La colestasis intrahepática normalmente es causada por la hepatitis o por medicamentos que pueden producir síntomas similares a la hepatitis. Los medicamentos derivados de la  fenotiazina, como la clorpromazina, pueden causar fiebre súbita e inflamación. Los síntomas generalmente desaparecen una vez que se deja de tomar el medicamento. En casos raros puede persistir una condición crónica semejante a la cirrosis biliar (una enfermedad progresiva caracterizada por la destrucción de los conductos biliares) incluso después de dejar de tomar el medicamento. Algunos pacientes experimentan una reacción similar en respuesta a los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina), fenilbutazona, estolato de eritromicina y otros medicamentos.

La colestasis intrahepática también puede ser causada por la enfermedad hepática alcohólica, cirrosis biliar primaria, cáncer se ha diseminado (metástasis) desde otra parte del organismo y por otras enfermedades raras.

La colestasis extrahepática suele ser causada por una piedra que obstruye el paso de la bilis desde la vesícula biliar al intestino delgado o por cáncer de páncreas. Con menos frecuencia se produce como resultado de un estrechamiento no canceroso del conducto común (estenosis), por un carcinoma ductal o por trastornos del páncreas.

La colestasis causada por el uso de esteroides causa una pequeña inflamación, y a veces ninguna. Los síntomas se desarrollan gradualmente y por lo general desaparecen una vez suspendido el tratamiento. Otros medicamentos que pueden causar colestasis son:

• Alopurinol
• Amitriptilina
• Azatioprina
• Benoxaprofeno
• Capotril
• Carbamazepina
• Cimetidina
• Clorhidrato de hidralazina
• Imipramina
• Penicilina
• Sulfato de quinidina
• Ranitidin
• Sulfonamidas
• Sulindac