Acción y mecanismo

La ziprasidona es un agente antipsicótico que actúa básicamente bloqueando los receptores D2 de la dopamina y 5HT2A de la serotonina, si bien la afinidad relativa es considerablemente superior hacia los receptores 5HT2A (ocho veces mayor que hacia D2). Además, el fármaco es capaz de bloquear los receptores 5HT1D y 5HT2C serotonérgicos, a1 adrenérgicos y H1 histaminérgicos. La ziprasidona actúa también como inhibidor moderado de la recaptación de serotonina y de noradrenalina, y como agonista de los receptores 5HT1A.
Tiene un relativo parecido con la risperidona, aunque la ziprasidona tiene una afinidad relativa superior sobre receptores 5HT1, mientras que la risperidona tiene una mayor afinidad sobre receptores alfa-adrenérgicos y carece de efectos sobre la recaptación de neurotransmisores.
El bloqueo de los receptores D2 se relaciona clínicamente con la acción sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, pero también con el incremento de la secreción de prolactina y muy especialmente con la aparición de efectos adversos sobre el movimiento de tipo extrapiramidal, tan característicos de los antipsicóticos convencionales.
Por su parte, el bloqueo de los receptores 5HT2A está relacionado clínicamente con el control de los síntomas de tipo negativo y con la neutralización de los efectos extrapiramidales asociados al boqueo dopaminérgico.
Los débiles efectos anti-adrenérgicos se relacionan también con un débil efecto hipotensor y, junto con el leve efecto antihistamínico es causa de la somnolencia que se observa en algunos pacientes, aunque menos que otros antipsicóticos atípicos. Es importante constatar la práctica ausencia de efectos anticolinérgicos (M), lo que reduce los riesgos de toxicidad asociada esta actividad (taquicardia, estreñimiento, sequedad de boca, retención urinaria, etc).
Sin embargo, los dos elementos bioquímicos que diferencian la ziprasidona de otros antispicóticos es la actividad agonista sobre receptores 5HT1A que se traduce clínicamente en una mejora del control de los movimientos, reduciendo la incidencia de efectos extrapiramidales, así como en la prevención de la aparición de fenómenos de resistencia a la insulina. El potente efecto antagonista sobre receptores 5HT2C parece contribuir al efecto antipsicótico del fármaco.
Asimismo, la inhibición de la recaptación de serotonina y de noradrenalina en el SNC parece ser responsable de una cierta actividad antidepresiva y ansiolítica de la molécula.

Farmacocinética

– Absorción: Tras la administración oral de dosis múltiples de ziprasidona con alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas se obtuvieron habitualmente entre las 6 y 8 horas. La biodisponibilidad oral postprandial de una dosis de 20 mg es del 60%.
– Alimentos: La absorción se reduce en un 50% cuando ésta se administra en ayunas.
– Metabolismo: Ziprasidona se metaboliza ampliamente, excretándose sólo una pequeña cantidad en orina (< 1%) o heces (<4%) como fármaco inalterado. El aclaramiento de ziprasidona tiene lugar principalmente a través de las tres vías metabólicas propuestas que dan lugar a cuatro metabolitos principales circulantes, benzisotiazol piperazina (BITP) sulfóxido, BITP sulfona, ziprasidona sulfóxido y S-metil-dihidroziprasidona. Aproximadamente el 20% de la dosis se excreta en orina y aproximadamente un 66% se elimina en heces. La ziprasidona inalterada representa aproximadamente un 44% de la concentración sérica total de los productos relacionados con el fármaco.
Un estudio in vivo indica que la conversión a S-metil-dihidroziprasidona es la principal vía metabólica de ziprasidona. También se encuentra implicado el metabolismo oxidativo, principalmente mediante la CYP3A4 con una posible contribución de la CYP1A2.
Ziprasidona, S-metil-dihidroziprasidona y ziprasidona sulfóxido, analizados in vitro, comparten propiedades que pueden predecir un efecto de prolongación del intervalo QTc.
Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la biodisponibilidad de ziprasidona se incrementa hasta en un 100% en presencia de alimentos. Por lo tanto, se recomienda que ziprasidona se administre con alimento.
– Eliminación: La semivida media de fase terminal de ziprasidona tras su administración oral es de 6,6 h. El aclaramiento medio de ziprasidona cuando se administra por vía intravenosa es de 5 ml/min/kg y el volumen de distribución de, aproximadamente, 1,1 L/kg. Ziprasidona se une en más del 99% a proteínas en suero. El equilibrio dinámico se alcanza en el espacio de 1 a 3 días
– Insuficiencia renal: De acuerdo con el hecho de que el aclaramiento renal contribuye muy poco a su aclaramiento global, no se observaron incrementos progresivos en la exposición a ziprasidona cuando ésta se administró a pacientes con función renal variable.
– Insuficiencia hepática de leve a moderada (Child Pugh A o B) causada por cirrosis, las concentraciones séricas tras la administración oral fueron un 30% mayores y la semivida terminal fue, aproximadamente, 2 horas más larga que en pacientes normales. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática sobre las concentraciones séricas de los metabolitos.
– No se han observdado diferencias farmacocinéticas significativas en razón de sexo o tabaco.

