Acción y mecanismo

[ANALGESICO], análogo sintético de un omega-conopéptido, MVIIA, encontrado en el veneno de la serpiente marina Conus magus. Es un [BLOQUEANTE DE LOS CANALES N DEL CALCIO] (BCCN). Los CCN regulan la liberación de neurotransmisores en poblaciones neuronales específicas, responsables del procesamiento medular del dolor. Al unirse a estos CCN neuronales, ziconotida inhibe la corriente de calcio sensible al voltaje en las vías aferentes nociceptivas principales que terminan en las capas superficiales del asta dorsal de la médula espinal. A su vez, esto inhibe la liberación de neurotransmisores (incluida la sustancia P) y, por tanto, la señalización medular del dolor. El tratamiento con ziconotida es adecuado para aquellos pacientes con dolor crónico severo para los que han fallado otras medicaciones por vía intratecal, tales como clonidina o bupivicaina.

Farmacocinética

Via intratecal:
– Absorción: depués de la administración intratecal (IT) durante 1 hora (1-10 µg), los valores tanto de la exposición acumulada (AUC; intervalo: 83,6-608 ng/h/ml) como de la exposición máxima (Cmax; intervalo: 16,4-132 ng/ml) son variables y dependientes de la dosis, aunque parece que la proporcionalidad con la dosis es sólo aproximada. Las concentraciones plasmáticas después de la perfusión IT continua (21,6 µg/día, 48 horas) parecen ser relativamente bajas y habitualmente indetectables. No se ha observado acumulación de ziconotida en plasma después de la administración IT a largo plazo (hasta 9 meses).
– Distribución: La mediana del volumen de distribución de ziconotida en LCR (Vd; 99 ml) se sitúa entre el volumen de LCR en la médula espinal (unos 75 ml) y el volumen de LCR total (unos 130 ml). Parece que ziconotida se distribuye principalmente en el LCR hasta el paso a la circulación general. Una vez que llega a ella, parece que ziconotida experimenta una distribución más extensa, según el volumen de distribución plasmática de unos 30 l y sólo presenta una unión (inespecífica) a proteínas plasmáticas humanas del 53%.
– Metabolismo: Ziconotida es sensible principalmente al desdoblamiento proteolítico por varias peptidasas/proteasas presentes en la mayor parte de los órganos (p. ej., riñón, hígado, pulmón, músculo, etc.) y, por tanto, es degradado a fragmentos peptídicos y a los aminoácidos libres que los componen. Los aminoácidos libres formados son captados por sistemas portadores celulares y sometidos a metabolismo intermedio normal o utilizados como sustratos para procesos de biosíntesis. Debido a la amplia distribución de estas peptidasas, no se espera que la insuficiencia hepática o renal afecte a la eliminación general de ziconotida. Es poco probable que los productos de degradación de ziconotida tengan actividad biológica significativa.
– Eliminación: Se elimina principalmente del LCR (t½ = 4,6 horas) por flujo masivo de LCR hacia fuera del SNC a través de las vellosidades aracnoideas, con el paso posterior a la circulación general. Es posible que después de la administración IT, se observen concentraciones plasmáticas circulantes muy bajas de ziconotida, debido tanto a la velocidad de perfusión IT baja como al aclaramiento plasmático relativamente rápido. La semivida de eliminación plasmática media (t½) es de 1,3 horas. Ziconitida es un péptido de peso molecular relativamente pequeño (PM = 2.639) que es filtrado por los glomérulos renales, aunque sólo se recuperan en orina humana cantidades mínimas de ziconotida (< 1%) después de la perfusión intravenosa. Esto se debe a que casi toda la sustancia activa filtrada es rápidamente endocitosada y devuelta a la circulación general.

Indicaciones

– Tratamiento del [DOLOR CRONICO] grave en pacientes que necesitan analgesia intratecal.

