Acción y mecanismo

La zidovudina es un antiviral (antiretroviral) análogo de nucleósidos, de acción virostática selectiva frente a retrovirus, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Actúa, previa fosforilación intracelular, como substrato e inhibidores de la transcriptasa inversa, impidiendo la replicación de los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), al bloquear la copia del ARN viral en ADN, en el interior de las células infectadas. El efecto competitivo sobre la transcriptasa inversa del VIH es unas 100 veces mayor que para la alfa-ADN polimerasa celular.

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral es del 60-70%. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) fueron de 1.1 µg/ml con 2.5 mg/kg en infusión iv de 1 h, de 1.9 µg/ml con una dosis oral (en solución) de 5 mg/kg y de 1.2 µg/ml con una dosis oral (en cápsulas) de 200 mg. El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas (tmáx) es de 1 h por vía oral.
La zidovudina presenta un volumen aparente de distribución de 1.6 L/kg. Es ampliamente distribuida por el organismo, difundiendo a través de la barrera meníngea, aún en ausencia de inflamación. También atraviesa la placenta y aparece en el líquido amniótico y sangre fetal. Así mismo se ha detectado zidovudina en semen y en la leche. Se une en un 34-38% a las proteínas plasmáticas.
El 60% de la dosis es metabolizado en el hígado, formando un conjugado glucurónido sin actividad antiviral. El 50-80% de la dosis es eliminada con la orina, un 20% en forma inalterada. El aclaramiento corporal total medio es de 27.1 ml/min/kg y la semivida de eliminación de 1.1 hora (probablemente algo más en pacientes con insuficiencia renal grave).

Indicaciones

– [SIDA]: Tratamiento de la infección por VIH en adultos y niños, en combinación con otros antiretrovirales. Se utilizará la vía iv en el tratamiento a corto plazo de las manifestaciones graves de la infección por VIH en pacientes con SIDA o complejo relacionado con el SIDA (CRS) cuando no puedan ser tratados por vía oral. La eficacia del producto iv se ha demostrado en pacientes con SIDA recuperados de un primer episodio con Pneumocystis carinii en los 4 meses anteriores, así como en pacientes afectados de CRS con signos múltiples de infección por VIH, incluyéndose candidiasis mucocutánea, pérdida de peso, linfoadenopatía y fiebre de origen desconocido.
– Tratamiento de la infección en embarazadas VIH + (con más de 14 semanas de gestación) y profilaxis primaria de la transmisión materno-fetal del VIH-1 en sus hijos recién nacidos. Sólo está indicada la monoterapia en estos casos.

Posología

– Adultos y niños mayores de 12 años: Vía oral: dosis usual, 500-600 mg/día en 2-3 dosis (en combinación con otros antiretrovirales). No se ha demostrado la eficacia de dosis inferiores a 1000 mg/día para el tratamiento o prevención de alteraciones neurológicas asociadas con el VIH. Vía iv: 1-2 mg/kg/4 h por vía iv se corresponde con 1,5-3 mg/kg/4 h oral (600-1200 mg/día para un paciente de 70 kg). Se desconoce la eficacia de la dosis inferior en el tratamiento o prevención de disfunción neurológica y tumores asociados al VIH. Se administrará la vía iv hasta que pueda administrarse tratamiento por vía oral.
– Niños de 3 meses-12 años: Vía oral: dosis usual, 360-480 mg/m2/día en 3-4 dosis (en combinación con otros antiretrovirales). Se desconoce la eficacia de dosis inferiores a 720 mg/m2/día (180 mg/m2/6 h) para el tratamiento o prevención de alteración neurológica asociada con el VIH. Dosis máxima, 200 mg/6h. Vía iv: existen datos limitados, se ha utilizado 80-160 mg/m2/6 h (320-640 mg/m2/día). La dosis de 120 mg/m2/6 h se corresponde con la dosis oral de 180 mg/m2/6 h.
– Transmisión materno fetal: embarazadas de más de 14 semanas de gestación, 500 mg/día (100 mg/5 h aprox) hasta el comienzo del parto. Durante el parto y fase expulsiva, 2 mg/kg (iv, durante 1 h) seguidos de 1 mg/kg/h (perfusión iv continua) hasta que se corte el cordón umbilical. Niños recién nacidos, 2 mg/kg/6 h (oral) ó 1,5 mg/kg/6 h (perfusión iv en periodos de 30 min), empezando en las 12 h siguientes al nacimiento hasta las 6 semanas de edad. En cesárea programada, empezar la infusión 4 h antes de la operación. Si el parto no se inicia realmente, interrumpir la infusión y reiniciar el tratamiento oral.
– Insuficiencia renal: se recomienda reducción de dosis de 300-400 mg/día (oral) o el extremo inferior del intervalo de dosis (vía iv) para ClCr<10%, influyendo sobre la necesidad de un ajuste de dosis posterior los parámetros hematológicos y la respuesta clínica. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen efecto significativo sobre la eliminación de zidovudina, mientras que aumenta la eliminación del metabolito glucurónido.
– Insuficiencia hepática: cabe la posibilidad de acumulación de zidovudina en pacientes con alteración hepática. Se dispone de datos limitados, por lo que no hay recomendaciones posológicas específicas. Se recomienda monitorización de niveles plasmáticos, y si ésto no es posible se controlarán signos de intolerancia, ajustándose la dosis o aumentando el intervalo entre dosis según sea apropiado.
– Reacciones adversas hematológicas: puede ser necesario un reducción de la dosis o una breve interrupción del tratamiento si el nivel de hemoglobina desciende a valores entre 7.5-9 g/dl o 5.59 mmol/l o el recuento de neutrófilos descienda a valores entre 0,75 X 10(9) y 1 X 10(9)/L. Si los niveles de hemoglobina o el recuento de neutrófilos disminuyen por debajo de los niveles anteriores, interrumpir el traamiento. Se podrá ir incrementando la dosis o introduciendola de forma gradual (empezando con dosis reducidas) dependiendo de la tolerancia del paciente.
– Normas para la correcta administración: Vía oral: los comprimidos pueden tomarse independientemente de las comidas (con o sin alimentos). Vía iv: administrar por infusión iv lenta en 1 h. No administrar por vía im. La formulación iv deberá diluirse con infusión iv de glucosa 5% hasta una concentración final de zidovudina de 2 mg/ml ó 4 mg/ml. Estas soluciones son estables hasta 48 h a 5-25ºC. Realizar la dilución bajo condiciones asépticas, preferentemente antes de su administración, desechando la porción no utilizada. También deberán desecharse las soluciones con turbidez.

Contraindicaciones

– Contraindicada en pacientes hipersensibles a zidovudina.
– [NEUTROPENIA] (750/mm3) o niveles de hemoglobina menor de 7.5 g/dl ó 4.65 mmol/l.
– Recién nacidos con [HIPERBILIRRUBINEMIA] que precisen otro tratamiento distinto a fototerapia, o con niveles incrementados de transaminasas 5 veces el límite superior normal.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA] y/o [INSUFICIENCIA RENAL]: Debe someterse a una estrecha vigilancia clínica y, eventualmente, a una reducción de la dosis a los pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (incluyendo ancianos).
– [ACIDOSIS LACTICA] y [HEPATOMEGALIA] con esteatosis: suspender el tratamiento si hay elevación rápida de aminotranferasa, si aparece hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida. La administración de análogos de nucleósidos se debe realizar bajo control clínico estrecho en pacientes con riesgo de enfermedad hepática, en especial mujeres con [OBESIDAD], con hepatomegalia, [HEPATITIS] u otros factores de riesgo de [HEPATOPATIA].
– Reacciones hematológicas adversas: puede aparecer [ANEMIA], neutropenia y [LEUCOPENIA], más frecuente con dosis mayores y en pacientes con la función medular reducida antes del tratamiento, por ésto se recomienda monitorizar cuidadosamente los parámetros hematológicos. En pacientes con una reserva pobre de médula ósea preexistente o recuento de neutrófilos menor de 1 X 10(9) pueden necesitarse dosis diarias menores. Se recomiendan ajustes de dosis en caso de anemia grave o [INSUFICIENCIA MEDULAR].
– [LINFOMA]: Los datos en pacientes tratados por infección avanzada por VIH, indican que el riesgo de desarrollo de linfomas es consistente con el observado en pacientes no tratados. Se desconoce el riesgo de desarrollo de linfomas en pacientes con enfermedad inicial por VIH sometidos a tratamiento a largo plazo.

Advertencias/consejos

El tratamiento con este medicamento no reduce el riesgo de contagio del VIH del paciente a otras personas, por cualquier vía (sexual o iv).
– Monitorización: Realizar controles hematológicos frecuentes, inicialmente cada 2 semanas en pacientes con enfermedad progresiva. Posteriormente, pueden ampliarse los intervalos a 1-3 meses, si no hay un descenso de los niveles de hemoglobina de más del 25% y disminución de neutrófilos de más del 50% respecto de los niveles basales.

