Los factores que pueden contribuir a un carcinoma epidermoide son:

• Exposición crónica al sol: Toda una vida dedicada al sol o en las cabinas de bronceado comerciales, son la causa más común de carcinoma epidermoide. La amenaza es mayor si la persona vive en un lugar soleado o alto, ya que se expone a una mayor radiación UV. El riesgo también es mayor si la mayor parte de la exposición se produjo cuando la persona era joven o si se hereda una sensibilidad que hace que el ADN haya recibido más daño de lo normal de la luz UV
• Piel clara: Si tiene la piel muy clara o pecas o se quema fácilmente, tiene más probabilidades de desarrollar cáncer de piel que alguien con una tez más oscura. Las personas de piel blanca corren particularmente más riesgo
• La edad: El carcinoma epidermoide es más probable que ocurra en adultos mayores. La edad media a la que se diagnostica esta enfermedad es de 66 años. Sin embargo, el carcinoma epidermoide se está produciendo cada vez con mayor frecuencia en personas más jóvenes
• El sexo: Los hombres son mucho más propensos a desarrollar carcinoma epidermoide que las mujeres, probablemente debido a su mayor exposición al sol
• Antecedentes personales de cáncer de piel: Si ha tenido carcinoma epidermoide una vez, es mucho más probable que lo desarrollan de nuevo
• Sistema inmunológico debilitado: Las personas con sistemas inmunológicos debilitados corren un mayor riesgo de tener muchas enfermedades, incluyendo el cáncer de piel. Esto incluye a personas que tienen leucemia crónica, otros tipos de cáncer o VIH/SIDA y los que han sido sometidos a trasplantes de órganos o que, por otras razones,  toman medicamentos que suprimen el sistema inmune
• Enfermedad genética rara: Las personas con xeroderma pigmentoso, que provoca una extrema sensibilidad a la luz solar, corren un mayor riesgo de desarrollar cáncer de piel debido a que tienen poca o ninguna capacidad para reparar los daños que ocasiona la luz ultravioleta en la piel
• Fumadores: Fumar aumenta el riesgo de carcinoma epidermoide. Aunque los investigadores no están seguros de por qué fumar tiene este efecto, existe la teoría de que el tabaco daña el ADN, siendo más probables los cambios cancerosos en las células
• Inflamación o lesiones de la piel: Existe una probabilidad ligeramente mayor de desarrollar carcinoma epidermoide si tiene una gran cicatriz, infección de la piel o una enfermedad inflamatoria de la piel, como la psoriasis