Posología

Via intratecal:
– Adultos: 2,4 µg/día, ajustando después la dosis de forma individual según la respuesta analgésica del paciente y las reacciones adversas. Los ajustes de la dosis se deben realizar en incrementos de 2,4 µg/día, hasta una dosis máxima de 21,6 µg/día. El intervalo mínimo entre aumentos de dosis es de 24 horas, el intervalo recomendado, por razones de seguridad, de 48 horas o más. Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquier cantidad (incluida la suspensión de la perfusión) para el tratamiento de las reacciones adversas. Aproximadamente el 75 % de los pacientes que responden satisfactoriamente al tratamiento necesitan una dosis de 9,6 µg/día.
– Poblaciones especiales: No se han realizado estudios formales para valorar el efecto de las disfunciones renal o hepática; sin embargo, dada la presencia de estas peptidasas en varios órganos del cuerpo, no se espera que las disfunciones hepática o renal afecten significativamente a la exposición general a ziconotida.
– Normas para la correcta administración:
– No se usará la solución si presenta cambio de color o aspecto turbio, o si se observan restos de partículas.
– Ziconotida se debe administrar en perfusión continua a través de un catéter intratecal, utilizando una bomba de perfusión mecánica implantada externa o internamente capaz de liberar un volumen de perfusión exacto. Dado que el riesgo de meningitis secundaria al cateterismo prolongado del espacio intratecal es mayor utilizando un sistema de perfusión por catéter externo, para administrar ziconotida durante periodos prolongados se recomiendan sistemas internos. Solamente se debe utilizar un catéter externo cuando no sea posible implantar un sistema interno.
– Cuando sea necesario diluir el producto, por ejemplo al iniciar un ajuste de dosis, hay que utilizar una solución inyectable de ClNa sin conservantes, 9 mg/ml (0,9 %). La concentración de la solución utilizada en la bomba de perfusión no debe ser inferior a 5 µg/ml de ziconotida en una bomba externa y a 25 µg/ml en una interna. Durante la preparación y manipulación de la solución para perfusión y el llenado de la bomba, deberán utilizarse procedimientos de asepsia rigurosa. El paciente y el personal sanitario deben estar familiarizados con la manipulación de sistemas de perfusión externos o internos y conocer la necesidad de evitar las infecciones.
– Se ha demostrado que ziconotida es química y físicamente compatible con la bomba para implantación Synchromed y la bomba externa CADD-Micro, en las concentraciones señaladas anteriormente. Se ha demostrado estabilidad útil química y física durante 14 días a 37 ºC en la bomba Synchromed cuando la bomba no ha estado en contacto anteriormente con el medicamento. Por tanto, la carga inicial debe ser sustituida al cabo de 14 días. Ziconotida fue estable durante 60 días a 37 ºC en la bomba Synchromed previamente expuesta al medicamento. Se ha demostrado estabilidad durante 21 días a temperatura ambiente en la bomba CADD-Micro.Se deben seguir las instrucciones específicas para el uso de las bombas proporcionadas por los fabricantes. Para la administración de ziconotida se deben utilizar bombas con marcado CE equivalentes a Synchromed y CADD-Micro.
– Las bombas utilizadas anteriormente para administrar otros medicamentos se deben lavar tres veces con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), antes de proceder a cargarlas con ziconotida. Es preciso reducir al mínimo la cantidad de aire introducido en el reservorio de la bomba o el cartucho, pues el oxígeno degrada el fármaco. Antes de comenzar el tratamiento, las bombas internas se deben enjuagar tres veces con 2 ml de ziconotida en concentraciones de 25 µg/ml. La concentración de ziconotida en una bomba sin usar puede disminuir debido a la absorción por las superficies del aparato o la dilución por el espacio residual del aparato. Por esta razón, después del uso de ziconotida por primera vez, se debe vaciar y cargar de nuevo el reservorio al cabo de 14 días. Posteriormente, la bomba se vaciará y cargará de nuevo cada 60 días.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
– Antecedentes de [PSICOSIS]
– Quimioterapia intratecal