Indicaciones

– [ESQUIZOFRENIA]: Tratamiento de la esquizofrenia.
– [TRASTORNOS BIPOLARES]: Tratamiento de episodios de [MANIA] o mixtos de gravedad moderada asociados con trastorno bipolar (no se ha establecido la prevención de episodios en trastorno bipolar).
Se debe tener en cuenta que ziprasidona podría prolongar el intervalo QT.

Posología

– Adultos:
Oral:
* Esquizofrenia, episodios maníacos o mixtos asociados a trastorno bipolar: 40 mg dos veces al día administrada con alimentos. La dosis diaria puede ser ajustada hasta una dosis máxima de 80 mg dos veces al día. Sí está indicado, la dosis máxima recomendada puede alcanzarse tan rápidamente como al tercer día de tratamiento. Mantenimiento, en muchos casos 20 mg dos veces al día puede ser suficiente. No sobrepasar la dosis máxima de 160 mg/día. Ziprasidona se asocia a una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis.
IM: 10 mg, administrada a demanda hasta una dosis máxima de 40 mg/día. Se pueden administrar dosis de 10 mg cada 2 horas. Algunos pacientes pueden requerir una dosis inicial de 20 mg a la cual le puede seguir una nueva dosis de 10 mg transcurridas 4 horas. Después pueden administrarse dosis de 10 mg/2 h hasta una dosis máxima de 40 mg/día.
– Duración del tratamiento: No se ha estudiado la administración im durante más de 3 días consecutivos.
– Ancianos: La experiencia clínica por vía im es escasa. No se recomienda su uso.
– Insuficiencia renal: administrar con precaución en pacientes con alteración de la función renal.
– Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, se debería considerar la utilización de dosis más bajas
– Normas para la correcta administración:
Oral: Cápsulas: Tomar con alimentos. Suspensión: medir la dosis lo más exactamente posible utilizando la jeringa para uso oral que se proporciona, administrándo la suspensión directamente en la boca. Aunque la suspensión debe tomarse junto con alimentos, no debe diluirse ni mezclarse con ningún alimento ni bebida antes de la administración.
IM. El contenido del vial debe ser reconstituido añadiendo 1.2 ml del Agua para Preparaciones Inyectables suministrada, lo cual permite obtener una concentración de 20 mg de ziprasidona por ml, agitando hasta su completa disolución. Unicamente pueden utilizarse disoluciones
límpidas, libres de partículas visibles. Sólo se puede extraer una dosis (0,5 ml correspondientes a 10 mg de ziprasidona ó 1 ml correspondiente a 20 mg de ziprasidona) de cada vial y lo que quede debe tirarse.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida ziprasidona o a alguno de los excipientes.
– Prolongación conocida del intervalo QT. [SINDROME DE QT LARGO]. [POSTINFARTO DE MIOCARDIO]. [INSUFICIENCIA CARDIACA DESCOMPENSADA]. Arritmias tratadas con antiarrítmicos de clase IA y III.
– Tratamiento concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QT como antiarrítmicos de Clase IA y III, trióxido de arsénico, halofantrina, acetato de levometadilo, mesoridazina, tioridazina, pimozida, esparfloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, mesilato de dolasetron, mefloquina, sertindol o cisaprida.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [SINDROME DE QT LARGO]: Ziprasidona produce una prolongación dependiente de la dosis, de carácter leve a moderado, del intervalo QT. Por tanto, ziprasidona no debería administrarse junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT. Se recomienda precaución en pacientes con bradicardia importante. Alteraciones electrolíticas como la hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo de arritmias malignas y deberían ser corregidas antes de iniciar el tratamiento con ziprasidona. Si se trata a pacientes con enfermedad cardíaca estable, debería considerarse hacer una revisión electrocardiográfica antes de iniciar el tratamiento.
