19 horas in vitro. Lamivudina-TP actua como sustrato para la polimerasa viral del VHB. La formación de más ADN viral se bloquea por incorporación de lamivudina-TP a la cadena y posterior terminación de la misma. Lamivudina-TP no interfiere con el metabolismo celular normal de los deoxinucleótidos.
Presenta un potencial muy bajo para disminuir el contenido de ADN mitocondrial, no se incorpora de forma permanente al ADN mitocondrial y no actúa como inhibidor de la ADN gamma polimerasa mitocondrial.
*Experiencia Clínica:
En estudios controlados con placebo, en pacientes con HBeAg positivos, el tratamiento durante 1 año con lamivudina suprimió de forma significativa la replicación del ADN del VHB (34-57% de pacientes), normalizó el nivel de ALT (40-72% de pacientes), indujo la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB por detección de HBeAc, 16-18% de pacientes), mejoró la histología (38-52% de pacientes) y redujo la progresión de la fibrosis (2-17% de pacientes).
Se ha mantenido la seroconversión del HBeAg en 26 de los 29 pacientes a los que se les hizo un seguimiento durante al menos 12 meses tras la interrupción del tratamiento.
En pacientes que no han experimentado seroconversión del HBeAg durante el tratamiento, la interrupción del tratamiento con lamivudina da lugar a que el VHB se replique de nuevo y a que tanto los niveles de ADN del VHB como los de transaminasas en suero vuelvan a alcanzar valores previos al tratamiento en el espacio de 2-6 meses.
La incidencia de la variante YMDD del VHB (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), detectada por la reacción en cadena de la polimerasa, aumenta con la duración del tratamiento; 20% al cabo de 1 año, 53% después de 3 años pudiendo ser más alevada en pacientes inmunodeprimidos. En pacientes con variantes YMDD, se mantiene cierto beneficio en relación a marcadores bioquímicos y virológicos con el tratamiento contínuo y los pacientes pueden experimentar seroconversión de HBeAg. No obstante, los datos histológicos son limitados y las implicaciones clínicas a largo plazo de estas variantes durante el tratamiento continuado con lamivudina está todavía por determinar completamente. La variante YMDD del VHB parece ser menos competente in vivo en lo que se refiere a replicación y el 53% revierte al tipo salvaje en el espacio de 4 meses tras la interrupción del tratamiento.
En pacientes que cumplían el tratamiento, la existencia de un único valor de ALT 1,3 veces mayor que el límite superior del intervalo de referencia y, simultáneamente, de un valor de ADN del VHB en suero de más de 20 pg/ml determinado por hibridación, estuvo correlacionada con un 99% de posibilidades de que en dichos pacientes estuviera presente la variante YMDD del VHB.
Aunque limitados a 65 pacientes, los datos iniciales indican que la eficacia de lamivudina en pacientes infectados con el mutante pre-core del VHB, puede ser similar a la observada en aquellos infectados por el tipo salvaje del VHB, por ejemplo supresión del ADN del VHB del 71%, normalización de ALT del 67% y una mejoría de la puntuación HAI de Knodell del 38% al cabo de un año de tratamiento.
No se han realizado estudios controlados con placebo en pacientes con enfermedad hepática descompensada. Los datos procedentes de estudios no controlados en esta población de pacientes, donde lamivudina fue administrada antes, durante y después del trasplante de hígado, han demostrado un efecto inhibitorio sobre los niveles de ADN del VHB en suero (51-75% de pacientes) y la normalización de la aminotransferasa sérica (63-83% de pacientes).
Se ha comparado un año de tratamiento con lamivudina con 2 meses de tratamiento con lamivudina seguidos por 4 meses de tratamiento con interferón + lamivudina en pacientes no tratados previamente que no han respondido al tratamiento con interferón. Los criterios de eficacia se evaluaron al cabo de un año:
– Se observaron resultados similares en pacientes no respondedores a interferón y en los no tratados previamente.
– El tratamiento conjunto con lamivudina e interferón no mostró ventajas significativas en comparación al tratamiento sólo con lamivudina.

