Acción y mecanismo

El paricalcitol es un análogo hormonal de la vitamina D, estructuralmente relacionado con el calcitriol, y presenta un perfil de efectos bioquímicos similar al de este último. En modelos animales es tan potente como el calcitriol en la supresión de la secreción de PTH e incluso inhibir la hiperplasia de las glándulas paratiroides con apenas elevaciones en concentraciones séricas de calcio y fósforo.
En estudios sobre animales de experimentación paricalcitol parece inhibir la expresión de VDR en el intestino, contrariamente al efecto del calcitriol que aumenta la expresión de VDR a nivel intestinal. Se cree que este efecto diferencial es uno de los mecanismos responsables de la baja actividad hipercalcémica del paracalcitol. También se ha demostrado que su efecto directo sobre el hueso es distinto, al menos “in vitro”, ya que el paracalcitol posee un efecto menor tanto sobre la actividad osteoclástica como osteoblástica..

Farmacocinética

Vía iv en bolus:
– Distribución: la farmacocinética se ha estudiado en pacientes con fallo renal crónico (FRC) en hemodiálisis. A las 2-h de la administración de una dosis entre 0,04-0,24 mcg/kg, las concentraciones de paricalcitol disminuyen rápidamente; por lo tanto, las concentraciones de paricalcitol descienden logaritmicamente con una semivida de unas 15 h. No se ha observado acumulación de paricalcitol con dosis múltiples.
– Metabolismo: se detectaron muchos metabolitos no identificados desconocidos tanto en orina como en heces, y no se detectó paricalcitol en orina. Juntos, estos metabolitos contribuyen al 51% de la radioactividad urinaria y al 59% de la radioactividad fecal. La unión a proteínas plasmáticas de paricalcitol in vitro fue extensa (>99,9%) e insaturable sobre un rango de concentración de 1 a 100 ng/ml.
– Eliminación: en voluntarios sanos, se llevó a cabo un estudio con una única inyección intravenosa en bolus de 0,16 mcg/kg de 3H-paricalcitol (n=4), y se atribuyó al fármaco inalterado. Se eliminó primariamente por excreción hepatobiliar, ya que un 74% de la dosis radioactiva se recuperó en las heces y sólo un 16% se encontró en orina.
– Parámetros farmacocinéticos medios de paricalcitol en pacientes FRC (dosis 0,24 mcg/kg): Cmax: 1850 +- 664 (pg/mL); AUC: 27382 +- 8230 (pgXh/mL); Cl: 0,72 +- 0,24 (L/hr); Vss: 6+-2 l.
– Sexo, raza y edad: no se han observado diferencias entre sexos o edades relacionadas con la farmacocinética en los pacientes adultos estudiados. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.
– Insuficiencia hepática: la concentración libre de paricalcitol en pacientes con daño hepático leve a moderado es similar a la de voluntarios sanos, y no se necesitan ajustes de dosis en esta población. No hay experiencia en pacientes con daño hepático grave.

Indicaciones

– Indicado en la prevención y tratamiento del [HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO] en pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis.

Posología

– Vía iv, bolus:
– Dois inicial: se calcula utilizando la siguiente fórmula: dosis inicial (mcg)=nivel basal de PTHi/80 administrado en dias alternos en cualquier momento durante la diálisis.
– Dosis de titulación: si no hay respuesta satisfactoria, aumentar la dosis de 2-4 mcg a interavalos de 2-4 sem. Durante el ajuste de dosis, si se observa una elevación del nivel de Ca o del producto Ca x P > de 75, reducir inmediatamente la dosis hasta normalización. Entonces, reiniciar otra vez el tratamiento con paricalcitol a dosis más bajas. La dosis se puede reducir cuando los niveles de PTH disminuyen como respuesta a la terapia. Con todo ello, el aumento de la dosis debe ser individualizado.
Se sugiere como aproximación a la titulación de la dosis: nivel de PTH igual o mayor: aumentar la dosis; nivel de PTH disminuido < 30%: aumentar la dosis; nivel de PTH disminuido entre 30-60%: mantener la dosis; nivel de PTH disminuido > 60%: disminuir la dosis; nivel de PTH entre 1.5-3 veces el límite superior de la normalidad: mantener la dosis.
– Monitorización: durante la fase inicial de la medicación, el Ca y el P séricos se deben determinar más frecuentemente (por ejemplo, 2 veces/sem). Una vez que se ha estabilizado la dosis, el calcio y el fósforo se deben determinar al menos 1 vez/mes. Se recomienda que se mida la PTH en plasma o suero cada 3 meses. Se recomienda un ensayo de la PTH intacta (PTHi) para una detección fiable de la PTH biológicamente activa en pacientes con fallo renal crónico. Durante el ajuste de la dosis con paricalcitol se pueden requerir más frecuentemente pruebas de laboratorio.
– Insuficiencia hepática: las concentraciones de paricalcitol libre en pacientes con daño hepático leve a moderado son similares a las observadas en individuos sanos y el ajuste de la dosis no es necesario en esta población. No hay experiencia en pacientes con daño hepático grave.