Si aparecen síntomas cardíacos como palpitaciones, vértigo, síncope o convulsiones, debería considerarse la posibilidad de que esté ocurriendo una arritmia cardíaca maligna y debería hacerse una evaluación cardíaca incluyendo un electrocardiograma. Si el intervalo QTc es > 500 milisegundos, se recomienda la interrupción del tratamiento.
– [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO]: En ensayos clínicos no se han comunicado casos de SNM en pacientes que recibieron ziprasidona. Puesto que el SNM, un complejo raro pero potencialmente mortal, se ha notificado en asociación con otros fármacos antipsicóticos, no se puede excluir el posible riesgo de que ocurra este acontecimiento adverso durante el uso de ziprasidona. El tratamiento del SNM debería incluir la inmediata interrupción del tratamiento con todos los fármacos antipsicóticos.
– [DISCINESIA TARDIA]: Al igual que con otros antipsicóticos, existe la posibilidad de que ziprasidona de lugar a discinesia tardía y a otros síndromes extrapiramidales tardíos tras un tratamiento de larga duración. Si aparecen signos o síntomas de discinesia tardía, debería considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con ziprasidona.
– [CONVULSIONES], [EPILEPSIA]: Se recomienda precaución cuando se trate a pacientes con antecedentes de convulsiones.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Se metaboliza mayoritariamente en el hígado por lo que debería considerarse la administración de dosis más bajas. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave por lo que ziprasidona debería utilizarse con precaución en este grupo.
– [DIABETES]: la administración de antipsocóticos atípicos se ha relacionado con un mayor riesgo de hiperglucemia y diabetes, a veces acompañada de cetoacidosis.
– [DEMENCIA]: En pacientes con demencia, algunos antipsicóticos atípicos aumentan el riesgo de episodios isquémicos cerebrales, entre los que se incluyen accidentes cerebrovasculares, algunos de ellos de desenlace mortal.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Tome el medicamento con alimentos.
– No interrumpa el tratamiento sin el consentimiento de su médico.
– El medicamento puede alterar estado de alerta y la coordinación psicomotriz. No conduzca o maneje maquinaria peligrosa hasta que conozca cómo le afecta este medicamento. La somnolencia suele remitir después 2-3 semanas de tratamiento ininterrumpido.
– Aconseje al paciente que, al comienzo del tratamiento, se incorpore lentamente, para evitar episodios de hipotensión ortostática.
– Los chicles, caramelos, la saliva artificial y los enjuagues frecuentes pueden aliviar la sequedad de boca.
– Advierta a su médico o farmacéutico si aparecen movimientos involuntarios.
– Advierta a su médico o farmacéutico de la medicación que está tomando. No tome otros medicamentos sin el consentimiento del médico, debido al riesgo potencial de interacciones.
– Evite el consumo de bebidas alcohólicas.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: Realizar controles periódicos de los parámetros de función hepática, así como de la glucemia en pacientes diabéticos o con factores de riesgo de diabetes..
– Controlar el peso corporal (rara vez se ha observado aumento de peso), la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca periódicamente.
– La disquinesia tardía por antipsicóticos ocurre generalmente con el uso prolongado. Puede no manifestarse hasta pasados meses o años de iniciado el tratamiento. Así mismo, puede remitir espontáneamente o permanecer de por vida.
– Vigilad posibles signos del síndrome neuroléptico maligno (rigidez muscular hiperpirexia, estado mental alterado, inestabilidad autonómica y aumento de la creatininfosfoquinasa). Una reacción adversa infrecuente pero muy grave producida por antipsicóticos. Interrumpid inmeditamente el tratamiento.
– No está autorizada para el tratamiento de psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidente cardiovascular observado con algunos antipsicóticos atípicos.