Farmacocinética

Vía oral: Absorción: Lamivudina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad de 80-85%. El tiempo hasta las concentraciones séricas máximas (Cmax) es de aproximadamente una hora. A dosis terapéuticas (100 mg/24 h) la Cmax es del orden de 1,1-1,5 µg/ml siendo los niveles mínimos de 0,015-0,020 µg/ml. La administración de lamivudina con alimentos dio lugar a un retraso de tmax y a una Cmax inferior (reducida en un 47%). No obstante, la cantidad de lamivudina absorbida (en función del AUC) no se vio afectada, por lo que lamivudina se puede administrar con o sin alimentos.
Distribución: El volumen de distribución es de 1,3 l/kg. Su grado de unión a proteínas plasmáticas es baja. Penetra en el sistema nervioso central y alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR). El valor medio del ratio LCR/concentración sérica de lamivudina a las 2-4 horas de la administración por vía oral fue, aproximadamente, de 0,12.
Metabolismo: Se elimina mayoritariamente por vía renal de forma inalterada por filtración glomerular y secreción activa (sistema de transporte catiónico orgánico). La probabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otras sustancias es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5-10%) y a la escasa unión a proteínas plasmáticas.
Eliminación: El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de, aproximadamente, 0,3 l/h/kg. La semivida de eliminación es de 5 a 7 horas. El aclaramiento renal representa aproximadamente el 70% de la eliminación de lamivudina Poblaciones especiales:
– Insuficiencia renal: La eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal. Es necesario reducir la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min (véase posología).
– Insuficiencia hepática: La farmacocinética de lamivudina no se ve afectada por la alteración hepática.
– Ancianos: un envejecimiento normal con la disminución de la función renal que lo acompaña, carece de efecto clínicamente significativo, excepto en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min.

Indicaciones

– [HEPATITIS B] crónica:
Enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica elevados de forma persistente y evidencia histológica de inflamación hepática activa y / o fibrosis.
Enfermedad hepáica descompensada.

Posología

Oral: 100 mg/24 h.
– Duración del tratamiento: En pacientes con hepatitis B crónica (HBC) HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento durante al menos 3-6 meses después de que se confirme la seroconversión de HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB con detección de HBeAc) con el fin de reducir el riesgo de recaída virológica, o hasta que tenga lugar la seroconversión de HBsAg. Esta recomendación está basada en un número limitado de datos.
En pacientes con HBC HBeAg negativos (mutante pre-core), se desconoce la duración óptima del tratamiento. Debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión de HBsAg.
En pacientes con HBC tanto HBeAg positivos como HBeAg negativos, el desarrollo de la variante YMDD del VHB puede dar lugar a una menor respuesta terapéutica a lamivudina, indicada por un aumento en el ADN del VHB y en ALT con respecto a los niveles anteriores durante el tratamiento. En pacientes con duración prolongada de la variante YMDD del VHB, debe considerarse el cambio a o la adición de un agente alternativo
No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática descompensada y en receptores de transplante hepático. Si se produce una pérdida de eficacia atribuible a la aparición de la variante YMDD del VHB en estos pacientes, deben considerarse tratamientos adicionales o alternativos. Si se interrumpe el tratamiento los pacientes deben ser controlados periódicamente para comprobar la existencia de una hepatitis recurrente
– Insuficiencia renal: Las concentraciones de lamivudina en suero (AUC) aumentan en pacientes con alteración renal moderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento renal. Por lo tanto, debe reducirse la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto. Cuando se precisen dosis inferiores a 100 mg, debe utilizarse la solución oral (ver tabla siguiente).
Aclaramiento de creatinina ml/min (ClCr): ClCr de 30 a <50: primera dosis 100 mg; mantenimiento 50 mg/día. ClCr de 15 a <30: primera dosis 100 mg; mantenimiento 25 mg/día. ClCr de 5 a <15: primera dosis 35 mg; mantenimiento, 15 mg/día. ClCr de <5 primera dosis 35 mg; mantenimiento 10 mg/día. Los datos disponibles de pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente (diálisis < 4 h 2-3 veces a la semana), indican que tras la reducción de dosis inicial de lamivudina en función del aclaramiento de creatinina del paciente, no se precisan ajustes de dosis adicionales mientras se practique la diálisis.
– Insuficiencia hepática: Los datos obtenidos en pacientes con descompensación hepática, incluyendo aquellos con enfermedad hepática en fase terminal a la espera de trasplante, demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática. Según estos datos no es necesario ajustar la dosis en pacientes con descompensación hepática a menos que esté acompañada de alteración renal.
– Normas para la correcta administración: puede administrarse independientemente de las comidas (con o sin alimentos).