Contraindicaciones

– [HIPERVITAMINOSIS D].
– [HIPERCALCEMIA].
– Hipersensibilidad a cualquier ingrediente del producto.

Precauciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene etanol. Se recomienda revisar la composición para conocer la cantidad exacta de etanol por dosis.
* Cantidades inferiores a 100 mg/dosis se consideran pequeñas y no suelen ser perjudiciales, especialmente en niños.
* Cantidades superiores a 100 mg/dosis pueden resultar perjudiciales para personas con [ALCOHOLISMO CRONICO], y deberá ser tenido en cuenta igualmente en mujeres embarazadas y lactantes, niños, y en grupos de alto riesgo, como pacientes con [HEPATOPATIA] o [EPILEPSIA].
* Cantidades superiores a 3 g/dosis podrían disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria, y podría interferir con los efectos de otros medicamentos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene propilenglicol. A dosis superiores a 200 mg/kg en niños y 400 mg/kg en adultos puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Advertencias/consejos

– Una sobredosis aguda de paricalcitol puede causar hipercalcemia, y requerir atención de emergencia. Durante el ajuste de la dosis, los niveles de calcio y fósforo en suero se deben monitorizar estrechamente (p ej, 2 veces/sem). Si se desarrolla una hipercalcemia clínicamente significativa, la dosis se debe reducir o interrumpir. La administración crónica de paricalcitol, puede poner a los pacientes bajo riesgo de hipercalcemia, elevación del producto Ca x P, y calcificación metastática.
– El tratamiento de los pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa, consiste en la reducción inmediata de la dosis o la interrupción de la terapia con paricalcitol e incluye una dieta baja en calcio, eliminación de suplementos de calcio, movilización del paciente, atención al desequilibrio de fluidos y electrolitos, seguimiento de anormalidades electrocardiográficas (crítico en pacientes que reciben digitálicos ), hemodiálisis o diálisis peritoneal frente a dializado libre de calcio. Los niveles de calcio en suero se deben monitorizar frecuentemente hasta que se alcance la normocalcemia.
– Si se suprimen los niveles de PTH hasta niveles anormales, se pueden desarrollar lesiones de hueso adinámicas.

Interacciones

No se han realizado estudios específicos de interacción.
– Digitálicos: la toxicidad por digitálicos se potencia con la hipercalcemia de cualquier causa, por lo que se debe tener precaución cuando se prescriban compuestos digitálicos junto con paricalcitol.
– Fosfatos o fármacos relacionados con la vitamina D: no se se recomienda el uso conjunto con paricalcitol ya que hay un mayor riesgo de hypercalcemia y elevación del producto CaxP.
– Heparina: uno de los excipientes (propilenglicol) interacciona con la heparina neutralizando su efecto.

Embarazo

Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción; se registró una mínima reducción en la viabilidad fetal (5%) con la administración diaria a conejos a dosis 0.5 veces la dosis de 0.24 mcg/kg en humanos, no obstante, a las mayores dosis ensayadas (13 veces la dosis de 0.24 mcg/kg), se vió un aumento significativo de la mortalidad de las ratas recien nacidas a dosis que eran tóxicas para la madre (hipercalcemia). No hay datos adecuados y bien controlados sobre el uso de paricalcitol en mujeres embarazadas. Se desconoce el riesgo potencial sobre su uso en el ser humano, por los el uso de este medicamento sólo se recomienda en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se desconoce si paricalcitol se excreta en la leche humana. Ya que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administre paricalcitol a mujeres lactantes.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de paricalcitol en pacientes pediátricos. Uso no recomendado.

Ancianos

Hay una experiencia limitada con pacientes de 65 o más años que recibieron paricalcitol en estudios de fase III. En estos estudios, no se observaron diferencias generales en la eficacia o seguridad entre los pacientes de 65 o más años y los pacientes jóvenes.