Precauciones

– [MENINGITIS]: La administración de fármacos por vía intratecal tiene el riesgo de provocar posibles infecciones graves, como meningitis, que pueden ser potencialmente mortales. Las meningitis provocadas por la entrada de microorganismos por el trayecto del catéter o por contaminación inadvertida del sistema de perfusión son una complicación conocida de la administración intratecal de medicamentos, especialmente a través de sistemas externos.
– [MIOPATIA] o [RABDOMIOLISIS]: En pacientes tratados con ziconotida intratecal, son frecuentes las elevaciones de la creatinquinasa, que suelen ser asintomáticas. En caso de aumento progresivo, o de elevaciones clínicamente significativas asociadas a signos clínicos de miopatía o rabdomiólisis, se debe considerar la interrupción de la administración de ziconotida.
– Alteraciones psiquiatricas: En pacientes tratados con ziconotida son frecuentes las reacciones adversas cognitivas y neuropsiquiátricas. Se han comunicado episodios de trastornos psiquiátricos agudos, como [ALUCINACIONES], [PARANOIA], [AGRESIVIDAD], [DELIRIO], [PSICOSIS] y reacciones maníacas. Ziconotida puede provocar [DEPRESION] o empeorarla, con el consiguiente riesgo de suicidio en pacientes sensibles. Se debe reducir la dosis de ziconotida, o incluso suspender la administración, si aparecen signos o síntomas de deterioro cognitivo o reacciones adversas neuropsiquiátricas, aunque también han de considerarse otras causas contribuyentes. Los efectos cognitivos de ziconotida son habitualmente reversibles entre 1 y 4 semanas después de interrumpir la administración del fármaco, aunque en algunos casos pueden persistir.
– [DEPRESION SISTEMA NERVIOSO CENTRAL]: Algunos pacientes han experimentado disminución de los niveles de consciencia durante la administración de ziconotida. Por lo general, se mantienen conscientes y no hay depresión respiratoria. El episodio puede ser limitado, pero se debe interrumpir la administración de ziconotida hasta que se resuelva. En estos pacientes no se recomienda introducir de nuevo ziconotida. Se puede considerar también la suspensión de los fármacos depresores del SNC concomitantes, ya que pueden contribuir a reducir el nivel de vigilia.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE
– Advierta a su médico si padece alguna enfermedad mental.
– Advierta a su médico si está tomando cualquier otra medicina, especialmente aquellas que producen somnolencia, como pastillas para el insomnio, antigripales, antidepresivos, antiepilépticos, analgésicos y sedantes.
– No tome alcohol mientras use este medicamento.
– Advierta a su médico si está embarazada o en periodo de lactancia.
– Este medicamento puede producir somnolencia o mareos, no conduzca o utilice maquinaria peligrosa mientras lo use.
– Póngase rápidamente en contacto con su médico si nota un fuerte dolor de cabeza, rigidez de nuca o fiebre; dolor muscular, debilidad y oscurecimiento de la orina; depresión o pensamientos suicidas.
– Este medicamento debe ser administrado intratecalmente por su médico o personal especializado, no debe ser administrado por via intravenosa.
CONSIDERACIONES ESPECIALES
– La colocación intratecal óptima de la punta del catéter no ha sido determinada. La colocación más inferior de la punta del catéter, p.ej. a nivel lumbar, posiblemente reduzca la incidencia de reacciones adversas neurológicas relacionadas con ziconotida. Por esta razón, se debe ponderar detenidamente la colocación de la punta del catéter de modo que permita un acceso adecuado a los segmentos medulares nociceptivos, al tiempo que se reducen al mínimo las concentraciones del medicamento a nivel cerebral.
– Deberá monitorizarse la reducción del dolor, posibles alteraciones psiquiátricas y los niveles de creatinquinasa (en semanas alternas durante el primer mes, y luego mensualmente). Se deberán reevaluar a los pacientes con síntomas neuromusculares o actividad física reducida.

Interacciones

– Está contraindicada la administración de ziconotida en combinación con quimioterapia intratecal.
– Ziconotida no interacciona con los receptores de opiáceos. Si al comenzar el tratamiento con ziconotida se interrumpe la administración de opiáceos, la retirada de éstos debe ser progresiva. En pacientes a los que se estén retirando los opiáceos IT, la perfusión de éstos debe disminuirse progresivamente a lo largo de unas semanas y sustituirse por una dosis farmacológicamente equivalente de opiáceos orales. Es posible añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT, pero exige una atención especial, pues en un estudio se ha observado una tasa elevada de acontecimientos adversos neuropsiquiátricos (confusión y procesos de pensamiento anómalos, reacciones paranoides y alucinaciones y anomalías de la marcha), algunos de ellos graves, a pesar de la baja dosis de ziconotida administrada. También se han observado casos de vómitos y anorexia y edema periférico al añadir ziconotida IT a morfina IT. Se tolera mejor la incorporación de morfina IT a dosis estables de ziconotida IT (se ha documentado prurito).
– Se ha observado una mayor incidencia de somnolencia cuando se administra ziconotida concomitante con baclofeno, clonidina, bupivacaína o propofol sistémicos.

Embarazo

Categoría C. No existen datos suficientes sobre la utilización de ziconotida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Durante el embarazo, ziconotida solamente debe ser administrada en caso absolutamente necesario.

Lactancia

Se desconoce si ziconotida se excreta en la leche materna, por lo que se recomienda la supresión de la misma en caso de que la administración del medicamento sea necesaria.

Niños

Ziconotida no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Ancianos

Ziconotida no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Efectos sobre la conducción