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a lamivudina o a cualquier excipiente del preparado.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria, malaabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– Hasta la fecha no hay datos sobre la eficacia de lamivudina en pacientes infectados al mismo tiempo con [HEPATITIS D] o [HEPATITIS C].
Los datos se limitan al empleo de lamivudina en mutantes pre-core del VHB y en pacientes sometidos a trasplante de órganos y/o recibiendo tratamientos inmunodepresores incluyendo quimioterapia en cáncer.
Con el tratamiento prolongado, se han identificado subpoblaciones virales del VHB con una sensibilidad reducida a lamivudina (variante YMDD del VHB). Todavía está por determinar completamente la repercusión clínica a largo plazo de la aparición de estas variantes.
– Interrupción del tratamiento: Si se interrumpe el tratamiento (como se indica en posología y forma de administración), algunos pacientes pueden presentar sintomatología de hepatitis recurrente tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio. En ese caso, los pacientes deben controlarse periódicamente tanto desde el punto de vista clínico como a través de la evaluación de las pruebas de la función hepática en suero (niveles de ALT y bilirrubina) durante al menos cuatro meses, y luego según esté clinicamente indicado.
– Reiniciación del tratamiento: No existen datos suficientes sobre los beneficios de la reiniciación del tratamiento con lamivudina en pacientes que presenten sintomatología de hepatitis recurrente post tratamiento.
– [TRASPLANTE]/[INSUFICIENCIA HEPATICA] grave: Los receptores de trasplante y los pacientes con enfermedad hepática avanzada presentan un mayor riesgo de replicación viral activa. Debido a la reducción de la función hepática en estos pacientes, la reactivación de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina puede inducir una descompensación grave e incluso mortal. En estos pacientes se deberían controlar los parámetros clínicos, virológicos y serológicos asociados a la hepatitis B, funciones renal y hepática y respuesta antiviral durante el tratamiento (al menos cada mes) y, si se interrumpe el tratamiento por alguna razón, durante al menos 6 meses después del tratamiento. Los parámetros de laboratorio a controlar deberían incluir (como mínimo) ALT en suero, bilirrubina, albúmina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina y situación virológica (antígeno/anticuerpo VHB y concentraciones en suero de ADN del VHB si es posible). Los pacientes que experimenten signos de insuficiencia hepática durante o después del tratamiento se deben controlar con más frecuencia según esté indicado.
– [SIDA]: Para el tratamiento de pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH y que estén recibiendo o esté en sus planes recibir tratamiento con lamivudina o con la combinación lamivudina/zidovudina, debe mantenerse la dosis de lamivudina prescrita para la infección por VIH (normalmente 150 mg/dos veces al día en combinación con otros antirretrovirales). En los pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH que no precisen tratamiento antirretroviral, existe un riesgo de mutación del VIH al utilizar sólo lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B crónica.
– Embarazadas con hepatitis B: No se dispone de información sobre la transmisión materno fetal del virus de la hepatitis B en mujeres embarazadas que estén en tratamiento con lamivudina. Se deben seguir los procedimientos estándar recomendados de inmunización frente al virus de la hepatitis B en niños.
– Transmisión de la hepatitis B: Debe informarse a los pacientes que el tratamiento con lamivudina no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo que deberán tomarse las precauciones adecuadas.
– Monitorización: Los pacientes deben ser controlados de forma regular: como mínimo deben determinarse el nivel de ALT cada 3 meses y el ADN del VHB y HBeAg, cada 6 meses.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene propilenglicol. A dosis superiores a 200 mg/kg en niños y 400 mg/kg en adultos puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sacarosa. La administración de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

