La mayoría de los cánceres de hueso se producen en personas que tienen factores de riesgo identificables. No se sabe qué causa el cáncer de huesos, pero entre los factores que aumentan el riesgo de padecer el cáncer de hueso encontramos:

• Los síndromes genéticos heredados: Ciertos síndromes genéticos raros son hereditarios y pasan de padres a hijos, y aumentan el riesgo de padecer cáncer de huesos, incluyendo el síndrome de Li-Fraumeni, el síndrome de Rothmund-Thomson, el retinoblastoma hereditario o exostosis múltiples, entre los más importantes
• La enfermedad de Paget del hueso: Esta condición precancerosa que afecta a las personas que tienen edades avanzadas aumenta el riesgo de sufrir cáncer de hueso
• La radioterapia para el cáncer: La exposición a grandes dosis de radiación, como las dadas durante la radioterapia para el cáncer, aumenta el riesgo de cáncer de hueso en el futuro