Ziconotida puede provocar confusión, somnolencia y otras reacciones adversas neurológicas, por lo que los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia en ensayos clínicos a largo plazo fueron [MAREO] (42 %), [NAUSEAS] (30 %), [NISTAGMO] (23 %), [CONFUSION] (25 %), ANOMALÍAS DE LA MARCHA (16 %), [AMNESIA] (13 %), [VISION BORROSA] (14 %), [CEFALEA] (12 %), [ASTENIA] (13 %), [VOMITOS] (11 %) Y [SOMNOLENCIA] (10%). La mayor parte fueron de intensidad leve a moderada y se resolvieron con el paso del tiempo. Se recogen seguidamente todas las RA comunicadas en ensayos clínicos con ziconotida administrada intratecalmente (en exposición a corto y largo plazo). Muy frecuentes (>10%), Frecuentes (10-1%), Poco frecuentes (1-0.1%):
– Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: anomalías de la marcha, astenia. Frecuentes: fatiga, [FIEBRE], [LETARGO], [EDEMA MALEOLAR], TEMBLORES, CAÍDAS, [DOLOR PRECORDIAL], [ESCALOFRIOS], [DOLOR], [NERVIOSISMO], exacerbación del dolor. Poco frecuentes: dificultad para andar.
– Infecciones e infestaciones: Poco frecuentes: [SEPSIS], [MENINGITIS].
– Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: [ANOREXIA], [ANOREXIA].
– Trastornos psiquiátricos: Muy frecuentes: estado confusional. Frecuentes: [ANSIEDAD], alucinaciones auditivas, [INSOMNIO], [AGITACION], [DESORIENTACION], [ALUCINACIONES], [DEPRESION], [PARANOIA], [IRRITABILIDAD], [NERVIOSISMO], inestabilidad afectiva. Poco frecuentes: [DELIRIO], [PSICOSIS], intentos de suicidio, [PENSAMIENTO, TRASTORNOS], sueños anormales.
– Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes mareos, [NISTAGMO], [AMNESIA], [CEFALEA], [SOMNOLENCIA]. Frecuentes: [DISARTRIA], [AMNESIA], [TRASTORNOS DEL GUSTO], [TEMBLOR], [ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO], [ATAXIA], [AFASIA], sensación de ardor, [SEDACION], [PARESTESIA], [HIPOESTESIA] , trastorno de la atención, [ALTERACIONES DEL LENGUAJE], arreflexia, [DESCOORDINACION PSICOMOTRIZ], trastornos cognitivos, [PERDIDA DE CONSCIENCIA], disestesias, [TRASTORNOS DEL OLFATO], deterioro mental. Poco frecuentes: [COMA], [ESTUPOR], [CONVULSIONES], [ICTUS], [ENCEFALOPATIA].
– Trastornos oculares: Muy frecuentes: [VISION BORROSA]. Frecuentes: [DIPLOPIA], alteraciones visuales, [FOTOFOBIA].
– Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: [VERTIGO], [TINNITUS].
– Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: [FIBRILACION AURICULAR].
– Trastornos vasculares: Frecuentes: [HIPOTENSION ORTOSTATICA],hipotension.
– Trastornos respiratorios: Frecuentes: [DISNEA].
Poco frecuentes: [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA].
– Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes [NAUSEAS], [VOMITOS]. Frecuentes: [DIARREA], [SEQUEDAD DE BOCA], [ESTREÑIMIENTO], [DOLOR ABDOMINAL]. Poco frecuentes: [DISPEPSIA].
– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: [PRURITO], sudación intesa. Poco frecuentes: erupción.
– Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: [DOLOR DE LAS EXTREMIDADES], [MIALGIA], espasmos musculares, [CALAMBRES MUSCULARES], [MIASTENIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR], hinchazón peiferica. Poco frecuentes: [RABDOMIOLISIS], [MIOSITIS], [LUMBALGIA], cervicalgia.
– Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: [RETENCION URINARIA], [INCONTINENCIA URINARIA], [MICCION VACILANTE]. Poco frecuentes: [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA].
– Exploración complementaria: Frecuentes: AUMENTO DE LA CREATINA FOSFOCINASA EN SANGRE, [PERDIDA DE PESO] . Poco frecuentes: aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la creatina fosfocinasa, aumento de la temperatura corporal.

Sobredosis

En algunos pacientes que recibieron dosis intratecales superiores a la máxima dosis recomendada se observaron efectos farmacológicos exagerados, como ataxia, nistagmo, mareos, estupor, disminución del nivel de consciencia, espasmos musculares, estado confusional, sedación, hipotensión, afasia, trastornos del lenguaje, náuseas y vómitos. No se observaron indicios de depresión respiratoria. La mayor parte de los pacientes en observación se recuperaron en las 24 horas siguientes a la interrupción de la administración del medicamento (no se observa síndrome de abstinencia tras la supresión del tratamiento). A los pacientes que reciban una sobredosis, se les deben administrar medidas de apoyo médicas generales hasta la resolución de los efectos farmacológicos exagerados del medicamento.

Periodo de validez

3 años.
Se ha demostrado la estabilidad de uso química y física durante 60 días a 37 ºC. Desde el punto de vista microbiológico, una vez diluido el producto se debe pasar a la bomba de perfusión inmediatamente.

Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2 °C – 8 °C). No congelar. Mantener el vial dentro de la caja para protegerlo de la luz.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

13-04-07