Interacciones

– Trimetoprim: La administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg incrementaron la exposición a lamivudina en alrededor de un 40 %. Lamivudina no ejerció ningún efecto sobre la farmacocinética de trimetoprima o sulfametoxazol. No obstante, a menos que el paciente presente alteración renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina.
– Zidovudina: Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28%) para zidovudina al administrarse con lamivudina, aunque la exposición general (AUC) no se alteró de forma significativa. Zidovudina carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina.
– Interferon-alfa: Lamivudina no ejerce interacciones farmacocinéticas con interferón-alfa cuando ambos medicamentos se administran al mismo tiempo.
– Inmunosupresores: No se observaron interacciones adversas clínicamente significativas en pacientes tomando lamivudina al mismo tiempo que medicamentos inmunodepresores comunmente utilizados (p. ej. ciclosporina A).

Embarazo

Categoría C de la FDA. No se ha determinado la seguridad de lamivudina en el embarazo humano. Los estudios de reproducción en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad ni efectos sobre la fertilidad de machos o hembras. Lamivudina induce una letalidad embrionaria temprana cuando se administra a conejas preñadas y se alcanzan unos niveles de exposición comparables a los obtenidos en el hombre. Como consecuencia de la transmisión pasiva de la sustancia a través de la placenta, las concentraciones de lamivudina en el suero del niño al nacer, fueron similares a las encontradas en el suero de la madre y del cordón umbilical en el parto.
Aunque los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, no se recomienda la administración durante los tres primeros meses de embarazo (véase precauciones especiales de empleo).

Lactancia

Tras su administración oral, lamivudina fue excretada en la leche humana a concentraciones similares a las encontradas en suero. Se recomienda, por lo tanto, que las madres en tratamiento con lamivudina no amamanten a sus niños.

Niños

No existen datos clínicos sobre la eficacia de lamivudina en niños menores de 16 años.

Ancianos

No se han observado efectos adversos específicos en este grupo de edad. Es preciso reajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada (< de 50 ml/min ClCr).

Reacciones adversas

Lamivudina fue bien tolerada en estudios clínicos en pacientes con hepatitis B crónica. Los efectos adversos comunicados más comunes fueron:
– Malestar y fatiga, infecciones del tracto respiratorio, molestias en la garganta y amígdalas, cefalea, dolor y molestias abdominales, náuseas, vómitos y diarrea.
– La incidencia de anormalidades de laboratorio en pacientes con hepatitis B crónica fue similar en los grupos tratados con lamivudina y en los tratados con placebo, a excepción de los incrementos de CPK (que no estaban relacionados con signos o síntomas clínicos) y los incrementos de ALT tras el tratamiento, que fueron más comunes en pacientes tratados con lamivudina. La relación entre estos efectos de hepatitis recurrente con el tratamiento con lamivudina o con la enfermedad previa subyacente, es incierta (véase precauciones especiales de empleo).
– En pacientes con infección por VIH, se han comunicado casos de pancreatitis y neuropatía periférica (o parestesia), aunque no se ha establecido claramente una relación con el tratamiento con lamivudina.
– En pacientes con hepatitis B crónica no se observaron diferencias en la incidencia de estos efectos entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina.
Se han comunicado casos, a veces mortales, de acidosis láctica normalmente relacionada con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de terapia de combinación de análogos de nucleósidos en pacientes con VIH. Estas reacciones adversas se han comunicado ocasionalmente en pacientes con hepatitis B con enfermedad hepática descompensada, no obstante no hay evidencia de que estas reacciones estuvieran relacionadas con el tratamiento con lamivudina.

Sobredosis

– Síntomas: La administración, en estudios de toxicidad aguda en animales, de dosis muy elevadas de lamivudina no produjo toxicidad en ningún órgano. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de la ingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron. No se han identificado síntomas o signos específicos después de tal sobredosis.
– Tratamiento: En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de apoyo estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado.