Acción y mecanismo

– [HIPOCALCEMIANTE], [INHIBIDOR DE LA RESORCION OSEA], [BISFOSFONATO]. El zoledronato sódico, al igual que otros difosfonatos, es un análogo estructural del pirofosfato, en el que se sustituye un enlace P-O-P por un enlace P-C-P, más resistente a la hidrólisis enzimática. Debido a esta similitud, presenta una gran afinidad para unirse a la hidroxiapatita del hueso. Una vez fijado al hueso, impide tanto la disolución de los cristales de hidroxiapatita, como la resorción ósea por parte de los osteoclastos, al inhibir su actividad y estimular su apoptosis. Sin embargo, se desconoce su mecanismo de acción. Parece ser que el zoledronato no afecta a la mineralización ósea.

Farmacocinética

Vía parenteral: El zoledronato presenta grandes variabilidades farmacocinéticas interindividuales, independientes de la dosis, al contrario que otros difosfonatos.
– Distribución: El zoledronato presenta una unión a proteínas plasmáticas muy baja (22%), y no se une a eritrocitos. Aproximadamente, el 50% de la dosis administrada se une al hueso.
– Metabolismo: El zoledronato no se metaboliza en el organismo.
– Eliminación: El ácido zoledrónico se elimina inalterado en orina. El aclaramiento total es de 5.6±2.5 l/hora y es independiente del sexo, edad, raza o peso corporal. Tras la administración de una infusión parenteral de zoledronato, se obtiene el 44±18% de la dosis administrada inalterada en orina, a las 24 horas. Presenta una eliminación residual muy lenta desde el hueso, al sufrir éste resorción. Esto da lugar a una eliminación trifásica, con una eliminación bifásica plasmática rápida y una más lenta desde el hueso. Sus semividas de eliminación son de 0.23 horas y 1.75 horas para la eliminación plasmática y 167 horas para la eliminación desde el hueso.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: El zoledronato se elimina inalterado por orina, por lo que en el caso de una insuficiencia renal se puede producir una acumulación del medicamento.

Indicaciones

– [HIPERCALCEMIA]: Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores.
– Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, compresión medular, radiación, cirugía ósea o hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes con procesos malignos avanzados con afectación ósea.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, parenteral:

* Hipercalcemia inducida por tumores: 4 mg en dosis única.
* Prevención de eventos óseos: 4 mg administrados cada 3-4 semanas.

– Niños: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños, por lo que no se recomienda su utilización.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal:

* Hipercalcemia inducida por tumores: Deberá considerarse la necesidad del tratamiento sólo en aquellos pacientes con insuficiencia renal grave. En ensayos clínicos se excluyeron a los pacientes con creatinina sérica mayor a 400 micromol/l o 4,5 mg/dl. No se requiere un reajuste posológico en los pacientes con creatinina sérica menor a 400 micromol/l o 4,5 mg/dl.
* Prevención de eventos óseos: En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto) no se ha evaluado la seguridad y eficacia del ácido zoledrónico, por lo que no se recomienda su utilización. En aquellos pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (CLcr entre 30-60) antes del tratamiento, se recomienda administrar las siguientes dosis:
a) Clcr entre 30-39 ml/minuto: 3,0 mg.
b) Clcr entre 40-49 ml/minuto: 3,3 mg.
c) Clcr entre 50-60 ml/minuto: 3,5 mg.
d) Clcr mayor de 60 ml/minuto: 4,0 mg.
Una vez iniciado el tratamiento se recomienda cuantificar la creatinina sérica antes de cada dosis, interrumpiéndose el tratamiento en caso de empeoramiento de la funcionalidad renal. El deterioro renal se ha definido en ensayos clínicos como un aumento de la concentración de creatinina sérica de 0,5 mg/dl o 44 ?mol/l para aquellos pacientes con concentraciones iniciales inferiores a 1,4 mg/dl o 124 ?mol/l, o un aumento de 1,0 mg/dl o 88 ?mol para aquellos pacientes con concentraciones iniciales superiores a 1,4 mg/dl o 124 ?mol/l.
En ensayos clínicos, el tratamiento con zoledronato se reanudó sólo cuando el nivel de creatinina volvió a hallarse dentro del 10% del valor basal. El tratamiento con zoledronato deberá reanudarse a la misma dosis que tenía antes de la interrupción del tratamiento.

* Enfermedad de Paget: No se ha evaluado la seguridad y eficacia del zoledronato en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto), por lo que no se recomienda su utilización. No es preciso realizar reajustes posológicos en pacientes con insuficiencia renal moderada o leve (CLcr entre 31-90 ml/minuto).