Interacciones

– Medicamentos para SNC/alcohol: Teniendo en cuenta los principales efectos de ziprasidona, se debería tener precaución cuando se administre en asociación con otros fármacos de acción central y alcohol.
– Ketoconazol: El inhibidor de la CYP3A4, ketoconazol (400 mg/día) dio lugar a un incremento de las concentraciones en suero de ziprasidona de <40%. Las concentraciones en suero de S-metil-dihidroziprasidona y de ziprasidona sulfóxido, a la Tmax esperada de ziprasidona, se incrementaron en un 55% y en un 8%, respectivamente. No se observó prolongación adicional del intervalo QTc. No es probable que los cambios en la farmacocinética debidos a la administración junto con inhibidores potentes de la CYP3A4 tengan importancia clínica, por lo que no se requiere un ajuste de dosis.
– Carbamazepina: El tratamiento con carbamazepina a una dosis de 200 mg dos veces al día durante 21 días, dio lugar a una disminución de, aproximadamente, un 35% en la exposición a ziprasidona.
– Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). La hipopotasemia podría incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QT y la aparición de arritmias cardiacas ventriculares graves como la torsade de pointes. Se aconseja extremar las precauciones en estos pacientes, controlando la kalemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia.
– Prolongadores del intervalo QT (adenosina, antagonistas 5-HT3, antiarrítmicos de clase Ia y III, antidepresivos a altas dosis, ciertos antihistamínicos H1, antipalúdicos, trióxido de arsénico, formoterol, contrastes de gadolinio, ivabradina, levacetilmetadol, levosimendan, macrólidos, pentamidina, algunas fluoroquinolonas, dasatinib, sunitinib, suxametonio, tacrolimús, vardenafilo). La administración conjunta de antipsicóticos aumenta el riesgo de aparición de arritmias cardíacas graves, tipo torsade de pointes, potencialmente fatales. Se recomienda evitar la asociación, y si fuera inevitable, monitorizar estrechamente la funcionalidad cardiaca.
– Alimentos: Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la biodisponibilidad de ziprasidona se incrementa hasta en un 100% en presencia de alimentos. Por lo tanto, se recomienda que ziprasidona se administre con alimento.

Embarazo

Los estudios de toxicidad en la reproducción han demostrado la aparición de efectos adversos sobre el proceso de reproducción a dosis asociadas con toxicidad materna y/o sedación. No hubo indicios de teratogenicidad. No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Se debería aconsejar a las mujeres en edad fértil que estén en tratamiento con ziprasidona, la utilización de un método anticonceptivo adecuado. Puesto que la experiencia en humanos es escasa, no se recomienda la administración de ziprasidona durante el embarazo a no ser que los beneficios esperados para la madre superen a los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia

Se desconoce si ziprasidona se excreta por la leche materna. Las pacientes no deben amamantar a un niño si están tomando ziprasidona. Si el tratamiento es necesario, debe interrumpirse la lactancia.

Niños

No se han evaluado la seguridad y eficacia de ziprasidona en niños y adolescentes.

Ancianos

Aunque, en general, no se han encontrado diferencias en la tolerabilidad de ziprasidona en los ancianos con respecto a los pacientes más jóvenes, los pacientes geriátricos parecen presentar una mayor predisposición a sufrir hipotensión ortostática y una mayor sensibilidad a los efectos anticolinérgicos y sedantes con el uso de antipsicóticos. También tienen más tendencia a padecer efectos secundarios extrapiramidales, como disquinesia tardía (con signos persistentes, difíciles de controlar y en algunos pacientes irreversibles). Ziprasidona está contraindica en el tratamiento de la psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, ante el incremento del riesgo de accidente cerebrovascular observados con otros antipsicóticos. La mayor incidencia de muerte no estuvo relacionada con la dosis o la duración del tratamiento). La edad >65 años, disfagia, sedación, malnutrición, deshidratación, enfermedad pulmonar o el uso concomitante de benzodioazepinas, pueden ser factores de riesgo. Sin embargo, la incidencia de muerte fue mayor en los tratados con antipsicótico que con placebo, independientemente de los factores de riesgo.
En pacientes mayores de 75 años sólo debe emplearse en las indicaciones especificadas en la ficha técnica del producto.

Efectos sobre la conducción

Puede afectar al tiempo de reacción por lo que puede alterar la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinaria. No conduzca hasta que conozca cómo le afecta este medicamento y tenga estabilizada su enfermedad.