Interacciones

– Aciclovir: hay un estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad (aunque otros estudios lo contradicen).
– Anfotericina B: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la mielotoxicidad y nefrotoxicidad.
– Atovacuona: Atovacuona parece disminuir el metabolismo (glucuronidación) de zidovudina, pudiendo conducir a efectos tóxicos de esta ultima, sobre todo si se administra junto a otros fármacos mielotóxicos (ganciclovir, anfotericina B, flucitosina). Estos pacientes deben ser controlados estrechamente para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Si apareciera mielosupresión, reducir la dosis de zidovudina un tercio.
– Carbonato de litio: hay un estudio en el que se ha registrado que la sal de litio puede contrarrestar los efectos neutropénicos de zidovudina. No se conoce el mecanismo.
– Cimetidina: hay un estudio en el que se ha registrado disminución del aclaramiento renal (40%) de zidovudina, por inhibición de su secreción tubular.
– Claritromicina: hay estudios en los que se ha registrado posible disminución de los niveles plasmáticos de zidovudina. Se recomienda espaciar la administración 2 horas.
– Ganciclovir: hay estudios en los que se han registrado aumentos muy graves de la toxicidad hematológica.
– Inhibidores enzimáticos (benzodiazepinas (lorazepam, oxazepam), cloranfenicol, didanosina, etinilestradiol, fluconazol, ganciclovir, interferón beta, metadona, probenecid, ácido valproico): hay estudios en los que se ha registrado posible acumulación orgánica de zidovudina, con potenciación de la toxicidad. Con ganciclovir hay un aumento importante de la toxicidad hematológica.
– Fenitoína: hay algún estudio en el que se ha registrado posible variación de los niveles plasmáticos de fenitoína (aunque otros estudios lo contradicen).
– Inhibidores de la proteasa: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del área bajo curva (13%) de indinavir, por inhibición de su metabolismo hepático y aumento del área bajo curva (17-36%) de zidovudina. Para nelfinavir y ritonavir se han registrado descensos del área bajo curva (35% y 25% respectivamente) de zidovudina.
– Paracetamol: hay un estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad (neutropenia, hepatotoxicidad) de zidovudina.
– Rifampicina: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de las concentraciones plasmáticas de zidovudina, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Trimetoprim: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del aclaramiento renal (67%) de zidovudina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad.
– Vancomicina: hay un estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad (neutropenia) de zidovudina.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Estudios en ratas y conejos registraron efectos tóxicos embrio/fetales (aumento en las resorciones fetales); toxicidad materna y aumento de la incidencia de malformaciones fetales en ratas; y tumores vaginales de aparición tardía en roedores. La zidovudina atraviesa la placenta humana. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. La zidovudina se ha utilizado en varias mujeres con VIH sin evidenciar efectos teratógenos en el neonato, ni muerte fetal o nacimientos prematuros; sin embargo, hubo casos de anemia y retraso del crecimiento intrauterino. El uso de zidovudina en mujeres embarazadas de más de 14 semanas de gestación, y el tratamiento subsiguiente al recién nacido, reduce significativamente (aproximadamente el 70%) la transmisión materno-fetal de VIH, no obstante, la decisión del uso de éste fármaco se debe basar en el cociente riesgo/beneficio, informando a la mujer embarazada de los riesgos potenciales y de que la transmisión materno-fetal todavía puede ocurrir en algunos casos a pesar del tratamiento.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado con la leche materna, aunque sí se ha detectado en leche de ratas. Existe riesgo de efectos adversos en el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. No se recomienda la lactancia materna en pacientes infectadas de VIH, existe posibilidad de transmisión del virus al recién nacido.

Niños

La zidovudina es generalmente bien tolerada en niños mayores de 3 meses. Los efectos adversos referidos en este grupo de edad son similares a los de adultos e incluyen: anemia y/o neutropenia. La zidovudina se ha utilizado en menores de 3 meses y neonatos sin evidenciar ningún efecto adverso inusual. Uso aceptado en niños, no obstante los datos limitados en niños de menos de 3 meses no son suficientes para proponer recomendaciones de dosis específicas. No está recomendado en recién nacidos hiperbilirrubinémicos que precisen otro tratamiento distinto a fototerapia, o con niveles de 5 veces el límite superior normal de transaminasas. La presencia de anticuerpos VIH en menores de 15 meses debe interpretarse con precaución, especialmente en asintomáticos, requiriendose tests de confirmación antes de iniciar la terapia con zidovudina.

Ancianos

No se dispone de suficiente experiencia clínica en este grupo de edad, no obstante, se recomienda precaución especial a a causa de cambios relacionados con la edad en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de este medicamento son, en general, frecuentes y moderadamente importantes, e incluso en los pacientes con recuentos de linfocitos T inferiores a 200/mm3 pueden ser muy frecuentes y graves.
El 20-40% de los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos experimentados. Los efectos secundarios más característicos son:
Frecuentemente: alteraciones sanguíneas [anemia (3-30%), granulocitopenia (10-50%), trombocitopenia (5-15%), linfadenopatía (5%)], digestivas [náuseas (40-50%), dolor abdominal (20%), diarrea (10-15%), dispepsia, anorexia, vómitos, alteraciones del gusto (5-12%), estreñimiento, flatulencia, hemorragia gastrointestinal, úlceras bucales (1-5%)], neurológicas [cefalea (40-50%), mareos, parestesias (5-10%)], psicológicas/psiquiátricas [astenia (20%), malestar general, somnolencia, agitación, ansiedad, insomnio (5-10%), confusión, depresión (1-5%)], respiratorias [disnea (5-20%); ocasionalmente: tos (1-5%)] y dermatológicas/inmunológicas [fiebre, erupciones exantemáticas (15-20%); ocasionalmente: acné, prurito, urticaria (1-5%)].
Ocasionalmente: alteraciones hepatobiliares [incremento en los valores de transaminasas y lactato-deshidrogenasa (1-5%)] y otorrinolaringológicas [epistaxis, rinitis (1-5%)].
Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis: Se han comunicado casos potencialmente mortales en pacientes VIH-positivos sin SIDA, se desconoce si estos efectos están relacionados con zidovudina. La elevación persistente de aminotransfersa, la presencia de hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de origen desconocido aconseja la suspensión del tratamiento.