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
El zoledronato no se debe administrar en bolus, sino en infusión lenta para reducir la incidencia de reacciones adversas, como reacciones adversas locales e insuficiencia renal. Antes de administrar el zoledronato, se debe esperar a que la solución alcance la temperatura ambiente. La duración de la infusión no debe ser nunca inferior a 15 minutos.
Se recomienda rehidratar al paciente con una solución de suero salino antes y después del tratamiento, con el fin de restaurar la producción de orina. Esta rehidratación es especialmente importante en aquellas personas con hipercalcemia inducida por tumores o en aquellos tratados con diuréticos.
En caso de prevención de efectos adversos óseos se deben administrar suplementos de calcio (500 mg/24 horas) y vitamina D (400 UI/24 horas). En el tratamiento de la enfermedad de Paget, se recomienda administrar suplementos de calcio en cantidad equivalente a 500 mg/12 horas de calcio elemental, durante los 10 días siguientes a la administración del zoledronato.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a los difosfonatos o a cualquier componente del medicamento.
– Insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto). No se ha estudiado la seguridad y eficacia del zoledronato en estos pacientes. Teniendo en cuenta que puede producir daño renal, no se recomienda la utilización del mismo.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. Se ha comprobado que el zoledronato administrado por vía parenteral puede empeorar la funcionalidad renal, llegando a producir insuficiencia renal aguda. Este efecto se da sobre todo a dosis superiores a 4 mg o con infusiones rápidas en 5 minutos, aunque no se puede descartar la posibilidad de aparición de un fallo renal en pacientes que sigan una posología adecuada.
En pacientes con niveles de creatinina sérica menores a 400 ?mol/l o 4,5 mg/dl e hipercalcemia inducida por tumores no es necesario un reajuste posológico. En aquellos con niveles de creatinina sérica superiores a 400 ?mol/l o 4,5 mg/dl se recomienda evaluar la relación beneficio riesgo antes de administrar zoledronato.
Cuando se inicie un tratamiento con zoledronato en pacientes con mieloma múltiple o lesiones óseas metastásicas de tumores sólidos, se recomienda determinar la creatinina sérica y el aclaramiento de creatinina. En el caso de pacientes con una insuficiencia renal leve o moderada (CLcr entre 30-60 ml/minuto) se recomienda realizar un reajuste posológico (Véase Posología), a la vez que se extremen las precauciones y se monitorice la funcionalidad renal. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto) no se ha estudiado la eficacia y seguridad del zoledronato, por lo que no se recomienda su uso.
De igual manera no se ha evaluado la seguridad y eficacia del zoledronato en pacientes con enfermedad de Paget e insuficiencia renal grave (CLcr inferior a 30 ml/minuto), por lo que no se recomienda su utilización. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (CLcr entre 31-90 ml/minuto) no es preciso un reajuste posológico.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA]. En aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca e hipercalcemia asociada a tumores, tratados con infusiones de zoledronato, la administración de grandes volúmenes de líquidos puede empeorar la funcionalidad del corazón, provocando una insuficiencia ventricular izquierda. Se recomienda controlar el balance hídrico en estos pacientes.
– Alteraciones sanguíneas como [ANEMIA], [LEUCOPENIA] o [TROMBOPENIA]. El zoledronato puede producir una disminución de la producción de células sanguíneas, por lo que puede empeorar los cuadros en pacientes que ya los padezcan.
– [HIPOCALCEMIA]. Debido a los rápidos efectos del zoledronato sobre la resorción ósea, puede dar lugar a una hipocalmia, en ocasiones sintomática. Por lo tanto, nunca debe emplearse el ácido zoledrónico en pacientes con hipocalcemia sin antes haberla corregido.
Esta hipocalcemia inducida por zoledronato es especialmente frecuente en pacientes con enfermedad de Paget, durante los diez primeros días del tratamiento. Se recomienda por lo tanto asegurar durante este período un aporte adecuado de calcio, en cantidades de 500 mg/12 horas, junto con vitamina D.
De igual manera, durante el tratamiento con ácido zoledrónico se aconseja vigilar estrechamente al paciente por si apareciesen síntomas de hipocalcemia.
– [OSTEONECROSIS]. Se ha observado osteonecrosis de mandíbula, predominantemente en pacientes con cáncer, tratados con bisfosfonatos, incluyendo con ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes también recibían quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos descritos se han asociado con procesos dentales, tales como una extracción dental. Muchos mostraron signos de infección local incluyendo osteomielitis.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Antes de iniciar el tratamiento se recomienda realizar una revisión dental completa.
– Se aconseja evitar la realización de intervenciones dentales invasivas (extracciones, endodoncias…) en pacientes tratados con zoledronato parenteral
– Se debe avisar al médico si el paciente presenta cualquier síntoma gripal.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Los inyectables de zoledronato sólo deberán ser administrados por un profesional cualificado.
– El zoledronato deberá ser administrado en infusión lenta, en un tiempo mínimo de 15 minutos, para reducir la probabilidad de reacciones adversas renales graves.
– Se recomienda controlar la calcemia, fosfatemia, magnesemia y potasemia, comprobando que no se produzca una caída de los niveles de dichos electrolitos. Si se produjese una hipocalcemia, se deberá reajustar la posología.
– Se aconseja monitorizar la funcionalidad renal y los niveles de electrolitos, creatinina y nitrógeno ureico, para prevenir cualquier tipo de daño. Si apareciese cualquier tipo de daño renal durante el tratamiento, se deberá suspender la infusión.
– Los pacientes tratados con zoledronato parenteral pueden presentar mayor incidencia de osteonecrosis de la mandíbula en caso de realizarse intervenciones dentales invasivas.
– Se debe hidratar correctamente a aquellos pacientes con hipercalcemia tumoral tratados con zoledronato, con el fin de restaurar la eliminación de orina.
– Se debe realizar periódicamente un recuento hematológico completo para descartar la presencia de anemia, leucopenia o trombocitopenia.
– Los inyectables de zoledronato son incompatibles con otras soluciones que contengan calcio, ya que pueden formar complejos y precipitar.
– Se debe desechar el inyectable si la solución no está clara.
– El inyectable es para una única dosis, por lo que se debe desechar al administrarlo, aunque quede un remanente.
– Para evitar el riesgo de osteonecrosis mandibular, en pacientes con factores de riesgo concomitante (p.ej. cáncer, quimioterapia, corticosteroides, una higiene oral pobre), deberá considerarse un examen dental con una apropiada odontología preventiva, antes de iniciar el tratamiento con bisfosfonatos. Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procesos dentales invasivos. La cirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbula durante la terapia con bisfosfonatos. No hay datos disponibles que indiquen si la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula en pacientes que precisen procesos dentales.