Reacciones adversas

Se ha investigado la seguridad de este medicamento en 600 pacientes en ensayos clínicos en fases II/III/IV. El efecto adverso más comúnmente (>1%) asociado con la terapia fue hipercalcemia, hiperfosfatemia, desórdenes en la paratiroides, prurito, y cambios en el gusto, se dieron en el 4.7 %, 1.7 %, 1.2%, y 1.1% de los pacientes, respectivamante. La hipercalcemia y la hiperfosfatemia, fueron principalmente dependientes del nivel de sobresupresión de la PTH y se puede disminuir con una titulación adecuada de la dosis.
No se han declarado reacciones adversas con una relación posible, probable o definitiva con el uso de este medicamento > 2% de los pacientes.
Reacciones adversas poco frecuentes (< 1 % de los pacientes) según el sistema corporal:
– Sistema hemático y linfático: [ANEMIA], [LEUCOPENIA], [LINFADENOPATIA] y aumento del tiempo de sangrado ([ALTERACIONES DE LA COAGULACION]).
– Alteraciones metabólicas y nutricionales: [EDEMA], [HIPERPOTASEMIA], [HIPOCALCEMIA], [EDEMA MALEOLAR], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] y [PERDIDA DE PESO].
– Sistema nervioso: forma de andar anormal, [AGITACION], [CONFUSION], [DELIRIO], [DESPERSONALIZACION], [MAREO], [HIPERESTESIA], [INSOMNIO], [CONVULSIONES MIOCLONICAS], [NERVIOSISMO], [PARESTESIA], [SOMNOLENCIA], [ESTUPOR] y [TEMBLOR].
– Organos de los sentidos: [CONJUNTIVITIS], [TRASTORNOS DE LA AUDICION] y [GLAUCOMA].
– Sistema cardiovascular: [ARRITMIA CARDIACA], [ALETEO AURICULAR], [ISQUEMIA CEREBRAL], [ICTUS], [FALLO CARDIACO], [HIPOTENSION], [HIPERTENSION ARTERIAL] y [SINCOPE].
– Sistema respiratorio: [ASMA], [TOS], [198;1], [EDEMA PULMONAR], [FARINGITIS], [NEUMONIA] y [SINUSITIS].
– Sistema digestivo: [ANOREXIA], [COLITIS], [ESTREÑIMIENTO], [DIARREA], [SEQUEDAD DE BOCA], [DISPEPSIA], [DISFAGIA], [MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES], [GASTRITIS], [NAUSEAS], [VOMITOS], [HEMORRAGIA RECTAL] y [POLIDIPSIA].
– Piel y apéndices: [ALOPECIA], [HIRSUTISMO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [EXCESO DE SUDORACION] y erupción vesículo-bulbosa.
– Sistema musculoesquelético: [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [MIALGIA], malestar en las articulaciones y [TICS].
– Sistema urogenital: [CANCER DE MAMA], dolor de pecho, [IMPOTENCIA SEXUAL] y [VAGINITIS].
– Otros: [LUMBALGIA], [OPRESION TORACICA], [FIEBRE], [GRIPALES, SINTOMAS], [INFECCION], [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION], [MALESTAR GENERAL], [DOLOR] y [SEPSIS].

Sobredosis

Una sobredosis aguda de paricalcitol puede causar hipercalcemia, y requerir atención de emergencia. Durante el ajuste de la dosis, los niveles de calcio y fósforo en suero se deben monitorizar estrechamente (por ejemplo, dos veces a la semana). Si se desarrolla una hipercalcemia clínicamente significativa, la dosis se debe reducir o interrumpir. La administración crónica de paricalcitol, puede poner a los pacientes bajo riesgo de hipercalcemia, elevación del producto Ca x P, y calcificación metastática. Los signos y síntomas de intoxicación por vitamina D asociada a hipercalcemia incluyen:
– Tempranos: Debilidad, dolor de cabeza, somnolencia, nauseas, vómitos, sequedad de boca, estreñimiento, dolor muscular, dolor óseo, sabor metálico.
– Tardíos: Anorexia, pérdidad de peso, conjuntivitis (calcifica), pancreatitis, fotofobia, rinorrea, prurito, hipertermia, disminución de la libido, elevación de BUN, hipercolesterolemia, elevación de AST y ALT, calcificación ectópica, hipertensión, arritmias cardiacas, somnolencia, muerte, y raramente psicosis manifiesta.
Paricalcitol no se elimina significativamente por diálisis.
El propilenglicol contenido como excipiente se elimina por diálisis.

Dopajes

Está prohibido durante la competición en ciertos deportes. La detección se realizará por análisis de aliento y/o de la sangre. El umbral de violación de norma antidopaje de cada Federación se indica entre paréntesis (valores hematológicos): automovilismo: 0,10 g/l, bolos: 0,10 g/l, deportes aéreos: 0,20 g/l, kárate: 0,10 g/l, motociclismo: 0,10 g/l, motonaútica: 0,30 g/l, pentatlón moderno en disciplinas con tiro: 0,10 g/l, tiro con arco: 0,10 g/l.
El alcohol se considera sustancia específica y, por tanto, una violación de la norma en la que esté involucrada esta sustancia puede ocasionar una reducción de sanción siempre y cuando el deportista pueda demostrar que el uso de la sustancia específica en cuestión no fue con intención de aumentar su rendimiento deportivo.