Reacciones adversas

La reacción adversa más común fue la somnolencia.
A contincuación se incluyen los acontecimientos adversos con una posible, probable o desconocida relación con ziprasidona, cuya incidencia es superior a la que tiene lugar con placebo en estudios a dosis fijas de corta duración (4-6 semanas).
– Organismo en general: >1/100, <1/10: [ASTENIA], [CEFALEA]. >1/1000, <1/100: [DOLOR]. >1/10000, <1/1000: [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], [FIEBRE].
– Cardiovascular: Poco comunes: [HIPOTENSION ORTOSTATICA], [TAQUICARDIA]. Raros: [MIGRAÑA].
– Digestivo: Comunes: [ESTREÑIMIENTO], [SEQUEDAD DE BOCA], [DISPEPSIA], [HIPERSALIVACION], [NAUSEAS], [VOMITOS]. Poco comunes: [FLATULENCIA]. Raros: [EDEMA DE GLOTIS].
– Hemático y linfático: Raros: [EOSINOFILIA].
– Metabólico y nutricional: Poco comunes: [POLIDIPSIA]. Raros: incremento de la lactato deshidrogenasa.
– Musculoesquelético: Poco comunes: alteraciones de las articulaciones, [CALAMBRES MUSCULARES], sobre todo en las piernas. Raros: [MIALGIA], [MIASTENIA].
– Nervioso: Muy comunes: [SOMNOLENCIA]. Comunes: [AGITACION], [ACATISIA], [MAREO], [DISTONIA], [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS], hipertonía, [TEMBLOR]. Poco comunes: [RIGIDEZ ARTICULAR] (rigidez en rueda dentada), [PARESTESIA], [DISARTRIA] (trastorno del habla), [DISCINESIA TARDIA]. Raros: sueños anormales, [ACINESIA], [ATAXIA], [ALUCINACIONES], [NEUROPATIA], [PARALISIS], [VERTIGO].
– Respiratorio: Poco comunes: [RINITIS].
– Piel y anejos: Poco comunes: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [URTICARIA], Raros: [PSORIASIS], alteraciones en la piel.
– Órganos de los sentidos: Comunes: [VISION BORROSA]. Raros: [AMBLIOPIA], [CONJUNTIVITIS], [DEFICIT DE VITAMINA A].
– Urogenital: Raros: [DISURIA], [GINECOMASTIA], [DISFUNCION ERECTIL],[INCONTINENCIA URINARIA], [INCONTINENCIA URINARIA].
Algunos de los síntomas notificados como acontecimientos adversos pueden ser síntomas asociados a la enfermedad subyacente.
En los ensayos clínicos de corta y larga duración con ziprasidona, la incidencia de convulsiones e hipotensión fue poco común, ocurriendo en menos del 1% de los pacientes tratados con ziprasidona.
Ziprasidona da lugar a una prolongación de carácter leve a moderado dependiente de la dosis del intervalo QT. Se observó un incremento de 30 a 60 milisegundos en el 12,3 % de los trazados electrocardiográficos en pacientes tratados con ziprasidona y en el 7,5% de los trazados electrocardiográficos en pacientes tratados con placebo. Se observó una prolongación de >60 milisegundos en el 1,6% y en el 1,2% de los trazados en pacientes tratados con ziprasidona y placebo respectivamente. La incidencia de intervalo QTc superior a 500 milisegundos fue de 3 de un total de 3266 en los pacientes tratados con ziprasidona y de 1 de un total de 538 (0,2%) en pacientes tratados con placebo.
En ensayos clínicos de tratamiento de mantenimiento a largo plazo, en algunas ocasiones estaban elevados los niveles de prolactina en pacientes tratados con ziprasidona, pero en la mayoría de los pacientes, los valores volvieron a rangos normales sin interrumpir el tratamiento. Además, las posibles manifestaciones clínicas (e.g. ginecomastia y aumento del pecho) fueron raras.

Sobredosis

La experiencia con sobredosis de ziprasidona es escasa. Con la mayor cantidad confirmada, 3.240 mg, los únicos síntomas comunicados fueron sedación leve, alteración del habla e hipertensión transitoria (200/95 mmHg). No ocurrió prolongación significativa del intervalo QTc.
La posibilidad de embotamiento, convulsiones o reacción distónica de la cabeza y el cuello tras una sobredosis puede crear un riesgo de aspiración con la emésis inducida. Debe comenzarse inmediatamente una monitorización cardiovascular que incluya monitorización electrocardiográfica continua para detectar posibles arritmias. No existe antídoto específico para ziprasidona.