Interacciones

– Aminoglucósidos. El zoledronato es un fármaco hipocalcemiante. Aunque no se han dado casos de interacciones en ensayos clínicos, se recomienda tener precaución cuando se administren fármacos que puedan disminuir la calcemia, como los aminoglucósidos.
– Calcitonina. El zoledronato es un fármaco hipocalcemiante. Aunque no se han dado casos de interacciones en ensayos clínicos, se recomienda tener precaución cuando se administren fármacos que puedan disminuir la calcemia, como los aminoglucósidos.

Análisis clínicos

– Calcio. Disminución de los niveles en sangre.
– Fosfato. Disminución de los niveles en sangre.
– Magnesio. Disminución de los niveles en sangre.
– Creatinina sérica. Aumento de sus niveles en sangre.

Embarazo

Categoría C. En estudios con animales, al administrar dosis de 2,4-4,8 veces superiores a las humanas, se ha producido un aumento de las pérdidas fetales pre y postimplantación, disminución de la viabilidad del feto y malformaciones externas, esqueléticas y viscerales. Sin embargo no existen estudios bien controlados en humanos, por lo que sólo se recomienda el uso de este medicamento si los beneficios superan los posibles riesgos.
– Efectos sobre la fertilidad. Se ha comprobado en ratas que el zoledronato, administrado a dosis de 0,01, 0,03 y 0,1 mg/kg/24 horas, antes del embarazo y durante el mismo puede inhibir la ovulación y disminuir la tasa de implantación placentaria.

Lactancia

Se desconoce si el zoledronato accede a leche materna, por lo que no se recomienda utilizar este medicamento a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del zoledronato en pacientes menores de 18 años, por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en este grupo de edad.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad.

Efectos sobre la conducción

En rara ocasiones se ha observado somnolencia, lo que podría afectar la capacidad de conducción de vehículos.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas del zoledronato son, por lo general, leves y pasajeras:
– Digestivas: Frecuentemente (1-3%) aparecen [NAUSEAS] y [VOMITOS]. En raras ocasiones (<1%) se produce [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL], [ESTREÑIMIENTO], [DISPEPSIA] o [GASTRITIS].
– Neurológicas/psicológicas: Frecuentemente puede aparecer [CONFUSION] (1-10%). Más rara (<1,0%) es la aparición de [CEFALEA]. Rara vez, [SOMNOLENCIA].
– Cardiovasculares: Puede producir habitualmente (1-10%) [BRADICARDIA]. En caso de sobrecarga de fluidos puede dar lugar a [INSUFICIENCIA CARDIACA] o [INSUFICIENCIA VENTRICULAR IZQUIERDA]. Rara vez, [FIBRILACION AURICULAR]; [SINCOPE] o colapso circulatorio
secundarios a hipotensión, sobretodo en pacientes con factores de riesgo subyacentes.
– Renales: Se pueden producir habitualmente (1-10%) [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA] y raros casos de [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA] (2,3-3,1%), o empeoramiento de una insuficiencia ya establecida.
– Osteomusculares: Raramente (0,1-1,0%) [DOLOR OSEO] y [DOLOR OSTEOMUSCULAR]. Se ha descrito casos de [OSTEONECROSIS] de la mandíbula y [OSTEOMIELITIS] local, predominantemente en pacientes con cáncer, tratados con corticoides o quimioterapia, con higiene oral deficiente, y sometidos a intervenciones dentales invasivas.
– Alérgicas/dermatológicas: En ocasiones (1%) pueden aparecer reacciones locales, como [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION], [RUBORIZACION], tumefacción o [INDURACION]. Es rara (<1%) la aparición de [ERITEMA] y [PRURITO].
– Hematológicas: Es moderadamente habitual (1,2%) la [PANCITOPENIA]. Más rara (<1%) es la aparición de [TROMBOPENIA].
– Hidroelectrolíticas: En habitual la presencia de [HIPOCALCEMIA] (6%) e [HIPOFOSFATEMIA] (3,5%) leve, que suele ser asintomática y no suele requerir tratamiento. Mucho más rara (<1%) es la [HIPOMAGNESEMIA].
– Oculares: Se han dado raros (<1%) casos de [CONJUNTIVITIS].
– Generales: Es frecuente (11%) la presencia de [FIEBRE]. Tampoco es rara (7-10%) la aparición de un cuadro con [GRIPALES, SINTOMAS] (entre los que además de fiebre aparece [MALESTAR GENERAL] y [ESCALOFRIOS]), que suele aparecer en las primeras 48 horas de la infusión del zoledronato.
– Respiratorios: Muy rara vez, [ESPASMO BRONQUIAL].

Sobredosis

– Síntomas: La experiencia clínica es limitada. No obstante, se espera que en caso de una sobredosis, pueda aparecer hipocalcemia.
– Tratamiento: Monitorización estrecha, dado que se han observado alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y valores anómalos de los electrolitos séricos (incluyendo calcio, fósforo y magnesio). Si se produce una hipocalcemia, debe administrarse perfusiones de gluconato cálcico, según criterio clínico.

Incompatibilidades

Las soluciones de zoledronato sódico son incompatibles con sales de calcio, ya que podrían formar precipitados. No se han estudiado las incompatibilidades del ácido zoledrónico con otros medicamentos, por lo que no se recomienda mezclarlo en la misma bolsa de infusión.

Periodo de validez

La dilución presenta una estabilidad química y física de 24 horas a 15-25 ºC. Desde el punto de vista microbiológico, la infusión debe ser administrada inmediatamente después de su dilución, o en un período inferior a las 24 horas, siempre y cuando se conserve refrigerada.

Precauciones especiales de conservación

Antes de la dilución, las ampollas se deberán mantener a una temperatura inferior a 30 ºC. No se deben congelar.
Las infusiones diluidas de zoledronato deberán mantenerse por un período máximo de 24 horas a una temperatura de entre 2-8 ºC.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

El polvo debe ser reconstituido con la ampolla de 5 ml de agua para inyectables. La disolución del ácido zoledrónico debe ser completa antes de extraer la solución. La solución reconstituida de zoledronato se debe diluir en 50 ml de una solución de infusión libre de calcio (suero salino al 0.9% o suero glucosado al 5%).
Si se necesitase una dosis de 8 mg, se deberán reconstituir 2 viales con una ampolla de 5 ml de agua cada uno. A continuación, los 10 ml resultantes se diluirán en 50 ml de solución de infusión libre de calcio.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, ácido zoledrónico (Zometa, Novartis Farmaceutica).
– Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A et al. Farmacología Humana. Masson, Barcelona. 3ª Edición, 1997.
– Micromedex.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2008.